Handbook Of Drug Interactions - Clin., Forensic Gde. [PDF] [35qo2qpqc56g] (2023) (2023)

Handbok för läkemedelsinteraktioner

wwwwwwwwwwwwwww

Ashraf Mozayani

Lionel Raymond

%DITORER

Handbook of Drug Interactions A Clinical and Forensic Guide Second Edition

Redaktörer Ashraf Mozayani Harris County Institute of Forensic Science Houston, TX USA[e-postskyddad]

Lionel Raymon NOVA Southeastern University College of Osteopathic Medicine Fort-Lauderdale-Davie, FL USA[e-postskyddad]

)3". E )3". $/) 3PRINGER.EW9ORK$ORDRECHT(EIDELBERG,ONDON ,IBRARYOF#ONGRESS#ONTROL.UMBER g3PRINGER3CIENCE"USINESS-EDIA ,,# !LL RÄTTIGHETER RESERVERADE 4HANS VERK FÅR INTE ÖVERSÄTTAS ELLER KOPIERAS I DEL I SKRIVNA ( UMANA0RESS CO3PRINGER3CIENCE"USINESS-EDIA ,,# 3PRING3TREET .EW9ORK .9 53! FÖRUTOM KORTFATTAD EXCERPTS I ANSLUTNING MED GRANSKNINGAR ELLER SCHOLARLY ANALYS 5SE I SAMBAND MED NÅGON FORM AV KOMMENTARER AV INFORMATION OCH REKTIONSINFORMATION ELLER LIKNANDE ELLER OLIKA LIMA METODLOGIKKÄNT ELLER HÄR EFTERUTVECKLING FÖRBJUDDEN 4HANSÄNNER I DENNA PUBLIKATION AVVARUMÄRKEN VARUMÄRKEN SERVICEMÄRKEN OCH LIKNANDE VILLKOR ÄVEN OM DET ÄR NOTIDENTI IGHTS 7HILEHEAD RÅD OCH INFORMATIONI DENNA BOK TROR ATT ATT RÄNTA OCH KORREKT PÅ DATUM FÖR ATT GÅ TILL PRESSEN VARKEN FÖRFATTARE ELLER REDAKTÖRER ELLER PUBLICERAREN ATT ACCEPTERA RÄTTSLIGT ANSVAR FÖR EVENTUELLA FEL SOM ÄR ATT GÅR ATT GÖRA DET ÄR DET ÄR DET ÄR ATT DET ÄR ATT GÖRA 4 TEMATERIALET INNEHÅLLER DÄR 0RINTEDONSYRA FRI PAPPER 3PRINGERISPARTOF3PRINGER3CIENCE"USINESS-EDIAWWWSPRINGERCOM

Förord

Biverkningar och läkemedelsinteraktioner är fortfarande ett stort problem under 2011. Under den andra upplagan av vår bok rapporterade FDA mer än 370 000 allvarliga biverkningar under 2009 och mer än 100 000 för det första kvartalet 2010. Systemet för rapportering av biverkningar är en databas som ger datoriserad statistik som används för att stödja FDA:s säkerhetsövervakning efter marknadsföring av alla godkända läkemedel. En allvarlig händelse definieras som att den kräver sjukhusvistelse, är livshotande, orsakar funktionshinder eller medfödda anomalier, till exempel. Viktigt är att mer än 63 000 dödsfall registrerades under 2009, och mer än 20 000 inträffade under det första kvartalet 2010. Den andra upplagan av Handbook of Drug Interactions: A Clinical and Forensic Guide har uppdaterats för att återspegla ny information och innehåller även nya kapitel av intressera. I detta avseende är det en fortsättning på den första upplagan och en del av den pågående historien om narkotika-droginteraktioner. Farmakogenomik är ett snabbt växande fält som täcker den genetiska grunden för individuell variabilitet i läkemedelssvar. Det här nya avsnittet låter läsaren granska viktiga polymorfismer i läkemedelsmetaboliserande enzymer och tillämpar rönen på rättsmedicinsk tolkning genom intressanta fall som involverar opiater. Även om avsnittet om droger från centrala nervsystemet omfattar ett antal potentiella droger med olaglig användning såsom bensodiazepiner och opiater, har ett kapitel som uteslutande handlar om missbruksdroger lagts till i den andra upplagan. Nu diskuteras kokain, amfetamin, cannabis, ﬂunitrazepam och GHB. Alkohol och nikotin behandlas fortfarande i avsnittet om miljö- och socialfarmakologi. De befintliga kapitlen från den första upplagan har i de flesta fall uppdaterats och redigerats för att reflektera nya data eller få fram bättre tabeller och diagram. Nyare läkemedel och formuleringar ingår. Senaste referenser har lagts till för fullständighetens skull. Denna volym betonar förklaringar när det är möjligt och täcker både farmakokinetiska och farmakodynamiska läkemedelsinteraktioner. Resultatet hoppas vi kommer att fortsätta att vara användbart för hälso- och kriminaltekniker såväl som studenter. Houston, TX Fort-Lauderdale-Davie, FL

Ashraf Mozayani Lionel Raymon v

wwwwwwwwwwwwwww

Innehåll

Del I 1

Farmakogenetik i klinisk och rättsmedicinsk toxikologi: opioidöverdoser och dödsfall................................. ...................................... Saeed A. Jortani, Elaine Stauble och Steven H. Wong

Del II 2

Farmakogenomik

CNS-läkemedel

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner: Epidemiologisk korrelation med andra CNS-depressiva medel och in vitro korrelerar med hämmare och inducerare av cytokrom P450 3A4 ........................... David E. Moody

Antiepileptika ................................................... ................................ 117 Nathan L. Kanous II och Barry E. Gidal

Opioider och opiater ................................................... ................................ 159 Seyed Adel Moallem, Kia Balali-Mood och Mahdi Balali-Mood

Tricykliska antidepressiva läkemedelsinteraktioner ........................................ 193 Jeffrey P. Walterscheid och Terry J. Danielson

Selektiva serotoninåterupptagshämmare ................................................... 215 Mojdeh Mozayani

Antipsykotiska droger och interaktioner: konsekvenser för straffrättsliga och civila rättstvister ................................ ................... 229 Michael Welner och Lewis Opler

Missbruksdroger ................................................... ........................................ 261 Matthew P. Juhascik och Amanda J. Jenkins

vii

Innehåll

viii

Del III 9

Kardiovaskulära läkemedel ................................................... ............................ 285 Uche Anadu Ndefo, Johann Auer, Ivy Poon, Goldina Ikezuagu Erowele och Angie Eaton

Del IV 10

Antibiotika

Antimikrobiella läkemedel ................................................... ............................... 385 Amanda J. Jenkins och Jimmie L. Valentine

Del V 11

Kardiovaskulära läkemedel

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel och medel som används vid gikt ................................... 415 Imad K. Abukhalaf, Daniel A. von Deutsch, Naser A. Ansari och Asma Alsharif

Del VI

Miljö- och socialfarmakologi

Mat- och läkemedelsinteraktioner ................................................... ..................... 479 Shahla M. Wunderlich och Jacqueline Piemonte

Farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktioner mellan alkohol och andra droger ......................................... ............... 499 A. Wayne Jones

Nikotin och tobak ................................................... ............................... 587 Edward J. Cone, Reginald V. Fant och Jack E. Henningfield

Anabola dopningsmedel ................................................... .......................... 625 Daniel A. von Deutsch, Imad K. Abukhalaf och Rigobert Lapu-Bula

Del VII

Legala aspekter

Tvister om narkotikainteraktion................................................... ..................... 757 Stephen A. Brunette

Psykotropiska mediciner och kriminalitet: The Seasoning of the Prozac Defense ......................................... ........................................ 791 Michael Welner, Roy Lubit och Jada J. Stewart

Index ................................................... ................................................................ ............... 809

Bidragsgivare

Imad K. Abukhalaf, Ph.D. King Abdullah University of Science and Technology, Thuwal, Saudiarabien Naser A. Ansari, Pharm.D. Toxicology Laboratory, Dubai Police Crime Laboratories, Dubai, UAE Asma Alsharif, COO, Almadallah Healthcare, Dubai, UAE Johann Auer, M.D., F.E.S.C. General Hospital Braunau, Braunau, Österrike General Hospital Simbach, Simbach, Tyskland Kia Balali-Mood, Ph.D. ID Business Solutions, Healthcare Division, London, Storbritannien Mahdi Balali-Mood, M.D., Ph.D. Gästprofessor vid Newcastle University, Storbritanniens professor i medicin och klinisk toxikologi, direktör, Medical Toxicology Research Centre, Imam Reza Hospital, Mashad, Iran Stephen A. Brunette, J.D., M.A. The Gasper Law Group, Colorado Springs, CO, USA Edward J. Cone, Ph.D. Pinney Associates, Bethesda, MD, USA Institutionen för psykiatri och beteendevetenskap, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA Terry J. Danielson, Ph.D., D-ABFT Harris County Institute of Forensic Sciences, Toxicology Laboratory, Houston, TX, USA Angie Eaton, Pharm.D. Biträdande professor, Institutionen för farmaci, College of Pharmacy and Health Sciences, Texas Southern University, Houston, TX, USA Goldina Ikezuagu Erowele, Pharm.D. Clinical Pharmacist III, Formulary Management and Pharmacoeconomics Harris County Hospital District, USA

Bidragsgivare

Reginald V. Fant, Ph.D. Pinney Associates, Bethesda, MD, USA Barry E. Gidal, Pharm.D. Department of Neurology, School of Pharmacy, University of Wisconsin, Madison, WI, USA Jack E. Henningfield, Ph.D. Pinney Associates, Bethesda, MD, USA Institutionen för psykiatri och beteendevetenskap, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA Amanda J. Jenkins, Ph.D. Department of Hospital Laboratories, University of Massachusetts Memorial Medical Center, Worcester, MA, USA A. Wayne Jones, Ph.D., D.Sc. Institutionen för rättsgenetik och rättstoxikologi, Rättsmedicinalverket, Linköping, Sverige Saeed A. Jortani, Ph.D., D.A.B.C.C., F.A.C.B. Institutionen för patologi och laboratoriemedicin, University of Louisville, Louisville, KY, USA Matthew P. Juhascik, Ph.D. Department of Hospital Laboratories, UMass Memorial Medical Center, Worcester, MA, USA Nathan L. Kanous II Pharm.D. Pharmacy Practice Division, School of Pharmacy, University of Wisconsin, Madison, WI, USA Rigobert Lapu-Bula, M.D., Ph.D. Institutionen för medicin och Clinical Research Center, Morehouse School of Medicine, Atlanta, GA, USA Roy Lubit, M.D., Ph.D. Forensic Panel, NYU School of Medicine, New York, NY, USA Seyed Adel Moallem, Pharm.D., Ph.D. Pharmaceutical Sciences Research Center, Medical Toxicology Research Center, Institutionen för farmakodynamik och toxikologi, School of Pharmacy, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, IR, Iran David E. Moody Center for Human Toxicology, Institutionen för farmakologi och toxikologi, University of Utah, Salt Lake City, UT, USA Mojdeh Mozayani, D.ph. Department of Pharmaceutical Services, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA Uche Anadu Ndefo, Pharm.D., B.C.P.S. Biträdande professor, Institutionen för farmaci, College of Pharmacy and Health Sciences, Texas Southern University, Houston, TX, USA Lewis Opler, M.D., Ph.D. The Forensic Panel, New York, NY, USA Columbia University, College of Physicians & Surgeons, New York, NY, USA Jacqueline Piemonte, M.S. Institutionen för hälso- och näringsvetenskap, Montclair State University, Montclair, NJ, USA Ivy Poon, Pharm.D., B.C.P.S. Texas Southern University, Houston, TX, USA

Bidragsgivare

Elaine Stauble, M.D. Assistant Professor, Institutionen för obstetrik, gynekologi och kvinnors hälsa University of Louisville School of Medicine, Louisville, KY, USA Jada J. Stewart, M.A. The Forensic Panel, NYU School of Medicine, New York, NY, USA Jimmie L Valentine, Ph.D. University of Arkansas for Medical Sciences, Ocean Springs, MS, USA Daniel A. von Deutsch, D.D.S., Ph.D., M.S.C.R. Institutionen för farmakologi och toxikologi, NASA Space Medicine and Life Sciences Research Center, Clinical Research Center, Morehouse School of Medicine, Atlanta, GA, USA Department of Respiratory Therapy, Everest Institute, Decatur, GA, USA Jeffrey P. Walterscheid, Ph.D. . Harris County Institute of Forensic Sciences, Toxicology Laboratory, Houston, TX, USA Michael Welner, M.D. The Forensic Panel, New York, NY, USA New York University School of Medicine, New York, NY, USA Steven H. Wong, Ph.D ., D.A.B.C.C. (TC), F.A.C.B. Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI, USA Shahla M. Wunderlich, Ph.D., R.D., F.A.C.N. Institutionen för hälso- och näringsvetenskap, Montclair State University, Montclair, NJ, USA

wwwwwwwwwwwwwww

Del I

Farmakogenomik

Kapitel 1

Farmakogenetik i klinisk och rättsmedicinsk toxikologi: opioidöverdoser och dödsfall Saeed A. Jortani, Elaine Stauble och Steven H. Wong

Sammanfattning Faktorer som beaktas i den observerade variationen i läkemedelssvar inom en population är inneboende, yttre eller en kombination av båda. De inneboende faktorerna är skillnader i demografin för en given individ (t.ex. ålder eller kön), sjukdom eller fysiskt tillstånd (t.ex. njurfunktion eller BMI) och farmakogenetik (se nedan). De yttre faktorerna är sammansatta av miljöfaktorer (t.ex. kost) samt läkemedelsinteraktioner eller polyfarmaci. Under de senaste åren har den genetiska variationens roll i läkemedelsmetabolism och respons blivit alltmer erkänd. Eftersom olika farmakokinetiska och farmakodynamiska mediatorer av läkemedelseffektivitet och toxicitet involverar peptider och proteiner, skapar polymorfismer i generna som är ansvariga för att koda deras aminosyrasekvens en grundläggande mekanism för de observerade variationerna. I det här kapitlet kommer vi kort att diskutera källorna till variabilitet i läkemedelsmetabolism och respons. Farmakogenetikens roll i farmakokinetik och farmakodynamik kommer sedan att diskuteras. Särskild uppmärksamhet kommer att ägnas åt konsekvenserna av polymorfismer på toxikologins rättsmedicinska tillämpningar, såsom obduktionsundersökningar. Nyckelord 0HARMAKOGENETIK66ARBARHETS0OLYMORFISMER&ORENSIKAPPLIKATIONER

Farmakogenetik och farmakogenomik Termerna farmakogenomik och farmakogenetik används i allmänhet omväxlande, vilket betecknar studiet av genetisk variation på en individs förmåga att metabolisera ett läkemedel eller svara på det. Mer specifikt handlar farmakogenetiken om effekterna av variation i en eller en handfull gener, medan farmakogenomics S.A. Jortani (*) Institutionen för patologi och laboratoriemedicin, University of Louisville, 511 S. Floyd Street (rum 227), Louisville, KY 40202 , USA e-post:[e-postskyddad]

A. Mozayani och L. Raymon (red.), Handbook of Drug Interactions: A Clinical and Forensic Guide, DOI 10.1007/978-1-61779-222-9_1, © Springer Science+Business Media, LLC 2012

S.A. Jortani et al. Tabell 1.1 Läkemedel som används i smärtbehandling som analgetika eller som adjutanter Läkemedelsklass Exempel Analgetika NSAID Traditionellt aspirin, ibuprofen Coxibs Celecoxib, rofecoxib Opioider Starka opioider Fentanyl, morfin, hydromorfon Partiella agonister Buprenorfin och Kodefentiociden, Kodefentiociden, Liquidoxib aine Neuroleptika fenotiaziner , klozapin Tricykliska antidepressiva medel nortriptylin, despiramin SSRI Lamotrigin, citalopram, sertralin Antiepileptika Barbiturater, karbamazepin NMDA-antagonister Ketamin, metadon SSRI selektiva serotoninåterupptagshämmare en metadonisk mekanism och deras opma och farmakologiska mekanismer som NMDA-antagonism eller hämning av återupptag av noradrenalin och serotonin

involverar hela genomet [1]. Fältet klinisk farmakogenetik inleddes för ungefär ett decennium sedan [2, 3] med en långsam men stadig anpassning inom olika medicinområden såsom onkologi [4], psykiatri [5, 6] och kardiologi [7–9]. Faktum är att farmakogenetikens roll i warfarinhanteringen har lett till kliniska tester för POLYMORFISER I #YTOKROM 0 # #90# OCH 6ITAMIN + /XIDO 2EDUCTASE #OMPLEX 6+/2 # GENER ;10–12]. Detta har också inneburit utveckling av flera kliniska beslutsverktyg som nu gör det möjligt för kliniker att införliva genotypningsresultat i sina beslut kring warfarinbehandling [13, 14]. Sådana framsteg har lett till rekommendationer från tillsynsmyndigheter och riktlinjer från olika auktoritativa organ [10, 15–17]. Farmakogenetikens betydelsefulla roll i onkologi har också varit märkbar med flera läkemedel som Erbitux (cetuximab) och K-Ras-mutation [18], tamoxifen och CYP2D6-testning [19], och Irinotecan och UGT1A1-testning [20, 21]. I smärtbehandling har farmakogenetiken varit inblandad för olika icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) som Celecoxib [22] och opioider som fentanyl, hydrokodon och kodein [23–27]. Tabell 1.1 listar olika klasser av läkemedel som används antingen direkt eller som adjuvans vid smärtbehandling [28, 29]. Opioider utgör en stor klass av analgetika, där många av medlemmarna påverkas av farmakogenetiska variabler. Kodein, hydrokodon och oxikodon är substrat för CYP2D6 medan farmakokinetiken för buprenorfin och fentanyl påverkas av CYP3A4 och CYP3A5 enzymer [30, 31]. Ofta är samma enzymer ansvariga för metabolismen av ytterligare läkemedel som också ges till patienterna av olika anledningar. Vår diskussion i det här kapitlet kommer att demonstrera användningen av farmakogenetik för rättsmedicinska tillämpningar med fokus främst på opioider. Genom genomgången av flera ärenden har vi

Farmakogenetik i klinisk och rättsmedicinsk toxikologi: Opioidöverdoser och dödsfall

kommer att belysa vikten av att överväga genetiska variationer i tolkningen av postmortem läkemedelskoncentrationer inom området forensisk toxikologi. Uppenbarligen finns det en brant inlärningskurva för allmänna toxikologer och farmakologer som försöker få in genetisk information i sina tillämpade metoder. Wong och kollegor myntade först termen molekylär obduktion, som bäst betecknar rollen av att införliva farmakogenetik i rättsmedicinsk toxikologi [25]. Det är vår förhoppning att detta kapitel kommer att katalysera anpassningsförmågan hos detta nya tillvägagångssätt för att beskriva farmakogenetikens mekanistiska roll i personlig medicin såväl som i personlig rättvisa. Denna senare framväxande praxis skulle inkludera användningen av molekylär diagnostik såsom farmakogenomik i rättsliga förfaranden för att förklara det möjliga genetiska bidraget till läkemedelsbehandling och effekt, och därför prestanda och biverkningar. Detta kan tillämpas i inställningarna för läkemedelsinﬂuens av droger (DUID) och arbete under inﬂuens av droger (WUID). Enligt Wong skulle den oundvikliga kontrollen och sociala balansförhållandet till personlig medicin förbättra båda metoderna i framtiden [70, 71]).

Variabilitet i respons på mediciner Rättsmedicinska toxikologer är bland de yrkesverksamma som står inför de tolkningsutmaningar som orsakas av variationen i läkemedelssvar och effekt. Sådana variationer är ofta medpresenterade i miljöer som påverkas av ytterligare förväxlingar såsom omfördelning efter slakt, polyfarmaci, okända läkemedelsexponeringar och mord- eller självmordsförgiftningar. I det här avsnittet kommer vi kortfattat att diskutera läkarvariabilitet och genetiska skillnader i läkemedelshantering och respons som anses vara två av huvudfaktorerna som påverkar tolkningen av kliniska och rättsmedicinska toxikologiska resultat.

Läkarvariabilitet För att demonstrera frågan om läkarvariabilitet kommer vi att fokusera på användningen av mediciner inom området smärtbehandling. Skillnader mellan utövare inom denna medicinska disciplin har lett till antingen otillräcklig smärtbehandling för patienter, anklagelser om avledning av läkemedel eller bristande efterlevnad, såväl som avsevärd sjuklighet OCH DÖD6ARIOUSTOOLSSUCHASDRUGSCREENING PATIENTKONTRAKTER OCH RÅDGIVNING har utvecklats för att hantera dessa utmaningar. Mycket uppmärksamhet i lekmannapressen, såväl som den medicinska litteraturen, har fokuserat på smärtkontroll under de senaste åren. På akutmottagningar bedömer endast 44% av patienterna sin smärtkontroll som "mycket bra" [32]. Detta är särskilt intressant i ljuset av att efter Lipitor är hydrokodon (Lortab) det näst vanligaste receptbelagda läkemedlet i detta land [33]. Vilka är de faktorer som påverkar det kliniska beslutsfattandet hos läkare som förskriver opioiddroger? Beslutet att skriva ut narkotika är ganska komplicerat. Det varierar beroende på läkarens egenskaper och det aktuella tillståndet, såväl som patientens egenskaper.

S.A. Jortani et al.

Det finns en stor mängd forskning som fokuserar på läkares variabler, såväl som på de olika kliniska tillstånd som patienter upplever. Studier visar att det finns en inneboende dikotomi mellan läkarens välgörenhet kontra läkaren som fungerar som grindvakt för att förebygga narkotikamissbruk. Varje läkare närmar sig ett problem ur sitt eget perspektiv. Beslutet att förskriva opioider beror på läkarens personliga erfarenhet (dvs kulturell, kirurgisk). Det måste bero på det kliniska innehållet i situationen (d.v.s. huvudklagomålet, deras erfarenhet av att undersöka huvudklagomålet, stereotyper), såväl som sammanhanget (rollförväntningar, tillgängliga resurser). Patienternas förväntningar och krav påverkar också beslutet att förskriva narkotika. Vissa läkare skriver ut mer, andra mindre, när patienten begär "något starkt" för smärtan. Effektiviteten i kommunikationen mellan patient och läkare spelar också en roll. Språkbarriärer gör interaktionen mellan läkare och patient besvärlig; tolkar för en specifik dialekt är inte alltid lättillgängliga. Manliga och kvinnliga läkarstudenter har visat sig svara olika på identiska kliniska vinjetter som visar bröstsmärtor [34]. Deras svar varierade också beroende på patientens ras och kön. Varje läkares utbildning och filosofi att förskriva narkotika utvecklas beroende på vilken medicinsk skola de gick, hur länge sedan de tog examen och deras kirurgiska erfarenhet. Läkarens specialitet (d.v.s. akutläkare kontra allmänläkare) påverkar också förskrivningen av opioiddroger. Allmänläkare kan reagera annorlunda på patienter med kronisk icke-cancersmärta än akutläkaren, som är van vid att behandla akut smärta. Allmänläkaren har ofta mer kontinuitet med patienten, känner sin familjehistoria på djupet och har mer information för att fatta beslut om förskrivningar. Däremot fattar akutläkaren beslut i ett vakuum, relativt sett. Detta kan tillåta att bedömningsfrågor blir mer inflytelserika, särskilt i början av ett möte med en patient för vilken läkaren har en brist på objektiva data. När akutläkare ställdes inför kliniska scenarier av tre vanliga medicinska tillstånd i en studie designad av Tamayo-Sarver et al. [35], patientras och etnicitet hade ingen effekt på om läkaren skrev ut narkotika eller inte. När information om hög socioekonomisk status eller socialt önskvärda yrken gavs med samma scenario skrev läkaren ut mer opioiddroger. I en annan serie fall från en smärtklinik påverkade inte svårighetsgraden och varaktigheten av smärtan som patienten upplevde narkotiska förskrivningar lika mycket som observerade smärtbeteenden (förvrängd hållning, hörbara uttryck för ångest och undvikande av aktivitet) [36]. Den kommunikationsförmåga som läkaren besitter har ett stort inflytande på hans/hennes beslut att förskriva läkemedel för smärtkontroll. Läkare letar efter egenskaper som är kompatibla med deras förväntningar om ett specifikt kliniskt tillstånd [35]. När akutläkare tittade på identiska fallscenarier hade de mycket varierande frekvenser av att förskriva narkotika. Läkarens fördomar och stereotyper spelar också en roll och kan ibland hota relationen mellan patient och läkare. Därför är komplexiteten i ett kliniskt beslut att förskriva opioidnarkotika för smärtkontroll uppenbar. Det kan vara så att bättre läroplaner måste utvecklas tidigt i medicinska skolor, för att standardisera förskrivningen av opioider för vissa kliniska

Farmakogenetik i klinisk och rättsmedicinsk toxikologi: Opioidöverdoser och dödsfall

tillstånd, för att "jämna spelplanen" och för att bättre kontrollera smärta för alla patienter med samma tillstånd, oavsett hur olika de uppträder. Sammanfattningsvis, från en läkares synvinkel, kompliceras effektiv smärthantering av flera faktorer, inklusive strikta regulatoriska krav och oro för missbruk eller avledning, och även för att både erfarenheten och behandlingen av smärta är föremål för en bred grad av interindividuell variabilitet. Om man ställer policy- och procedurfrågor åt sidan, är smärtans mycket subjektiva natur kärnan i problemet för utövare. Forskning har funnit att upplevelsen av smärta och patienternas svar på terapi (med avseende på biverkningar och terapeutisk nytta) är föremål för stor interindividuell variabilitet orsakad av ett antal faktorer, inklusive patientens ålder, BMI, organfunktion, samtidig medicinering , underliggande sjukdom och genetik. I återstoden av detta kapitel kommer vi att fokusera på den genetiska variabiliteten som påverkar toxikologin och tolkningen av läkemedelssvar.

Genetiska skillnader i läkemedelshantering och respons Effekten av läkarens variation minimeras teoretiskt genom ett scenario där samma läkare skriver ut en given medicin för två olika patienter. Ett exempel är smärtstillande medicin som ges till dessa två individer med liknande yttre faktorer. Det är allmänt erkänt att även under dessa omständigheter förblir variation i respons osannolik. Eftersom proteiner och peptider är ansvariga för verkan av terapeutiska medel, skapar förändringar i den genetiska sekvens som är ansvarig för att koda dem en inneboende källa till variabilitet. Sambandet mellan läkemedelssvar och toxicitet och ärftliga genetiska variationer erkändes för över 50 år sedan [37]. Det finns flera olika typer av variationer i DNA-sekvensen som sträcker sig från singelnukleotidpolymorfismer (SNP) till större strukturella förändringar SÅsom KOPINUMMERVARIANTER #.6S DELETIONER OCH INVERSIONER ;38, 39]. Polymorfismer definieras som genetiska varianter som förekommer hos minst 1% av befolkningen. År 2007 har över 3,2 miljoner SNPs i det mänskliga genomet rapporterats [40]. De funktionella konsekvenserna av SNP sträcker sig från att inte ha någon effekt på det transkriberade proteinets funktion till en total förlust av dess aktivitet. Eftersom SNP kan förändra ett läkemedels farmakokinetik och farmakodynamik, fungerar de som ett objektivt mått på en potentiellt signifikant källa till variabilitet i läkemedelssvar. I själva verket har klinisk farmakogenetik nu gjort det möjligt att införliva effekten av sådan variation i doseringsbeslut och personlig läkemedelsbehandling [20].

Polymorfismer i läkemedelsmetaboliserande enzymer En betydande del av genetiskt orsakade variationer i läkemedelshantering uppstår från farmakokinetikens mediatorer, såsom läkemedelsmetaboliserande enzymer. Dessa enzymer klassificeras i två huvudgrupper baserat på deras funktion som fas

S.A. Jortani et al.

I–oxidativ eller fas II–konjugativ [41]. I den kliniska farmakogenetiska praxisen är många av fas I- och fas II-enzymerna för närvarande genotypade för att bedöma en individs variation i läkemedelsmetabolism. Inom denna grupp deltar CYP450 och flera fas II-enzymer såsom urindifosfat glukuronosyltransferas 1A1 (UGT1A1) i metabolismen av majoriteten av de läkemedel som godkänts i USA. Zanger et al. har studerat elimineringsvägarna för de 200 läkemedel som huvudsakligen finns tillgängliga på recept i USA [31]. Ungefär 80 % av de läkemedel för vilka levermetabolism är indicerad, polymorfismer i CYP450-gener från familjerna 1, 2 och 3 anses vara de huvudsakliga källorna till variabilitet. Bidrag från CYP3A4/5 visade sig vara ansvarigt för metabolismen av 37 % av de studerade läkemedlen. Omfattningen av involvering av andra CYP-enzymer rapporterades vara 17% för CYP2C9, 15% för CYP2D6, 10% för CYP2C19, 9% för CYP1A2, 6% för CYP2C8 och 4% för CYP2B6 [31]. Food and Drug Administration (FDA) har länge insett vikten av att införliva farmakogenetisk kunskap och testning i klinisk praxis. FDA har gjort betydande ansträngningar för att ommärka produkter där läkemedelseffektivitet eller toxicitet har kopplats till polymorfismer (Wu et al. Future medicine 2009). Genotypningstester för flera enzymer, inklusive CYP2D6, CYP2C9, #90# OCH 5'4! SAMT ETT LÄKEMEDELSMÅL Dvs. 6+/2# HAR godkänts av FDA som kliniska laboratorietester. Det finns många artiklar och bokkapitel som ägnas åt att presentera farmakogenetiken för olika klasser av läkemedel och gener för kliniska tillämpningar [8, 14, 16]. Eftersom att täcka alla dessa ligger utanför räckvidden för detta kapitel, kommer vi att fokusera på CYP2D6 och opioidanalgetika i samband med smärtbehandling och tillhörande rättsmedicinska fall. Särskild uppmärksamhet kommer att ägnas åt droger som mer sannolikt kommer att vara inblandade i obduktionsfall och frågor relaterade till rättsmedicinsk toxikologi.

CYP3A4 och CYP3A5 CYP3A-underfamiljerna är totalt sett de mest förekommande läkemedelsmetaboliserande enzymerna, som deltar i metabolismen av cirka 40 % av läkemedlen [31]. I denna underfamilj av enzymer är CYP3A4 och CYP3A5 de två viktigaste i levervävnaden. Många läkemedel av intresse för kriminaltekniska toxikologer är de semisyntetiska eller syntetiska opioider som antingen delvis eller huvudsakligen metaboliseras av CYP3A4-enzymet. Dessa inkluderar metadon, propoxifen, buprenorfin, tramadol och fentanyl [42, 43]. Generering av norfentanyl från fentanyl av CYP3A4 har tidigare rapporterats i flera rättsmedicinska fall [25]. Ett annat exempel på variabilitet är N-dealkylering av buprenorfin till norbupronorfin [43] med CYP3A4 [44]. Även om buprenorfin har låga andningsdepressiva egenskaper, är dess metabolit den som främst bidrar till dess toxicitet [43, 45]. En annan fråga som toxikologer bör överväga vid tolkning av läkemedelsnivåer är samtidig administrering av opioidanalgetika med läkemedel som är kända för att förändra aktiviteten hos CYPA4/5-enzymer. För att visa detta, överväg att ta itrakonazol eller ketokonazol och till och med dricka grapefruktjuice som alla är kända för att hämma CYP3A4-aktiviteten hos patienter också

Farmakogenetik i klinisk och rättsmedicinsk toxikologi: Opioidöverdoser och dödsfall

på fentanyl eller buprenorfin. Dessa hämmare förväntas förstärka fentanyls toxiska effekter genom att minska dess eliminering medan de kan minska den toxiska uppbyggnaden av metaboliten av buprenorfin! Ett annat exempel är bensodiazepiner såsom midazolam som är kända för att metaboliseras av CYP3A4-enzym. Dess administrering till patienter som tar semisyntetiska och syntetiska opioider kan skapa en källa till variation i toxicitet och respons. Denna situation är mycket vanligare än vad som är allmänt känt. I själva verket kan bedövningsmedel och läkemedel som administreras rutinmässigt under den preoperativa och perioperativa perioden inkludera listor som innehåller midazolam och fentanyl. Potentiella läkemedelsinteraktioner kan då förväntas hos patienter som samtidigt får hämmare och substrat av CYP3A4 (t.ex. ketokonazol, posakonazol), bensodiazepiner (t.ex. midazolam) och opioider [1, 46]. Bidraget från CYP3A5 för metabolism av olika läkemedel är också signifikant. I många fall bidrar både CYP3A4 och CYP3A5 till metabolismen av samma läkemedel som fentanyl. Därför är det möjligt att en patient har vildtypsalleler för ett enzym och polymorfism i det andra. Detta skapar en utmaning i tolkningen av genotypningsresultaten för CYP3A4/5-familjerna. Trots denna oro har specifika polymorfismer betecknade som CYP3A4*1B och CYP3A5*3 visat sig vara till hjälp vid certifiering av fall av fentanyltoxicitet efter slakt [25]. Det rekommenderas därför att för liknande situationer genotypas både CYP3A4 och CYP3A5 och deras resultat tolkas som ett komplement med hänsyn till alla andra fallbevis i enlighet därmed.

CYP2D6 Endast 2–4 % av den totala cytokromsammansättningen i human levervävnad tillhör CYP2D6-enzymet. Ändå är detta enzym, som är mycket polymorft, ansvarigt för att metabolisera cirka 35 % av alla läkemedel på marknaden [47]. Rollen för CYP2D6 i farmakokinetiken för många läkemedel av intresse för rättsmedicinska toxikologer har redan fastställts [26, 30, 48, 49]. Enligt Human Cytochrome P450 Allele Nomenclature Committee finns det över 120 rapporterade bassubstitutioner eller polymorfismer i juni 2009 [50]. Genotypning för dessa utförs rutinmässigt av kommersiellt tillgängliga kit som kan testa för 20 eller färre av dessa polymorfismer. Rutinmässigt är multiplexing eller array-typ tekniker bäst lämpade för CYP2D6 genotypning [51, 52]. Sammantaget betecknas allelvarianterna med en * och ett nummer. Till exempel hänvisar en *1 allelvariant i allmänhet till vildtypsgenotypen. En allelvariant av *2 förväntas också ha normal aktivitet medan genotyperna *3 till *8 och *11 till *15 inte anger någon enzymatisk aktivitet. Partiell aktivitet förväntas från de med allelbeteckningarna *9, *10, *11 och *41. Traditionellt har fyra stora genetiskt härledda fenotypiska beteckningar beskrivits för denna CYP2D6. Extensiva metabolizers (EM) representerar normen för metabolisk kapacitet. Genotyper som överensstämmer med EM-fenotypen inkluderar två aktiva CYP2D6-alleler (till exempel *1/*1 eller *1/*2) eller en aktiv och en delvis aktiv CYP2D6-allel. I allmänhet kan omfattande metaboliserare administreras läkemedel som är substrat för CYP2D6-enzymet enligt standarddoseringsmetoder.

S.A. Jortani et al.

Ökad försiktighet kan vara lämplig för individer som har en delvis aktiv allel. Intermediära metaboliserare (IM) kan kräva lägre läkemedelsdoser än genomsnittet för optimalt terapeutiskt svar. Genotyper som överensstämmer med IM-fenotypen är de med en aktiv och en inaktiv CYP2D6-allel, en inaktiv och en delvis aktiv CYP2D6-allel eller två delvis aktiva CYP2D6-alleler. Dåliga metaboliserare (PM) löper ökad risk för läkemedelsinducerade biverkningar på grund av minskad läkemedelseliminering eller brist på terapeutisk effekt till följd av misslyckande med att generera den aktiva formen av läkemedlet. Genotyper som överensstämmer med PM-fenotypen är de utan aktiva CYP2D6-gener. Ultrarapid metabolizers (UM) uppvisar högre än genomsnittliga metabolismhastigheter. Genotyper som överensstämmer med UM-fenotypen inkluderar tre eller flera aktiva CYP2D6-alleler på grund av duplicering av en aktiv allel. UMs löper ökad risk för terapeutiskt misslyckande som ett resultat av ökad eliminering av läkemedel. Därför kan de kräva en ökad dos av mediciner som inaktiveras av CYP2D6. Alternativt kan UMs också löpa ökad risk för läkemedelsinducerade biverkningar på grund av ökad exponering för aktiva läkemedelsmetaboliter. I det här fallet kan de kräva lägre doser än genomsnittet. Utöver de ovan nämnda enzymerna finns det flera andra gener såsom underfamiljen CYP2C19 och UGT som kan vara värda att titta på under en fallutredning. National Academy for Biochemistry (NACB) har tagit fram rekommendationer för användningen av farmakogenetik i rättsmedicinska tillämpningar som nu är stängda för ytterligare kommentarer och på väg att publiceras [53]. Dessutom har College of American Pathologists under de senaste åren haft kunskapsundersökningar tillgängliga för farmakogenetiska tester [54]. Resten av detta kapitel kommer att fokusera på CYP3A4/5- och CYP2D6-generna genom att presentera flera fall som illustrerar användningen av deras genotypinformation vid bearbetning av toxikologiska fall.

Rättsmedicinska tillämpningar av farmakogenetik Inom disciplinen rättsmedicinsk toxikologi påverkas resultat av läkemedelsscreeningsaktiviteter såväl som obduktionsundersökningar av genetiska skillnader i läkemedelsmetabolism och eliminering. Vi kommer att fokusera på dessa områden mer i detalj nedan.

Tolkning av resultat av screening av urinläkemedel Toxikologiska screeningar har blivit mycket populära inom både kliniska och rättsmedicinska toxikologiska discipliner. För kliniska ändamål spelar läkemedelsscreening en viktig roll vid utvärdering och behandling av den potentiellt förgiftade patienten. Andra kliniska tillämpningar inkluderar smärtbehandling, drogberoendebehandling och följsamhetstestning. De rättsmedicinska tillämpningarna av drogscreening används ofta i arbetsplatstester som används av både privata och statliga organisationer. Konsekvenserna av

Farmakogenetik i klinisk och rättsmedicinsk toxikologi: Opioidöverdoser och dödsfall

dessa resultat påverkar anställningsmetoder, kvalitetssäkring, uppsägningspolicy och medicinsk ersättning för arbetsrelaterade skador. Drogscreening för andra ändamål som att köra under påverkan och testa idrottare, studenter och fångar är också mycket populärt. Uppenbarligen är de juridiska och sociala konsekvenserna av ett givet testresultat potentiellt förödande för ämnet. Dessutom leder den illegala droganvändningen som föreslås av toxikologiska undersökningar till att arbetsgivare rutinmässigt nekar medicinsk ersättning till arbetare som skadats på jobbet om deras sjukhusutvärdering inkluderar ett positivt screeningresultat. I många rättsmedicinska situationer intygar medicinska granskningstjänstemän (MRO) drogscreeningsresultaten utan någon kunskap eller bevis för en individs förmåga att metabolisera läkemedlet i fråga. Till denna utmaning är det faktum att många läkemedelsscreeningar utförs med hjälp av immunanalyser som använder antikroppar med differentiell korsreaktivitet mot moderläkemedlet kontra dess metaboliter. Otton et al. har visat att clearance av hydrokodon i form av hydromorfon var 28,1 ± 10,3 mL/h/kg för patienter med EM och 3,4 ± 2,4 mL/h/kg för de med PM-genotyper för CYP2D6-enzymet [55]. Därför, förutom den terapeutiska effekten av hydrokodon, kan andelen som utsöndras som dess O-demetylerade metabolit ha konsekvenser på urinopioidscreeningsresultaten [55, 56]. Ett annat exempel är metabolismen av diazepam som är beroende av CYP2C19-aktivitet [57]. Individer med PM-genotypen har förlängda halveringstider för diazepam som är dubbelt så långa som de med vildtypsfenotypen (88,3 ± 17,2 respektive 40,8 ± 14,0 timmar). Uppenbarligen kan bensodiazepinimmunanalyser med preferentiella korsreaktiviteter för metaboliterna ha en minskad chans att upptäcka exponering för läkemedlet. Kombination av analytisk och farmakogenetisk screening användes i ett fall av en individ på oxikodon med fortsatt negativa läkemedelsscreeningsresultat i urinen. Tydligen hade denna person tagit rifampin, som är en känd inducerare av CYP450-aktivitet som orsakar en mycket snabb halveringstid för läkemedlet [58]. Med de angivna exemplen är det uppenbart att förändringar i läkemedels metaboliska kapacitet, antingen på grund av polymorfismer eller läkemedelsinteraktioner, kan få konsekvenser på resultaten av urinläkemedelsscreeningtest.

Farmakogenetik i rättsmedicinska utredningar Genom presentation av flera fall som involverar olika opioider kommer vi att visa användningen av farmakogenetiska tester för att fastställa (eller utesluta) genetiska skillnader i läkemedelsmetabolism som en potentiell bidragande faktor till dödsorsaken. Rättsmedicinsk toxikologi har en utmärkt position att bidra till farmakogenetiken och dess användning i personlig medicin. När läkemedel tas i "terapeutiska" doser förväntas generellt inte toxicitet och slutligen döden. I fall där en patient dör efter att ha tagit konventionella doser av ett läkemedel eller en kombination av läkemedel, måste dödsutredningen vara mycket "individualiserad". Detta uppnås bäst genom att bedöma personens förmåga att metabolisera läkemedlen genom att genotypa det DNA som ansvarar för att transkribera de relevanta proteinerna och enzymerna. Ofta, hos individer med nedsatt metabol förmåga, såsom IM- eller PM-genotyper, toxiciteten

S.A. Jortani et al.

hänförs till moderläkemedlet. Alternativt, i de med genotypen UM, kan en högre än förväntad produktion av aktiva metaboliter vara mekanismen för toxicitet. Vi kommer att presentera flera publicerade och opublicerade fall där farmakogenetisk information var användbar för att fastställa orsaken till toxicitet eller död.

Fallrapporter Vi kommer inledningsvis att fokusera på kodein och presentera flera fall där patienter med olika genotyper undersökts. Vi kommer sedan att presentera ett exempel för var och en av de andra opioiderna, nämligen oxikodon, fentanyl och metadon. Kodein anses vara en svag opioidagonist och används vanligtvis för sina smärtstillande och hostdämpande egenskaper. O-demetyleringen av kodein till morfin sker av enzymet CYP2D6 och anses vara viktig för dess smärtstillande effekt. Trots detta har andningsdepression och andra biverkningar av opioidtoxicitet observerats hos patienter med PM, vilka tros bero på kodein i sig. Därför kan det inte antas att brist på CYP2D6 metabolisk aktivitet (genom vilken kodein omvandlas till morfin) också resulterar i frånvaro av biverkningar. Följande fall visar kodeintoxicitet hos patienter med olika genotyper. I var och en av dessa bidrog genotypning antingen till att fastställa dödsorsaken eller var till hjälp för att bekräfta dödsorsaken. Kodein metaboliseras också av enzymet CYP3A4 genom N-demetylering till norkodein som är ekvipotent med kodein.

Fall 1: Kodeinförgiftning hos ett ammat spädbarn Detta är fallet med ett nyfött manligt spädbarn som hade utvecklat letargi vid 7 dagars ålder [59]. Dag 11 efter födseln hade spädbarnet noterats ha förändrad hudfärg och minskat mjölkintag. Bebisen transporterades slutligen till ett sjukhus dag 13 för att vara cyanotisk utan vitala tecken. Återupplivningsförsök som hade inletts i hemmet misslyckades och patienten dödförklarades på sjukhuset. Efter att ha uteslutit olika medfödda fel i ämnesomsättningen för tillstånd som organiska acidemier, fettsyraoxidativa störningar och sköldkörtelproblem, gjordes även toxikologiska undersökningar. Det obduktionsprov hade 70 ng/ml morfin och 5,9 pg/ml paracetamol. Källan till detta blodprov nämndes inte i rapporten. Denna morfinkoncentration är cirka 6–7 gånger den terapeutiska koncentrationen hos nyfödda som får morfin för smärtlindring. Bröstmjölken som han fick mat innehöll en morfinkoncentration på 87 ng/ml. Detta mjölkprov hade samlats in under den tid som hans mamma tog hälften av den föreskrivna kodeindosen under vilken hon var somnolent och förstoppad. Farmakogenetisk analys involverade genotypning för CYP2D6 och UGT2B7 (katalysera bildningen av morfin-3-glukuronid (M3G) och morfin-6-glukuronid (M6G). Mamman ansågs vara en ultrasnabb metaboliserare sedan hon

Farmakogenetik i klinisk och rättsmedicinsk toxikologi: Opioidöverdoser och dödsfall

hade CYP2D6-genduplicering (heterozygot med CYP 2D6*2A allel och en CYP 2D6*2 × 2 alleler). Fadern till barnet och barnet självt var EM med CYP2D6 *1/*2 genotyper. Dessutom var både spädbarnet och hans mor homozygota för UGT 2B7*2-genen som är känd för att vara associerad med ökat förhållande mellan M6G och morfin. M6G är känt för att vara en aktiv metabolit av morfin. Med tanke på genotypen för modern, är det uppenbart att hon omvandlade mer av kodeinet till morfin på grund av hennes ökade CYP2D6-aktivitet. Ytterligare morfin i hennes blod hade lett till hennes egen somnolens och förstoppning. Som ett resultat innehöll hennes mjölk också förhöjt morfin som gavs till barnet. Den kliniska presentationen av spädbarnet före hans död överensstämmer med opioidförgiftning, vilket också bekräftas av det faktum att postmortem morfinvärdena var i det toxiska intervallet.

Fall 2: Kodeinförgiftning hos tvillingpojkar (uppsättning A) Kodein används i stor utsträckning i den pediatriska populationen för dess hostdämpande och smärtstillande egenskaper. Jämfört med andra opioider anses det generellt ha färre biverkningar; därför ordineras det ofta till yngre barn och nyfödda. Detta fall involverar kodein-inducerad toxicitet i ett nyligen publicerat fall av 3-åriga monozygotiska tvillingbröder [48, 60]. De hade ordinerats 10 mg kodein för att behandla sin hosta efter diagnosen övre luftvägsinfektion. Båda administrerades kodein under 6 dagar. På den sjätte dagen, 5 timmar efter administrering av den sista dosen, befanns en av tvillingarna ha apné och hade kräkts. Deras mamma började återuppliva och barnet fördes över till barnintensiven. Han var takykardisk, hypotensiv och hade en Glasgow Coma Scale på 3. Han hade förhöjda leukocyter och diagnostiserades med en trakeal virusinfektion. Hans aspirationspneumoni behandlades genom administrering av antibiotika, och katekolaminer användes för att höja hans blodtryck. Efter några dagar återhämtade han sig så småningom utan ytterligare komplikationer. Gaskromatografi-masspektrometrianalys av ett serumprov som tagits 7,5 timmar efter den sista kodeindosen resulterade i totala och fria kodeinkoncentrationer på 489 respektive 179 ng/ml. Totalt och fritt morfin i samma prov var 312 respektive 33 ng/ml. Den terapeutiska serumkoncentrationen för kodein var listad som 56–129 ng/ml hos små barn. Koncentrationen av morfin efter kodeinbehandling har nämnts vara 4,5 ± 2,1 ng/ml [60]. Detta speciella fall överensstämmer med överdosering av kodein (och morfin) som leder till apné, kräkningar och hypotoni. Tyvärr hade den andra tvillingbrodern hittats död i sin säng hemma strax efter att den första tvillingen först upptäcktes vara i nöd. Obduktion på den andra tvillingen avslöjade aspiration av maginnehåll. Analys av kodein och morfin utfördes på flera postmortem vävnader och vätskor på den andra tvillingen [60]. Ett serumprov erhållet från lårbensvenen resulterade i en fri kodeinkoncentration på 547 ng/ml respektive ett fritt morfinvärde på 150 ng/ml. De totala och fria kodein- och morfinnivåerna var också höga i hjärtblodet. Det är troligt att andningsdepression och aspiration sekundärt till kodein (och den resulterande morfin) överdoser ledde till denna tvillingbrors död. Genotypning

S.A. Jortani et al.

för CYP2D6 användes för att undersöka orsaken till höjningen av både kodein och morfin. Som väntat hade båda tvillingarna samma CYP2D6-genotyper som ansågs vara vilda typer utan genduplicering. Därför kategoriserades de som omfattande metaboliserare vilket uteslöt möjligheten till minskad metabolism på grund av genetisk variation (dvs. är dåliga eller mellanliggande metaboliserare fenotyper). Ansamling av morfin tillskrevs inte CYP2D6-genduplicering eftersom barnen inte var ultrasnabba metaboliserare. Farmakogenetiska data ger upphov till misstanke om att för mycket kodein hade administrerats till dessa barn. I själva verket visade fallundersökningen vidare att den föreskrivna dosen var 0,5 ml av kodeinlösningen, vilket resulterade i 10 mg av läkemedlet per dos. Tyvärr hade deras mamma administrerat kodeinet till dem med "droppar". Varje gång administrerade hon 10 "droppar" som experimentellt visades variera från 494 till 940 mg kodein per dos. Författare hade dragit slutsatsen att variationer i "dropp" storlek och oprecision i dess mätningar kunde ha skapat den olyckliga överdossituationen för dessa tvillingar.

Fall 3: Kodeinförgiftning hos tvillingpojkar (uppsättning B) Fallet med en andra uppsättning 3-åriga tvillingpojkar som båda hade dött av andningsdepression efter administrering av kodein presenteras. Dessa barn hade genomgått adenotonsillektomioperationer inom en timme från varandra för allvarligt obstruktivt sömnapnésyndrom (OSAS). Deras operationer hade gått bra utan komplikationer. Båda barnen hade vaknat, extuberades och var stabila. För att kontrollera sin kirurgiska smärta, hade var och en fått 5 ml av ett kodein-elixir innehållande 12 mg kodeinsulfat före utskrivning. Senare samma dag hade varje barn fått ytterligare två doser av samma kodeinelixir hemma. Den rekommenderade dosen för barn 3–6 år är 5 ml som ska administreras 3–4 gånger per dag för att ges var 3–4 timme efter behov (PRN). Intressant nog väcktes dessa barn för att ta sin medicin var 4:e timme. Flera timmar senare märktes den första tvillingen vara i andnöd och "kvävning", vilket så småningom ledde till akut hjärt- och lungstopp. HLR inleddes och barnet fördes till sjukhus. Återupplivningsförsöken lyckades inte och han dödförklarades. När de var på sjukhuset med den första tvillingen blev föräldrarna bekymrade över den andra tvillingen som hade lämnats i vård av en granne. Den andra tvillingen visade sig senare inte svara, hade ingen puls och var cyanotisk. Han återupplivades och fick så småningom pulsen återställd. Till slut, efter 2–3 dagars intensivvård, dog också den andra tvillingen. Obduktion som utfördes på den första tvillingen morgonen efter hans död visade att han hade hjärnödem och luftvägsskum. Toxikologiska analyser utfördes på postmoralt femoralt blod, urin, glaskroppsvätska och hjärna som samlats in vid obduktion från den första tvillingen. Analys av det perifera blodprovet resulterade i totala och fria kodeinkoncentrationer på 740 respektive 540/ml. De totala och fria morfinnivåerna i samma prov var 190 respektive 60 ng/ml. Koncentrationerna av totalt och fritt kodein i hjärnvävnaden var 530 och 500 ng/ml, RESPEKTIVT 6 ITREOUS mUID INNEHÅLLDA PRIMÄRT FRI KODEINENGM, ANDITS

Farmakogenetik i klinisk och rättsmedicinsk toxikologi: Opioidöverdoser och dödsfall

morfinkoncentrationen var 3 kopior av CYP2D6 vilket bekräftades av fenotypningsresultaten utvärderade av förhållandet mellan dextrometorfan och dekonjugerat dextrorfan. Denna patient fick en makrolid och ett azolderivat för att behandla sina infektioner. Båda dessa medel är kända hämmare av CYP3A4. Man tror att mer av kodeinet metaboliseras via CYP2D6-vägen sedan CYP3A4 hämmades, i denna situation eftersom det fanns flera kopior av CYP2D6 närvarande för att omvandla kodein till morfin. Det är tydligt från detta fall att genotypning var användbar för att styra undersökningen genom att fokusera på kodein som en orsak till nedsatt neurologisk funktion och opioidtoxicitet.

Fall 6: Oxykodon i en dålig metaboliserare Den döde var en 49-årig vit man, missbrukare av receptbelagda droger med en historia av depression och posttraumatisk stressyndrom [49]. För att behandla sin kroniska ryggsmärta efter operationen ordinerades OxyContin och Percocet. Han var alkoholist. Han försökte begå självmord en gång. Av de 60 oxikodonpiller som förskrivits hade bara 12 kvar. Hans rumskamrat, som såg honom på morgonen, fann den döde inte svara efter att ha återvänt från jobbet. Toxikologisk analys visade subklaviablod, erhållet inom 24 timmar efter döden, med en koncentration av oxikodon 0,437 mg/L, och utan upptäckt av alkohol och andra droger. Obduktion visade levercirros som kan ha försämrat hans läkemedelsmetabolism. Molekylär obduktion visade att han var CYP 2D6*4 homozygot, vilket motsvarar fenotypen för dålig metaboliserare. Denna brist kan ha bidragit till försämrad metabolism av oxikodon, tillsammans med levercirros. Dödsintyget var: dödsorsak, överdos av oxikodon; och dödssätt, olycka.

Fall 7: Metadon i en dålig metaboliserare Den döde var en 51-årig vit man med en 25-årig historia av heroinberoende som han var inskriven i ett underhållsprogram för metadon [63]. I fredags följdes han med sin vän till metadonkliniken där han fick i sig sin ordinerade dos, och fick en extra dos till helgen. Han köpte också olagliga droger nära kliniken. Hans flickvän bekräftade att han levde

Farmakogenetik i klinisk och rättsmedicinsk toxikologi: Opioidöverdoser och dödsfall

klockan 07.00 på söndagen, och hon hittade den döde på måndagen klockan åtta på morgonen, med en flaska metadon i närheten. Den döde hade hepatit C och levercirros. Toxikologi visade att metadonkoncentrationen i höftbenet var 1,6 mg/L. Baserat på fallhistorien var akut intag av metadon troligt, följt av postmortem intervall av O H H H H H > O H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H

H H F Cl H Cl H H F F F F F H Cl H Cl H H H H H H F H

Cl Cl Cl NO2 Cl Cl Cl Cl Cl Cl NO2 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Br NO2 NO2 Cl Cl Cl Cl Cl Cl

Adinazolam N-demetyleras successivt vid 1-dimetylaminometylbeståndsdelen till N-desmetyladinazolam och didesmetyladinazolam. Den första N-demetylprodukten har en högre area under kurvan (AUC) än moderläkemedlet och högre affinitet för de centrala bensodiazepinreceptorerna. Deaminering av N-desmetyladinazolam med eventuell 1-hydroxylering till 1-hydroxialprazolam eller sidokedjeklyvning till estazolam har beskrivits hos mus, men verkar inte vara viktig hos människor [11, 12]. Estazolam hydroxyleras till 1-oxoestazolam och till 4-hydroxiestazolam. Även om båda metaboliterna har mindre aktivitet, bildas de inte i tillräckliga mängder för att bidra till estazolams farmakologiska aktivitet. 7-nitroso-bensodiazepinerna, klonazepam, flunitrazepam och nitrazepam metaboliseras genom successiv reduktion av nitrosogruppen till aminen och efterföljande N-acetylering av aminen till motsvarande acetamido-grupp (Fig. 2.7). Dessa är ofta de viktigaste metaboliterna som finns i urin och plasma och saknar aktivitet på bensodiazepinreceptorer. N-dealkylering vid 1-positionen av diazoringen är också en framträdande metabolismväg för flunitrazepam. Clonazepam och

D.E. Moody Tabell 2.6 Strukturer för oxazolo-, 1,2-triazo- och 1,2-imidazo-bensodiazepinerna II. Oxazolobensodiazepiner R7 R6 R2 R3 R2c R10 Cloxazolam Flutazolam Haloxazolam Metazolam Mexazolam Oxazolam

H CH2CH2OH H H H H

III. 1,2-triazo- eller 1,2-imidazo-annelaterade bensodiazepiner R1

=O =O =O =O =O =O

H H H H CH3 CH3

H H H CH3 H H

Cl F F Cl Cl H

Cl Cl Br Cl Cl Cl

Adinazolam CH2N(CH3)2 N H H H Cl Alprazolam CH3 N H H H Cl Clinazolam CH3 CH H H Cl Cl Estazolam H N H H H Cl Midazolam CH3 CH H H F Cl Triazolam CH3 N H H Cl Cl V. Udda strukturer (se fig. 2.3) Bentazepam Har i cyklohexylringen plats i cyklohexylringen. bensyl A-ring Bromazepam 2-Pyridynylring i 5-position Brotizolam Har tienoring i stället för bensyl A-ring tillsammans med 1,2-triazo fusionerad ring Clobazam A 5-aryl-1,5-bensodiazepin Clotiazepam Har tienoring i stället för bensyl En ring Etizolam Har tienoring istället för bensyl En ring tillsammans med 1,2-triazo fusionerad ring Ketazolam Har en icke-oxazolo 4,5-fuserad ring Loprazolam Har en imidazo fusionerad ring med annan N-konfiguration/även 7-nitroso Tetrazepam Nonaromatic 6-ledad ring i 5-position Tofisopam A 1-aryl-2,3-bensodiazepin

ﬂunitrazepam kan också hydroxyleras vid 3-positionen av diazoringen. Med nitrazepam resulterar oxidativ metabolism vid diazoringen i ringklyvning; detta kan följas av hydroxylering av fenyl (B)-ringen (Fig. 2.7). Metabolismvägarna för andra bensodiazepiner, bromazepam (ringklyvning och 3-hydroxylering), klobazem (N-dealkylering och c-ringhydroxylering), klotiazepam (N-dealkylering och sidokedjehydroxylering) och loprazolam (N-dealkylering och spontan hydrolys). till polära föreningar) har beskrivits (Fig. 2.8). Metaklazepam har en metyleter vid 2-positionen av diazoringen. Detta verkar blockera hydroxylering i 3-positionen, med N- och O-demetyleringar som bildar de primära metaboliterna (Fig. 2.9) [13]. Camazepam har en dimetylkarbamylgrupp i 3-positionen av diazoringen. Successiva hydroxyleringar av metylgrupperna följt av N-dehydroximetyleringar står för de flesta av metaboliterna, tillsammans med N-demetylering (Fig. 2.9) [14]. Toﬁsopam (toﬁzopam) är en ovanlig 2,3-diazopin med hydroximetylgrupper vid

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

CH3NCl

CH3 NR

-EDAZEPAM

CH3NOCl

ÅH

4'-OH-Diazepam

NEJ

CH3

$IAZEPAM

+ETAZOLAM H N Cl

H N

CH3 N O O

OH Cl

NEJ

Eller CH3

Normedazepam

4EMAZEPAM

Norketazolam H O N Cl

CH3 NR

H N Cl

H N O OH N

O Cl

/XAZOLAM .ORDIAZEPAM

H OH N O COON

/ XAZEPAM

H O N

#LORAZEPATE

CH2O

$EMOXEPAM H N Cl

0RAZEPAM

NH2

CH2N O OH N

Glukuronidering

N O CH 3

3-OH-Prazepam

NEJ

Norklordiazepoxid

CH2CF3 N O Cl

H N Cl

CH2CF3 N O OH N

NHCH3 NR

(ALAZEPAM

3-OH-halazepam

#HLORDIAZEPOXID

Fig. 2.4 Vanliga metabola vägar för 5-aryl-1,4-bensodiazepiner. Föreningarna i fet stil är farmaceutiska bensodiazepiner. Från [433], återgiven från Journal of Analytical Toxicology med tillstånd från Preston Publications, en division av Prenton Industries, Inc.

4 positioner. O-demetylering vid R1- och R4-positionerna har beskrivits som huvudvägarna för tofisopams metabolism (Fig. 2.9) [15]. Metabolismen av ett antal andra bensodiazepiner har inte beskrivits. Baserat på principerna som diskuterats ovan kan man dock spekulera i förmodade vägar för deras metabolism (tabell 2.7).

D.E. Lynnig

Fig. 2.5 Metabolism av 4,5-oxazolonringen som postulerats för mexazolam av Ishigami et al. [10]

(CH3)2NCH2N N

CH3NHCH2N

O R2'

Desmetyladinazolam Didesmetyladinazolam R1 N N

HO-R1 KVINNOR

1'-hydroxylering N

R2'

rin alpr az g-c lea olam va ge

R2'

4-hydroxylering R1N N

HO-R1 KVINNA

ÅH

N R2'

OH N R2'

Glukuronidering

R1 N

Adinazolam Alprazolam Brotizolam Estazolam (R1=H) Midazolam Triazolam

NH2CH2N N

CH2OH 3-hydroxi-5-metyltriazolyl (HMTBP)

Fig. 2.6 Metaboliska vägar för triazolo- och imidazobensodiazepiner

Specifika enzymers roll i metabolismen av bensodiazepiner Metoder som används för att bestämma enzyminblandning i ämnesomsättningsvägen Metoderna för att bestämma rollen för ett specifikt enzym i vägen för ett läkemedels metabolism har utvecklats mest noggrant för cytokrom P4550s (P4550s) [16–20]. Studier görs med hjälp av mänsklig levervävnad som nu vanligtvis är

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

H N CH3COHN

b O

Klonazepam Flunitrazepam

N F

3-hydroxylering R1N O

R1 N O CH3COHN

OH N R2 '

CH3COHN

N R2'

Klonazepam Flunitrazepam Nitrazepam

O2N

H2N

OH N R2'

H2N

N R2'

N F

R1 N O

Flunitrazepam O 2N

N-demetylering

#LONAZEPAM &LUNITRAZEPAM .ITRAZEPAM

Nitrazepam ringklyvning

OH NH 2

NH2O2N

OH N R2'

O2N

N R2'

Glukuronidering

H N

R1 N O

Nitroreduktion & N-acetylering

2-amino-5-nitrobensofenon

3-hydroxylering

O2N

3-hydroxi-2-amino5-nitrobensofenon

Fig. 2.7 Vanliga metabola vägar för 7-nitrobensodiazepiner. Från [433], återgiven från Journal of Analytical Toxicology med tillstånd från Preston Publications, en division av Prenton Industries, Inc.

tillvaratagits från donatorvävnad som bedöms olämplig för transplantation. Oftast använder studier den mikrosomala cellfraktionen framställd från differentiell centrifugering av homogenat av levervävnad [21], men odlade hepatocyter och leverskivor används också. Metoderna som används inkluderar användning av selektiva hämmare, selektiva antikroppar, korrelation mellan P450-aktiviteter eller innehåll i ett antal humana levermikrosom-preparat (HLM) med den aktuella vägen och aktiviteter med cDNA-uttryckta P450 (tabell 2.8). Var och en av dessa metoder har

D.E. Lynnig

en H N

H N

N N

Bromazepam

3-hydroxibromazepam OH

NH2O

Klyvningsprodukt

Hydroxylerad klyvningsprodukt

CH2O N

H N

Clobazam Cl

4'-hydroxiklobazam Cl

ÅH

4'-hydroxi-Ndesmetylklobazam

CH3 O N

H N

Clotiazepam

7-Alkylhydroxiklotiazepam

CH N

C2H5

HOCH2CH2

H N

ÅH

N-desmetylklobazam

NH2O

Glukuronidering

OH Br

N-desmetylklotiazepam

N CH3

N N

Polära föreningar

HN O2N

N Cl

Piperazin N-oxid

Loprazolam

Fig. 2.8 Metaboliska vägar för vissa andra bensodiazepiner: bromazepam (a), klobazam (b), klotiazepam (c) och loprazolam (d). Från [433], återgiven från Journal of Analytical Toxicology med tillstånd från Preston Publications, en division av Prenton Industries, Inc.

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

H N Br

N Cl

CH3

H N

N-desmetylmetaklazepam

N Cl

OH N Cl

CH2N

Metaklazepam

Glukuronidering

CH2N

ÅH

Bis-desmetylmetaklazepam

N Cl

O-desmetylmetaklazepam

f Camzepam CH2 N

O O C N

H N

O O C N

CH2N CH3

O O C N

CH2N

CH3 CH3

CH3

CH2OHCH3

CH2N

O O C N

CH3

CH2OH CH2OH

OC N Cl

O OC N

CH2NCH3CH2OH

O O C N

H H

OH OCH3 OCH3

CH3O N N

CH3O C2H5

Tofisopam

N N

CH3O

OCH3

CH3O

OCH3

C2H5

CH3

OH OCH3

OCH3

CH3N

CH3O

TILL

HO C2H5

CH3

C2H5

CH3

Fig. 2.9 Metaboliska vägar för vissa andra bensodiazepiner (fortsättning): metaklazepam (e), camazepem (f) och tofisopam (g)

vissa styrkor och svagheter; de mest övertygande studierna använder de flesta av dem i ett integrerat tillvägagångssätt (tabell 2.8). Selektiva inhibitorer är ofta de enklaste reagensen att få fram och utföra studier med. Resultaten från deras användning måste dock tolkas med försiktighet, eftersom selektiviteten antingen inte är fullständig eller går förlorad när koncentrationen av inhibitorn ökar. Nyligen genomförda studier har jämfört förmågan hos vanliga selektiva inhibitorer med

D.E. Lynnig

Tabell 2.7 Spekulationer om förmodade metabola vägar för bensodiazepiner som inte har haft metaboliter definierade 5-aryl-1,4-bensodiazepiner Cinolazolam Delorazepam Etyllorazepat Fludiazepam Pinazepam Tetrazepam

Konjugering av 3-hydroxyl; N-dealylering 3-hydroxylering -> konjugation 3-esterhydrolys -> konjugation 3-hydroxylering -> konjugation; N-dealylering 3-hydroxylering -> konjugering; N-dealylering 3-hydroxylering -> konjugering; N-dealylering

7-Nitroso-5-aryl-1,4-bensodiazepiner Nimatazepam 4,5-Oxazolo-bensodiazepiner Cloxazolam Haloxazolam Mexazolam 1,2-Triazo-bensodiazepin Etizolam

Aminreduktion -> N-acetylering 3-hydroxylering -> konjugering; N-dealylering Klyvning av 4,5-oxazolo-ring; 3-hydroxylering -> konjugation Klyvning av 4,5-oxazolo-ring; 3-hydroxylering -> konjugation Klyvning av 4,5-oxazolo-ring; 3-hydroxylering -> konjugation Alfa-hydroxylering -> konjugation; 4-hydroxylering

Tabell 2.8 Verktyg som används för att bestämma inblandning av specifika enzymer i främlingsfientlig metabolism 1. Selektiva inhibitorer

s s s s

2ELATIVT LÄTT ATT FÅ OCH MESTRELATIVT BILLIGT 3ELECTIVITET ÄR KONCENTRATIONSBROENDE 5SINGTITRATION KAN HJÄLPA BESTÄMMA MINNVOLVEMENTET PÅ VÄG -MEKANISMBASERAD HÄMMARE KRÄVER EnMINPREINKUBERING före tillsats av testsubstrat

2. Selektiva antikroppar

s %DYRTELLERKRAVÅTERSAMARBETE MED LABORATORIET SOM producerar dem s 3ELECTIVITET OFTA BEGRÄNSAD TILL FAMILJFENSYM s 5SINGTITRATIONKAN HJÄLPA BESTÄMMA ENGAGEMANG PÅ VÄG

3. Korrelation

s 2EQRESAFENOTYPED(,-BANK DETHÖGRE NUMRET JU BÄTTRE s 2EQUIRESSELECTIVE ASSAYFORALLENSYMESÖVERVAKADE s 3ELECTIVITET ÄR SÄLLANPERFEKT s )FMARKERASSAY ÄR INTE JÄMNT DISTRIBUERAD HÖGAKTIVITET(,-S kan leda

4. cDNA-uttryckta enzymer

s %XBÄTTREFÖRATT BESTÄMMA FENZYMESKALTA GENOMFÖRA METABOLISM s !AKTIVITETERHAR FÖRBÄTTRAT ÖVERTIDEN s .EWERSTUDIER ÄR ANVÄNDARSKALNINGSTEKNIKER FÖR ATT HJÄLPA uppskatta % engagemang. Detta kräver en fenotypad leverbank

hämmar markörsubstrat P450-aktiviteter i antingen HLM eller cDNA-uttryckta P450s [22-24]. En sammanfattning av deras resultat presenteras i tabell 2.9. Dessa jämförelser kan vara användbara för att tolka resultat som presenteras i detta och andra kapitel i den här boken, och vid forskning i den primära litteraturen.

Tabell 2.9 Selektivitet för P450-hämmare Hämmare PM 1A2 Fura 5b 90 5d 20–90 100b 90 100d 30–95 200c 90 7,8-BF 1c 95 10b 75 0NF – 5d – 100 – 9d – 9d – 9d – 9d Orph 100d – 500d 0–70 Tran 1000c 60 Sulf 10b – 10c – 20b – 20d 0–20 100b – 100d 0–30 Quin 0,5c – 0,5d – 1b – 10b – 10d – 2B6 – 20–30 – –

– – 0–20 70–75 100 – – 20–35 – –

–

2A6

–

– – –

– 0–65 – – 100

–

– – –

–

20–30 – –

–

100

+200 +300 0–25 65–70 80

– 45 20

–

2C8

2C9 – – – 15–30 30 – – 60 15 25–35 – 25–30 90 65 90 75 90 85 90 45 – – – – –

–

25 30–45 – 0–65

15–30

–

2C19

2D6 – – – – 65 – +20 – – – 0–70 55–90 – – 15 20 – – – 95 60–70 60 85 85–95

2E1 15 – 15 0–15 30 – +30 +90 – – – 30–40 60 – – – – – 15–25 – – – – –

3A4 – – – 0–25 50 – – 30 0 till +50 0 till +1000 0–25 35–70 65 – – – 10–30 – 20–25 – – – – 0–20 (fortsättning)

2 Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner... 43

DDC

1A2

2A6

2B6

2C8

2C9

2C19

2D6

2E1

3A4

10b – – – 50 – 20d – 20–35 – – 15–35 0–50 – 35 – 100b 20 20 30 75 20 100d 10–30 50–70 10–40 15–45 30–60 5 0–60 3 75 20 200c – 90 30 35 40 50 90 25 3-MP 50b – – 65 70 – 500b 35 40 80 75 20 500c – 20 50 – 60 75 80 15 – 0 – 0 – 2 2b – – – – 82 5d – – 20–40 50–55 25 – – – 90–100 10c 40 35 85 – 60 65 85 100 50b 45 70 60 – 100 TAO 50b – – – – – 80b – – – – – – – 25–50 500d – 0–20 0–20 20–30 – – – 15–30 75–80 1000c 20 25 30 30 50 40 10 100 Obs: ”–” betyder mindre än 15 % hämning observerades; en tom fläck indikerar att P450 inte studerades. a Förkortningarna som används för inhibitorer är listade med P450 som det allmänt antas vara specifikt för inom parentes: Päls, furafyllin (1A2); 7,8-BF, 7,8-bensoﬂavon (1A2), D-NF, D-naftoﬂavon (1A2), Orph, orfenadrin (2B6), Tran, tranylcypromin (2 C), Sulf, sulfafenazol (2C9), Quin, kinidin ( 2D6), DDC, dietylditiokarbamat (2E1), 3-MP, 3-metylpyrazol (2E1), Keto, ketoconaole (3A4) och TAO, troleandromycin (3A4) b Data från Newton et al. [22] som använde 4 HLM med 15 min förinkubation för studier med Fur, DDC och TAO, och ingen förinkubation för alla andra inhibitorer c Data från Ono et al. [23] som använde cDNA-uttryckta P450s med 5 min förinkubation för alla inhibitorer d Data från Sai et al. [24] som använde cDNA-uttryckta P450s med 10 min förinkubation för Fur, DDC och TAO, och 5 min förinkubationer för alla andra inhibitorer

Tabell 2.9 (fortsättning) Inhibitor PM

44 e.Kr Lynnig

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

Selektiva antikroppar är kraftfulla verktyg, men deras selektivitet måste noggrant bestämmas. Den vanligaste begränsningen är deras oförmåga att särskilja P450 från samma familj (t.ex. 3A4 mot 3A5). Ett gemensamt drag för selektiva hämmare och selektiva antikroppar är att de kan användas för att titrera aktiviteten i levervävnadspreparat och ge en uppskattning av den procentuella inblandningen. Selektiva antikroppar kan också användas för att kvantifiera mängden av en speciell P450- eller P450-familj i levervävnad. Gemensamt för levervävnadspreparat är att det vanligtvis finns stor interindividuell variation mellan preparaten. Detta beror delvis på verkliga individuella skillnader och från skillnader i vävnadsberedning. När ett antal HLM har fenotypats genom immunokvantifiering (IQ) och/eller genom att bestämma P450-selektiva aktiviteter, kan de användas för korrelationsstudier. Den aktuella metaboliska vägen mäts i de olika preparaten och plottas som ett spridningsgram mot markörens aktiviteter eller innehåll. Höga och låga korrelationskoefficienter ger stödjande bevis på enzymets positiva respektive negativa inblandning. Som med alla korrelationsexperiment bör fördelningen av aktiviteter noggrant undersökas för att säkerställa att ingen heterogen spridning skapar ett partiskt resultat [25]. cDNA-uttryckta P450s tillhandahåller ett sätt att mäta vägen i fråga i ett renat och rekonstituerat system. Av sig själva kan de bara bestämma enzymets förmåga att utföra reaktionen. Jämförelse av olika P450s kompliceras av skillnader i deras membranlipidinnehåll och innehållet i de andra enzymer som är involverade i P450-medierade monooxygenationer, NADPH cytokrom P450 reduktas och cytokrom b5 [19]. I nyare experiment har skalningstekniker använts för att uppskatta de relativa bidragen från P450s med hjälp av resultaten från experiment i cDNA-uttryckta P450s. Det relativa bidraget från enzymet (fi) beräknas från fi ( Ai vi (s )) / (£ Ai vi (s )), där Ai är den relativa förekomsten av P450 och vi(s) är koncentrationshastighetsfunktionen för P450. Överflöd har alternativt uppskattats från immunokvantifiering (IQ) av P450s i HLM [26] eller från relativa aktivitetsfaktorer (RAFs) beräknade från förhållandet mellan aktiviteten hos enzymspecifika vägar i HLM till det i cDNA-uttryckta P450s [19]. Dessa metoder är väl beskrivna i arbetet av Venkatakrishnan et al. [20] och Neff och Moody [27].

Involvering av specifika P450 i metabolismen av bensodiazepiner. Metabolismen av ett antal bensodiazepiner har studerats med de metoder som beskrivits ovan. Resultaten av dessa studier sammanfattas i tabell 2.10. P450 3A-familjen har implementerats i alla dessa metaboliska vägar som inkluderar diazepam 3-hydroxylering och N-demetylering [28–32] och användning [33], nordiazepam 3-hydroxylering [29, 30], temazepam N-dealkylering [29] , 30], midazolam 1c- och 4-hydroxylering [34–46], triazolam 1c- och 4-hydroxylering [35, 44, 47], alprazolam 1c- och 4-hydroxylering [48–51], den första och andra N -demetylering av adinozalam [52], flunitrazepam 3-hydroxylering och N-demetylering [53–55],

D.E. Lynnig

Tabell 2.10 Involvering av specifika enzymer i metabolismen av bensodiazepiner Nivå av läkemedelsvägen P450 bevis Diazepam 3-Hydroxylering 3A4, 3A5 >> 2C19 1, 2, 4 N-Demetylering 2C19, 3A4, 3A4, 3B, 41, 3A 41 >> 3A 41 >> >> 2C19, 2B6 1, 4 Nordiazepam 3-Hydroxylering 3A4 >> 3A5 4 Temazepam N-Dealkylering 3A4, 2C19 > 3A5 4 >> 2B6 Midazolam 1c-Hydroxylering 3A5 > 3A4, >> 2B6 3-ylering 3A4, 3A5 >> 2B6 1, 2, 3, 4

Triazolam

Estazolam Clotiazepam

1c-Hydroxylering 4-Hydroxylering 1c-Hydroxylering 4-Hydroxylering N-Demetylering 2:a N-Demetylering 3-Hydroxylering N-Demetylering Användning 1c-Hydroxylering 4-Hydroxylering Oxazolo-ringklyvning N-Hydroxylering 4-Hydroxylering 4 Desmetylering 3-Hydroxylering 4-Hydroxyleringsanvändning

För Tofisop Etisol

Utnyttjande Utnyttjande

Alprazolam Adinozalam Flunitrazepam Brotizolam

Mexazolam Clobazem N-Desmethylclobazam Quazepam

3A 3A 3A5 > 3A4 3A4, 3A5 3A4 > 2C19 3A4 > 2C19 3A4 3A4, 2C19 3A4 3A4 3A4 3A4 3A4 > 2C19 > > 2B6 2C19, 2C 19, 8, 9, 8, 9 2C19 3A4 > 2C9 3A4 > 2C9 3A4 2B6 > 3A4 , 2C18, 2C19 3A4 > 2C9, 2C8 3A4 > 2C18, 2C19

Referenser [28–32] [28–32] [33] [29, 30] [29, 30]

1, 2, 3 1, 2, 3 1, 2, 3, 4 1, 2, 3, 4 1, 4 1, 4 1, 2, 4 1, 2, 4 4 1, 2 1, 2 2 1, 4 1, 4 1, 4 1, 4 1, 4 1, 4 1, 4 1, 4

[34–46] [35, 36, 38, 40, 41, 44] [35, 44, 47] [35, 44, 47] [49–51] [48–51] [52] [52] [53 –55] [53–55] [56] [56] [56] [10] [57] [57] [57] [58] [58] [58] [59] [33]

1, 4 1, 4

[33] [33]

brotizolam 1c- och 4-hydroxylering [56], oxazolo-ringklyvning av mexazolam [10], N-demetylering av klobazam [57], metabolism av quazepam till 2-oxoquazepam, N-desalkylquazpam och 3-hydroxyquazepam [ 58], estazolam 4-hydroxylering [59] och användningen av clotiazepam, tofisopam och etizolam [33]. I mänsklig lever finns det två medlemmar av 3A-familjen, 3A4 och 3A5. P450 3A4 är den vanligaste P450 i de flesta levrar, medan 3A5 endast detekteras i cirka 20% av levrarna [60]. I några av de ovan citerade studierna har 3A4- och 3A5-medierade aktiviteter jämförts. Likvärdiga aktiviteter hittades för diazepam 3-hydroxylering och N-demetylering [29, 31] och för midazolam 4-hydroxylering [36, 38]. P450 3A4 var mer aktiv än 3A5 för nordiazepam 3-hydroxylering och

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

temazepam N-dealkylering [29, 30]. Däremot var P450 3A5 mer aktiv än 3A4 för midazolam 1c-hydroxylering [36, 38, 45]; emellertid, He et al. [46] studerade fördelningen av 3A4 och 3A5 genotyper och hittade ingen korrelation. Efterföljande studier på sambandet mellan 3A4 och 3A5 genotyper med midazolam metabolism fann inte heller några signifikanta skillnader [61-64]. Det verkar finnas en polymorfism vid ett uppströms element av 3A4-genen som ökar midazolammetabolismen [63], och en genetisk defekt i P450-oxidoreduktaset minskar aktiviteten [64]. Gorski et al. [49] tyder indirekt på att 3A5 är mer involverad i 1c-hydroxyleringen av alprazolam baserat på korrelationsskillnader mellan levrar som innehåller både 3A4 och 3A5 jämfört med de som bara innehåller 3A4. Detta har ytterligare stöds av effekten av genotyp 3A5 på alprazolammetabolism [65]. Eftersom vissa skillnader har observerats i svaret av 3A4 och 3A5 på inhibitorer [23], kan den differentiella metabolismen av bensodiazepiner av dessa två medlemmar av 3A-familjen spela en faktor för känsligheten för vissa läkemedelsinteraktioner. P450 2C19 verkar spela en roll i N-demetyleringen av diazepam, temazepam, adinazolam, N-desmetyladinazolam och ﬂurazepam. För diazepam och nordiazepam har detta engagemang bekräftats från studier som jämför omfattande och dåliga 2C19-metaboliserare i kaukasier [66], koreaner [67], kinesiska [68] och japanska [69] populationer. En tidigare studie som antydde lägre nivåer av metabolism av diazepam bland fenotypad 2C19 omfattande metaboliserande hankineser [70], verkade härröra från ett antal heterozygoter som ingår i den omfattande metaboliserarpopulationen [68, 71]. Dessa studier överensstämmer med in vitro-fynden som visar avsevärd diazepam N-demetyleringsaktivitet med cDNA-uttryckt 2C19, hämning av diazepam N-demetylering i HLM med omeprazol och med anti-2C-familjens antikroppar [28–32]. Även om effekten av 2C19-fenotypen eller genotypen på clearance av nordiazepam, tyder på att 2C19 också kan vara involverad i vissa 3-hydroxyleringsreaktioner, vilket inte var uppenbart från resultaten av in vitro-studierna [29]. En färsk rapport tyder på att genotypen 2C19 med dålig metabolisering var ansvarig för förlängd utsöndring av diazepam hos en patient som genomgick behandling för bensodiazepinmissbruk [72]. Tolkning av detta som ny användning kan ha fått negativa konsekvenser; en oro för detta och andra fall av intresse för rättsmedicinska toxikologer. Ett par fallstudier antydde först den signifikanta inblandningen av P450 2C19 i klobazammetabolism [73, 74]. Giraud et al. [57] fastställde involveringen av 2C19 i 4c-hydroxyleringen av klobazam och N-desmetylklobazam. De fann också att försökspersoner som var heterogena för 2C19*2-allelen hade ett större förhållande mellan N-desmetylkobazam och klobazam i plasma, vilket stödde in vivo-engagemanget av 2C19 i denna väg [57]. Detta följdes upp av en befolkningsstudie som bekräftade 2C19-engagemang, främst i metabolismen av N-desmetylklobazam, och dess inverkan på behandling av epilepsi [75]. Genotypningsexperiment tyder också på att 2C19 spelar en betydande roll i metabolismen av etizol [76]. Även om ingen signifikant effekt sågs för 2C19-fenotypen och/eller genotypen på metabolismen av alprazolam [77], triazolam [78], flunitrazepam [79] och estazolam [80]. P450 2B6 hade en viktig roll i användningen av klotiazepam [33], och kan ha en mindre roll i N-demetyleringarna av diazepam och temazepam [29–31], såväl som 1c- och 4-hydroxyleringarna av midazolam [42, 44 45]. Om denna roll som 2B6 kommer

D.E. Lynnig

har klinisk betydelse har ännu inte fastställts. Delvis kommer detta att bero på det relativa innehållet av 2B6 i mänskliga lever. Tidigare studier på specifik P450-halt antydde att 2B6 inte översteg 1–2% av total P450 [60], men en nyare visade 100-faldig variation i 2B6-innehåll i 19 HLM från 0,7 till 71,1 pmol/mg protein. Om man antar ett genomsnittligt P450-innehåll på 500 pmol/mg protein, är detta ett intervall på 0,14–14,2 % av totalt P450. Om hög 2B6-halt kombineras med låg 3A4- och 3A5-halt, kan sannolikheten för 2B6:s bidrag till metabolismen av vissa bensodiazepiner öka. Sammanfattningsvis är P450 3A4 (och 3A5) omfattande involverade i många vägar för oxidativ metabolism av bensodiazepiner. P450 2C19 är involverad i många av N-demetyleringsreaktionerna och kan spela en roll i vissa andra oxidativa vägar. P450 2B6 kan också ha en roll i vissa oxidativa vägar. Medan ett antal metaboliska vägar för bensodiazepiner har studerats, har många inte gjort det. Lite är känt om vilken roll specifika uridindifosfatglukuronosyltransferaser eller sulfotransferaser spelar i konjugering av bensodiazepiner eller om enzymerna involverade i reduktion och efterföljande acetylering av nitroso-bensodiazepinerna.

Bensodiazepiner Läkemedelsinteraktioner Allmänna överväganden Både farmakodynamiska och farmakokinetiska mekanismer har observerats för läkemedelsinteraktioner avseende bensodiazepiner. De flesta farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner involverar antingen hämning eller induktion av specifika P450s involverade i metabolismen av bensodiazepiner. De är de vanligaste och bättre dokumenterade av läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner. De flesta leder dock till antingen en ökad (inhibitorer) eller minskad (inducerare) aktivitet av bensodiazepinet. När terapeutiska doser används kan dessa interaktioner ha kliniska och kriminaltekniska, om de förs in i bilkörning eller andra maskinoperativa miljöer, men sällan dödliga konsekvenser. Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner är specifika för vissa bensodiazepiner beroende på vilket eller vilka enzymer som är involverade i deras metabolism. Vissa av dessa interaktioner granskades i mitten av 1980-talet [81, 82]. En nyare recension var begränsad till alprazolam, midazolam och triazolam [83]. Farmakodynamiska läkemedelsinteraktioner med andra CNS-depressiva medel är mer benägna att få dödliga, såväl som kliniska och rättsmedicinska, konsekvenser. Dessa läkemedel, som inkluderar etanol, opioider och barbiturater, orsakar också andningsdepression, och deras kombinerade användning kan ha additiv, och har beskrivits i vissa fall, till och med synergistiska effekter. Potentialen för farmakodynamiska interaktioner finns för alla bensodiazepiner oavsett metabolismväg; synergistiska interaktioner kan dock involvera en kombinerad farmakodynamisk och farmakokinetisk interaktion som är specifik för vissa bensodiazepiner. Ett antal recensioner har övervägt interaktionerna mellan bensodiazepiner och etanol [84–87]. Ingen lokaliserades för att adressera interaktioner med opioider eller barbiturater.

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

Epidemiologiska förekomster av bensodiazepiner, etanol och opioider Förekomsten av andra droger eller etanol vid bensodiazepinrelaterade dödsfall Den epidemiologiska journalen presenterar indicier för betydelsen av läkemedelsinteraktioner mellan bensodiazepiner och etanol och opioider. Ett antal studier har undersökt dödsfall kopplade till bensodiazepiner. De som undersökte inblandning av andra läkemedel och/eller etanol i dödsfallen listas i tabell 2.11a. I allmänhet har dödsfall kopplade till bensodiazepinanvändning ofta, men inte alltid, också tecken på etanol och/eller annan droganvändning. Vissa studier undersökte endast inblandning av etanol [88, 89] eller andra läkemedel [90], förutom bensodiazepiner. Det är därför svårt att få en exakt uppskattning av hur ofta endast bensodiazepiner identifierades. I en studie utförd i USA och Kanada som undersökte dödsfall som involverade diazepam, identifierades endast 2 av 914 dödsfall med endast diazepam [91]. I en annan studie gjord i Sverige identifierades bensodiazepiner i 144 av 702 dödsfall utan andra läkemedel eller etanol [92]. En tillräcklig dos av bensodiazepiner kan vara dödligt, men detta verkar förvärras när andra läkemedel är inblandade.

Förekomsten av bensodiazepiner vid opioidrelaterade dödsfall: buprenorfinberättelsen Bensodiazepiner är också uppenbara i vissa opioidrelaterade dödsfall (tabell 2.11b). Tre studier identifierades som undersökte heroinrelaterade dödsfall. Bensodiazepiner hittades också i 5–10 % av dessa dödsfall [93–95]. Opioider är välkända för sina andningsdepressiva effekter, att en kombination med ett annat CNS-dämpande medel som också orsakar andningsdepression kan förvärra situationen är inte alltför överraskande. Buprenorfin har använts i flera år som smärtstillande medel eller för behandling av kronisk smärta i doser 0,3–0,8 mg. På senare tid har buprenorfin använts i substitutionsterapi för opioidberoende. För det senare används doser på 8–32 mg. Buprenorfin är känd som en partiell P-agonist som tycks ha takeffekter med avseende på dess aktivitet såsom andningsdepression [96]. Nyligen i Frankrike visade sig dock sex fall av dödsfall som involverade buprenorfin också involvera bensodiazepiner [97] (tabell 2.11). Att buprenorfin kan interagera med bensodiazepiner föreslogs i en serie "brev till redaktören" i tidskriften Anaesthesia. Papworth [98] rapporterade först fyra fall av långvarig somnolens och bradypné med kombinationer av buprenorfin och lorazepam. Forrest [99] beskrev sedan ett fall, också med buprenorfin och lorazepam som hade förlängd somnolens, bradypné och behov av assisterad andning. Detta följdes kort därefter av en rapport från Faroqui et al. [100] som fann 11 försökspersoner av 64 som premedicinerades med diazepam och hade anestesi inducerad med buprenorfin krävde assisterad ventilation. Detta observerades inte hos 24 patienter som fick diazepam och fentanyl.

50 Tabell 2.11 Förekomst av alkohol och andra droger vid bensodiazepinförgiftningar År Population Plats (a) Förekomsten av andra droger eller etanol vid bensodiazepinrelaterade dödsfall 1979 914 diazepampositiva dödsfall USA och Kanada 912 och annan drog eller EtOH; 51 EtOH; 295 EtOH och annat läkemedel; 566 annan drog; propoxifen > opiater > barbiturater 1980 2 723 överdoser Toronto, Kanada 1 071 bensopositiva; 726 andra läkemedel (EtOH tydligen inte studerade) 1989 3 430 överdoser Stockholm, Sverige 702 bensopositiva; 144 benso; 200 benso och EtOH; 254 benso och andra droger; 104 benso, annat läkemedel och EtOH. 1993 1 576 bensodiazepinrelaterade dödsfall Storbritannien 891 enkelbenso; 591 enkel benso och EtOH; 94 mer än en benso ± EtOH 1995 303 bensodiazepin-associerade överdoser Newcastle, Australien 303 totalt; 114 EtOH (b) Förekomsten av bensodiazepiner i opioidrelaterade dödsfall 1976 114 heroinrelaterade dödsfall Orange Co., CA 9 bensopositiva 1977 268 heroinrelaterade dödsfall Wayne Co., MI 12 diazepampositiva 1994, 21 heroinrelaterade dödsfall Balmore MD 2 bensopositiv 1998 Okänt antal buprenorfinrelaterade dödsfall Frankrike 6 bensopositiva fall

D.E. Lynnig

Referens [91]

[90]

[92]

[88]

[89]

[93] [94] [95] [97]

Denna kombinerade effekt av buprenorfin och ett bensodiazepin, midazolam, har nu återskapats i en djurmodell. Gueye et al. [101] har visat att råttor som gavs enbart buprenorfin (30 mg/kg, iv) hade en mild ökning av PaCO2 efter 60 min. Råttor som fick enbart midazolam (160 mg, ip) hade en mild minskning av arteriellt pH efter 90 minuter och ökning av PaCO2 efter 60 minuter. När doserna kombinerades var det en förlängd andningsdepression med förändringar i blodets pH och PaCO2 noterade inom 20 minuter, med fördröjd hypoxi vid 120 och 180 minuter. Denna effekt beror tydligen inte på en hämning av bensodiazepinmetabolismen. Kilicarslan och Sellers [102] har visat att metabolismen av flunitrazepam till 3-hydroxiunitrazepam i (HLM) inte hämmades av norbuprenorfin, och även om den hämmades av buprenorfin, antydde Ki av 118 PM endast 0,1–2,5 % inhibering in vivo. Vi har nyligen tagit upp den omvända situationen, hämning av buprenorfinmetabolism av bensodiazepiner; i korthet, endast ett fåtal bensodiazepiner visade någon tendens att hämma metabolismen av buprenorfin [103]. Detta stärker argumentet att varje interaktion är av farmakodynamisk natur. Även om andelen opioidrelaterade dödsfall som också visar bensodiazepinanvändning är relativt låg (tabell 2.11b), är det fortfarande ett problem på grund av potentialen för

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

Tabell 2.12 Bensodiazepinanvändning bland opioidanvändare: undersökning av studier på 1990-talet År Befolkning Plats 1990 272 blandmissbrukare (75 % heroin) Nordvästra England 28 % använde också temazepam (användning av andra bensos som inte nämns) 1990 249 manliga opiatmissbrukare, Penang, Malaysia än 50 % använde bensos, med flunitrazepam vanligast 1991 323 försökspersoner med metadonbehandling Philadelphia och New Jersey dagligen, några gånger i veckan och några gånger per månad bensoanvändningen var 14, 15 och 39 % hos de som inte delade nålar och 25, 18 och 24 % av de som delade nålar 1992 1 245 injektionsmissbrukare Sydney, Australien 36,6 % använde bensos 1992 103 försökspersoner med metadonbehandling Innsbruck, Österrike Alla hade använt heroin och bensodiazepiner, relativt tycke om kokain > cannabis >> stimulerar | bensos. Flunitrazepam och diazepam var de mest gynnade 1993 313 sökandena för metadonbehandling Kensington, Australien 42% rapporterade en bensovana (37% av männen; 56% av kvinnorna). 1993 973 intagna för slutenvård för opiatavgiftning Barcelona, Spanien 80,2 % tidigare bensoanvändning; 68,5% ström; 43,1 % dagligen. Flunitrazepam > klorazepat > diazepam 1993 222 metadonbehandlade försökspersoner Kensington, Australien 36,5 % använd under den senaste månaden; 26,6 % dagligen; och 11,3 % 5 eller fler piller om dagen 1994 208 försökspersoner (82,2 % för opiatanvändning) Kliniker i 7 städer i Storbritannien hade 90 % använt bensos, 49 % genom injektion

Referens [400]

[401]

[402]

[403] [404]

[405]

[406]

[407]

[408]

farmakodynamisk interaktion som resulterar i additiva (eller synergistiska) effekter på andningsdepression. Ytterligare epidemiologiska data styrker risken. Undersökningar som genomfördes i början av 1990-talet i olika delar av världen visar att användning av bensodiazepiner är ganska vanligt hos opioidberoende patienter (tabell 2.12). Regelbunden bensodiazepinanvändning varierade från 27 till 50 %, medan de flesta hade använt bensodiazepiner på en gång. En stor majoritet rapporterade intravenös användning av bensodiazepinerna.

Förekomsten av bensodiazepiner, med eller utan etanol eller andra droger i motorfordonsundersökningar Ett område där epidemiologiska data pekar på potentiella interaktioner mellan bensodiazepiner och etanol eller andra droger är inom motorfordonsundersökningar. Studier som tydligt indikerade bensodiazepin och etanol och/eller annan droganvändning granskades och listas i tabell 2.13. Dessa studier kan delas in i tre typer: (1) studier om dödsfall där de flesta studier droganvändning fastställdes i alla

D.E. Lynnig

Tabell 2.13 Förekomst av bensodiazepiner med eller utan etanol (eller andra droger) i motorfordonsundersökningar År Population Plats Referens (A) Dödsfall 1977 127 dödsfall vid körning Dallas, Co., TX [409] 23 läkemedelspositiv; 13 diazepam, 7 med EtOH 1980 401 dödade i motorfordon Ontario, Kanada [410] 64 läkemedelspositiva; 15 bensos; 12 diazepam, 3 med EtOH; 4 & andra droger 1986 1 518 dödsfall vid körning Alabama [411] 32 bensopositiva, 25 med EtOH 1987 200 dödade förare, överlevande eller blodtestade Tasmanien, [412] Australien (begränsat till med EtOH < 0,05) 34 läkemedelspositiva; 9 benso; 7 med EtOH 1993 168 döda lastbilschaufförer USA [104] inga bensiner identifierade 1996 318 dödade förare Washington [413] 61 drogpositiva; 4 benso; 2 med EtOH (B) Nedsatta situationer 1969 180 uppenbar berusning, men BAC d 0,15% 38 läkemedelspositiv; 2 klordiazepoxid (BAC) 1 (0 < 0,05); 1 (0,10–0,15) 1979 765 drogpositivt nedsatt körning 171 diazepam, 40 med EtOH; 56 klordiazepoxid, 9 med EtOH; 14 & fenobarbital 1979 425 under påverkan (EtOH < 0,08 i 282) Läkemedel närvarande i 115 fall; bensos i 90 (80 diazepam), 85 med EtOH 1981 71 937 nedsatt körning, men BAC d 0,10% 684 bensos (571 dizepam), 310 med EtOH 1984 56 nedsatt körning (saliv) 10 läkemedelspositiva; 4 diazepam, 4 med EtOH 1987 184 nedsatt körning, negativ med EtOH 30 bensopositiv; 10 & barbiturater, 8 & opiater analgetika 1991 1 398 obligatoriska järnvägstest efter olycka 85 drogpositiva; 2 bensos, 0 med EtOH 1998 19 386 första trafikolyckor Baserat på receptdata hade användningen av bensos en riskfaktor på 1,52 (8,15 med EtOH) jämfört med 0,30 (1,0) med tricykliska och 0,51 (0,89) med 0,51(SSRI). 2000 486 studie med nedsatt förare begränsad till dextropropoxifen eller kodein-positiva prover; 346 benso 2001 29 zolpidem positiva förare 4 bensopositiva; 1 med EtOH (C) Slumpmässig testning 1988 317 (88 % överensstämmelse) slumpmässiga lastbilschaufförer 1 bensopositiv med recept 2002 822 (81 % överensstämmer) slumpmässiga spårförare inga bensos identifierade

Santa Clara Co, CA

[414]

Kalifornien

[108]

Norra Irland

[415]

Orange Co., CA

[416]

Ottawa, Kanada

[417]

St. Louis, MO

[109]

USA

[107]

Tayside-regionen, Storbritannien

[418]

Sverige

[110]

Washington

[111]

Tennessee

[105]

Oregon/Washington

[106]

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

fall, (2) studier om nedsatt körning där i de flesta studier endast fall med etanol under ett visst gränsvärde testades för droger, och (3) slumpmässiga tester där deltagarna frivilligt anmälde sig för att ingå i drogtestningsdelen av studien. Dessa olika protokoll kan ha en inverkan på läkemedelsfynden. I studier om dödsfall vid bilkörning varierade förekomsten av bensodiazepiner från 1,3 till 10,2 %. Bensodiazepinpositiva hittades i kombination med etanol i 25–78 % av fallen. För fall av nedsatt körning varierade förekomsten av bensodiazepiner från 1 % till 30 % med ytterligare fynd av etanol mellan 22 % och 100 %. Studier som fokuserade på professionell transport rapporterade mycket låga förekomster av bensodiazepiner. I en studie på 168 omkomna lastbilschaufförer upptäcktes inga bensodiazepiner [104]. I de två slumpmässiga studierna ingick endast kommersiella lastbilsförare. I en studie var endast 1 av 317 deltagare (88 % följsamhet) bensodiazepinpositiva och hade ett recept för dess användning [105]. I den andra studien var ingen av de 822 (81 % compliance) deltagarna positiva för bensodiazepiner [106]. I 1 398 obligatoriska fall efter olycka som studerats för Federal Railroad Association upptäcktes endast två bensodiazepinpositiva fall, ett med recept för användning [107]. Bensodiazepinanvändning i fordonsrelaterade undersökningar varierar kraftigt. Detta kan delvis bero på geografiska och tidsmässiga skillnader i studierna. I sju av tio studier som inte inkluderade kommersiella drivkrafter var etanol en kofaktor i mer än 50 % av fallen. Bensodiazepinpositiva fynd tillsammans med andra läkemedel beskrevs inte alltid i dessa studier. I en studie av funktionshindrade förare i Kalifornien publicerad 1979 hade 14 av de 56 fall som var positiva för klordiazepoxid också fenobarbital [108]. I en studie av etanolnegativa försämrade förare i St. Louis publicerad 1987, var 10 och 8 av de 30 bensodiazepinpositiva fallen också positiva för barbiturater respektive opiat-analgetika [109]. Två studier fokuserade på fall som var positiva för ett eller flera specifika läkemedel. I en studie i Sverige publicerad 2000 av 486 förare med nedsatt funktionsnedsättning som hade testat positivt för kodein eller dextropropoxifen, var 346 också positiva för ett bensodiazepin [110]. I en studie från staten Washington publicerad 2001 var 4 av 29 zolpidem-positiva fall också positiva för bensodiazepiner [111]. Liksom med blandningar av bensodiazepiner med etanol, är deras blandning med andra CNS-dämpande läkemedel vanlig i vehikelrelaterade studier.

Kliniska studier av läkemedelsinteraktioner mellan bensodiazepiner och andra CNS-depressiva medel (se bilaga 2.1) Farmakodynamiska och farmakokinetiska interaktioner med analgetika och anestetika Kliniska studier av läkemedelsinteraktioner mellan bensodiazepiner och opioider, eller andra CNS-depressiva medel, har mestadels använts till interaktioner mellan de två bensodiazepinerna som anestetika, diazepam och midazolam och andra anestetika eller smärtstillande medel (tabellerna 2.14 och 2.15). Ett undantag är en studie om effekten av

Tabell 2.14 Effekt av analgetika och anestetika på bensodiazepinfarmakodynamik Bensodiazepin Dos Medeldos Medeltid N Referens Metadon Diazepam 20 och 40, eller 100 och 150 % underhåll 0 h 5m [112] 40 mg diazepam och 150 % förändringar i underhållsdosen för pupill subjektiva opioideffekter större än av endera läkemedlet Papaveretum Midazolam Petidin Midazolam Diazepam Morfin Midazolam Fentanyl Diazepam

Midazolam Midazolam Midazolam

Midazolam

Alfentanyl Diazepam

Midazolam

Naltrexon Diazepam

0,15–0,5/kg, iv 15–20 mg, im 0h Sedativ effekt av midazolam förstärktes av opiat

37/29

[115]

0,15–0,5/kg, iv 50–75 mg, im 0h 47/29 [115] Sedativ effekt av midazolam förstärktes av opiat 10, iv 50–75 mg 0h 50/50 [116] Ingen skillnad i sedering noterad, men patienter mer bekväm med proceduren 0,01–0,03/kg, iv 0,006–0,12 mg/kg, iv –10 min 5/dos [117] Dosrespons: additiv effekt på visuell analog bestämning av sedering 0–0,5/kg, iv 50 Pg/kg +4 min 5/dos [119] Dosrespons av diazepam orsakade signifikant minskning av artärtrycket och systemiskt vaskulärt motstånd i samband med minskningar av (nor)epinefrin |0,35/kg, iv 50 pg, iv –1 min 30/44 [118] Kombination orsakade större andningsdepression än midazolam enbart 0,3/kg, iv 50 eller 100 Pg, iv –2 min 52/100 [120] Fentanyl minskade insättandetiden för midazolambedövning och % sov vid 3 min 0,05/kg, iv 2 Pg/kg , iv 0h 12m [121] Synergistisk ökning av apné och hypoxemi, ingen ytterligare minskning av fentanylreduktion av ventilationssvar på CO2 0,02–0,37 /kg, iv 1,9–8,5 Pg/kg, iv +1 min 10f/dos [122] Synergistisk ökning i oförmåga att öppna ögonen som svar på kommando (bedövning) 0,125/kg, iv 100 eller 200 Pg/kg, iv +5 min 10/dos [123] Diazepam minskade antalet svar på röst efter 5 min (10 till 1, 5) till 1), ökad hjärtfrekvens, ökade blodtryckssänkningar och ökat antal (1–5) med otillräcklig postoperativ ventilation. 0,3/kg, iv 150 eller 300 Pg, iv –2 min 40/100 [120] Alfentanyl minskade debuttiden för midazolamanestesi och % sov vid 3 min 0,07–0,35/kg, iv 0,02–0,18 mg/kg, iv +1 min 5/dos [124] Dossvar hittat synergistiskt svar av svar på verbalt kommando (sedation) 0,023–0,2/kg, iv 0,016–0,15 mg/kg, iv 0h 10/dos [125] Dossvar, svar på verbalt kommando ( hypnos) och respons på tetanisk stimulans (anestesi) förstärks synergistiskt 10, eller 50 mg –1,5 h 8f, 18m [132] Negativa humörtillstånd (sedation, trötthet) ökade och positiva humörtillstånd (vänlighet, hög känsla) minskade med naltrexon (fortsättning)

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

Tabell 2.14 (fortsättning) Bensodiazepin Dos Propofol Midazolam

Midazolam Tiopental Midazolam Midazolam

Agentdos

Agenttid

Referens

0,1–0,2/kg, iv 0,7–2,5 mg/kg, iv 0h 10/dos [135] Dosrespons: svar på kommando påverkades synergistiskt; midazolam reducerad dos av propofol som krävs för svar på tetaniska stimuli 0,1–0,4/kg, iv 0,4–2,8 mg/kg, iv +2 min 10/dos [136] Dosrespons: respons på kommando var synergistiskt påverkad 0,03–0,37/kg, iv 0,7–3,6 mg/kg, iv +1 min 5/dos [133] Dosrespons: respons på kommando var synergistiskt påverkad 0,04–0,2/kg, iv 0,7–4,5 mg/kg, iv +2,5 min 20/dos [134 ] Dosrespons: svar på kommando påverkades synergistiskt; midazolam reducerad dos av thipopental som krävs för svar på elektriska stimuli

Tabell 2.15 Effekt av opioider, andra analgetika och anestetika på farmakokinetiken för bensodiazepiner Bensodiazepin Dos N Tmax Cmax t1/2 AUC Cl Referens Metadon 100 % av underhållsdosen Diazepam 20, eller 5m 0,95 [113] Diazepam 0,15 [113] Dia915 0,15 [113] Diazepam. ] Metadon Diazepam Diazepam

150 % av underhållsdosen 20, eller 5m 40, eller 5m

Propoxifen Alprazolam Diazepam Lorazepam

65 mg, eller 4/d, multidos 1, eller 6f, 2m 3,46 10, iv 2f, 4m 2, iv 1f, 4m

Fentanyl Midazolam

Patienter som genomgår ortopedisk kirurgi ± 200 Pg, iv 0,2/kg, iv 15/15 1,49* 1,54*

Naltrexon Diazepam

50 mg vid –1,5 h 10, eller 8f, 18m

Propofol Midazolam

Patienter som genomgår elektiv kirurgi ± 2 mg/kg bolus, 9 mg/kg/h infusion 0,2/kg, iv 12/12 1,61* 1,58* 0,63* [137]

1,80*

1,28 1,24 0,94

0,93

1,58* 1,14 0,99

1,05*

0,95

[113] [113] 0,62* 0,87 1,10

[114] [114] [114]

0,70*

[126] [132]

diazepam på metadonunderhåll. I en första artikel, Preston et al. visade att en kombination av diazepam och metadon gav subjektiva opioideffekter större än vardera läkemedlet ensamt [112] (tabell 2.14). I en uppföljningsrapport studerade dessa utredare effekten av metadon på farmakokinetiken för diazepam. Även om det inte var signifikant, resulterade en kombination av 150 % av underhållsdosen av metadon med antingen 20 eller 40 mg oralt diazepam i en cirka 25 % ökning av arean under kurvan (AUC) av diazepam [113] (tabell 2.15). Propoxifen är ett flitigt använt smärtstillande medel; Samtidig administrering med bensodiazepiner skulle inte vara ovanlig. I en enda studie tog försökspersonerna tre olika bensodiazepiner, oral alprazolam och intravenös diazepam och lorazepam, var och en två gånger. I den ena inställningen togs ingen annan drog, i den andra togs propoxifen

D.E. Lynnig

administreras var sjätte timme från 12 timmar före bensodiazepinet under hela studien [114]. Samtidig administrering av propoxifen hämmade signifikant elimineringen av propoxifen, det fanns en lätt men icke-signifikant hämning av diazepam och ingen effekt på farmakokinetiken för lorazepam (tabell 2.15). Ingen information hittades om in vitro-hämning av P450s av propoxifen, men dessa data skulle stödja en hämmande effekt av propoxifen på P450 3A4 som skonar P450 2C19. Inga data presenterades om effekten av propoxifen på farmakodynamiken hos bensodiazepiner. När midazolam eller diazepam kombineras med opioiderna papaveretum, petidin eller morfin under anestesi, finns konsekvent förstärkning av de lugnande eller subjektiva effekterna [115–117] (tabell 2.14). Farmakokinetiska interaktioner mellan dessa läkemedel har inte studerats. Kombinationen av midazolam eller diazepam med fentanyl har också konsekvent visat sig resultera i förstärkning av läkemedlens sedativa och i vissa fall andningsdepressiva effekter [118–122]. I de två sistnämnda studierna, som använde midazolam, antydde statistisk utvärdering av dos-responser att läkemedlen interagerade på ett synergistiskt sätt [121, 122]. Ett liknande fynd hittades för kombinerad användning av diazepam eller midazolam med alfentanil, inklusive det synergistiska svaret med midazolam [120, 123-125] (tabell 2.14). Med fentanyl har det visats att dess kombination med midazolam resulterar i en signifikant ökning av den terminala eliminationshalveringstiden (t1/2) och AUC och signifikant minskning av clearance av midazolam [126] (tabell 2.15). En liknande farmakokinetisk studie har inte gjorts med alfentanil, men båda är P450 3A4-substrat [127–130] och kan ha liknande potential att hämma midazolammetabolism, som har hittats in vitro för fentanyl [131]. Interaktionen mellan naltrexon, en opioid P-receptorantagonist, och diazepam är ett annat undantag från studierna mellan anestetika. Naltrexon visade sig öka de negativa humörtillstånden som sedering och minska de positiva humöreffekterna som diazepams vänlighet (tabell 2.14), utan någon effekt på dess farmakokinetik (tabell 2.15) [132]. Interaktionen mellan det strukturellt unika bedövningsmedlet propofol eller barbiturattiopental med midazolam har också rapporterats ha synergistiska effekter på läkemedlens sedativa effekter (tabell 2.14) [133–136]. En farmakokinetisk studie har utförts på interaktionen mellan midazolam och propofol, och propofol visade sig signifikant öka t1/2 och AUC för midazolam (tabell 2.15) [137]. Detta överensstämmer med in vitro-hämningen av midazolammetabolismen av propofol [138]. Kliniska studier bekräftar att additiva interaktioner förekommer mellan opioiderna och andra anestesimedel. Dessa har ibland visat sig vara synergistiska i sitt svar. Det synergistiska svaret verkar uppstå när det också finns en farmakokinetisk interaktion som resulterar i hämning av bensodiazepinernas clearance. Farmakodynamiska och farmakokinetiska interaktioner med etanol Effekten av kombinerad användning av etanol på farmakodynamiska effektmått har studerats med ett stort antal bensodiazepiner (tabell 2.16). Generellt sett har etanol en potentierande effekt på vissa av de psykomotoriska och subjektiva måtten, men sällan

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

Tabell 2.16 Effekt av etanol på bensodiazepins farmakodynamik Bensodiazepin Dos (mg) Etanoldos Etanoltid N Referens Alprazolam 0,5, eller 0,8 g/kg +3 h 10m [145] Ingen effekt på mått på biverkningar, spårningsförmåga, vinkeligenkänning eller fri återkallelse; minskad valreaktionstid Alprazolam 2, eller 0,8 g/kg +3 h 10m [145] Ingen effekt på mätningar av biverkningar, spårningsförmåga, vinkeligenkänning eller fritt återkallande; minskad valreaktionstid Alprazolam 1, eller 0,5 g/kg, + 0,75 h 12/12 [139] Producerade prediktiva additiva effekter på sedering, ostadighet, yrsel, trötthet och psykomotorisk prestation Bromazepam 6, eller 3/d × 14d 0,5 g kg 0h 20m [419] Förbättrad försämring av inlärningsförmågan, men inte korttidsminnet Bromazepam 6, eller 3/d ×14d 0,5 g/kg 0h 1f, 16m [142] Ingen effekt på reaktionstid eller misstag; förbättrade effekter på koordinationsförmåga, uppmärksamhet och proprioception Brotizolam 0,25, eller 24 mL 0h 13m [150] Subjektiva uppfattningar om sedering förbättrades, men psykomotorisk prestation var inte Chlordiazepoxide 5, eller 3/d ×2d 45 mL 6f, 12m [420] Försökspersoner testades på mental och sedan psykomotorisk prestation från +1 timme. Ingen signifikant skillnad ± etanol Klordiazepoxid 10, eller 3/d × 14d 0,5 g/kg 0h 20 [144] laktam Ingen effekt på reaktionstiden; förbättrade koordinationsmisstag vid fast och fri hastighet och försämring av uppmärksamhet och proprioception Clobazam 20, eller 77 g 0–1,5 h 8m [140] Förstärkt försämring av reaktionsfel och tid, avvikelser i tvåhandskoordination och kroppsvajning Klorazepat 20, eller 1 g/kg 14m [421] Förbättra alkoholens akuta euforiska effekter och minskade dysforiska effekter följande morgon Diazepam 5, eller 3/d × 3d 42 mL 0h 20 [422] Uppmätt förmåga för annullering av bokstäver, siffersubstitution, addition och pegboard placering som börjar på +75 min. Prestanda under diazepam, ± EtOH, var något sämre än med placebotablett Diazepam 2, eller 3/d × 2d 45 mL 6f, 12m [420] Försökspersoner testades på mental och sedan psykomotorisk prestation med start vid +1 timme. Etanol förbättrade effekterna på två av nio mentala tester; ingen effekt på psykomotoriska tester Diazepam 10, eller/70 kg 0,75 mL/70 kg 0h 8m [159] Börjar vid +90 min, ingen effekt på spegelspårning; lätt förbättring av uppmärksamhet och tidsutvärdering; signifikant med försök till avbokning av brev, sortering, flimmerfusion, komplex koordination och kliniska symtom Diazepam 10, eller 0,5 g/kg 10/10 [146] Simulerad körning av yrkesförare från +30–70 min. Ökat antal kollisioner och körning av vägen Diazepam 10, 20 eller 40, eller 0,5 g/kg 0h 6m [423] Markant förbättrade effekterna på koordination och humör (fortsättning)

D.E. Lynnig

Tabell 2.16 (forts.) Bensodiazepin Dos (mg) Diazepam

Diazepam

Flunitrazepam

Flurazepam

Loprazolam

Oxazepam Oxazepam

Midazolam Nitrazepam

Nordiazepam

Prazepam

Temazepam

Etanoldos

Etanol tid

Referens

10, eller 0,8 g/kg –0,5 h 10 [157] Förbättrad försämring av spårningsförmåga och oculomotorisk koordination; förstärkt nystagmus 10, iv vid 0,8–1,0 g/L −1 till 8 h 6m [158] Förbättrad försämring av jaktrotorns prestanda och berusningsindex och visuell analog skala 10, eller/d × 2d 0,8 g/kg 12m [141] Förbättrad försämring av koordination, reaktion, flimmerfusion, Maddox ving- och uppmärksamhetstester 10, eller vid 0,5 g/L −1,5– + 2,5 h 12m [424] Producerade additiva effekter på subjektiv vakenhet och prestationsmått; synergistisk effekt på mjuka ögonrörelser 5, eller vid 0,5 g/L −1,5 till +4 h 8m [425] Producerade additiva effekter på adaptiv spårning, mjuk jakt, DSST och kroppsvajning; såg supra-additiva effekter hos två försökspersoner 10, eller 0,8 g/kg +3 h 10m [145] Ingen effekt på mått på biverkningar, spårningsförmåga, valreaktionstid, vinkeligenkänning eller fritt återkallande 2, eller 0,8 g/ kg –0,5 h 12m [154] Alkohol påverkade inte försämring av spårningsförmågan vid =1 timme, men förstärkte nedsättningen följande morgon 30, eller/d × 14d 0,5 g/kg +10 h 7f, 33m [426] Ingen effekt på reaktionstid eller misstag eller uppmärksamhet; förbättrade effekter på koordinationsförmåga 1, eller 0,7 g/kg 0h 8m [143] Inga effekter på enkel reaktionstid; lindrad lop-försämring av fingerfärdighet; båda ensamma försämrad spårning, men inte tillsammans; minne försämrat av lop, förbättrat av EtOH, påverkas inte tillsammans 10, 20 eller 40, eller 0,5 g/kg 0h 6m [423] Något förstärkt effekterna på koordination och humör 15, eller 3/d × 14d 0,5 g/kg 0h 20 [144] Ingen effekt på reaktionstid, uppmärksamhet eller proprioception; förbättrade koordinationsmisstag vid fast och fri hastighet 0,1/kg, iv 0,7 g/kg +4 h 16m [427] Midazolam bidrog inte till effekterna på +5 h eller +7 h av EtOH 10, eller/d × 14d 0,5 g/ kg +10 h 3f, 17m [428] Ingen effekt på reaktionstiderna; förbättrad valreaktion och koordinationsmisstag och nedsatt uppmärksamhet 5, eller 3/d × 14d 0,5 g/kg 0h 20 [144] Ingen effekt på reaktionstid, uppmärksamhet eller proprioception; förbättrade koordinationsmisstag vid fast hastighet, ingen effekt vid fri hastighet 20, eller 05 g/kg 0h 12m [155] Förbättrad försämring av hörselreaktion och DSST; minskad reaktion på hörselstimuli och avbrytningstest och ökad dåsighet 20, eller 3/d × 14d 0,5 g/kg 0h 20 [144] Ingen effekt på reaktionstid eller uppmärksamhet; förbättrade koordinationsmisstag vid fast hastighet, men inte vid fri hastighet; ökad försämring av proprioception (fortsättning)

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

Tabell 2.16 (fortsättning) Bensodiazepin Dos (mg) Tofisopam

Triazolam

Etanoldos

Etanol tid

Referens

100, eller × 3 0,8 g/kg 12m [141] Förbättrad försämring av koordination, reaktion, flimmerfusion, Maddox ving- och uppmärksamhetstester 0,25, eller vid 0,8–0,95 g/L –0,5 till 7,5 h 1f, 6m [152] Förbättrad försämring av fritt minne, ställningsstabilitet och hand-öga-koordination

påverkar alla sådana åtgärder i en studie. Delvis eftersom studierna inte var utformade för att upptäcka det, noterades inte synergistiska effekter. På grund av de olika effektmåtten i studierna fanns det ingen uppenbar generell uppsättning farmakodynamiska effektmått som etanol konsekvent hade en effekt på. Till exempel var reaktionstiden en vanlig slutpunkt. Etanol rapporterades som ökad försämring av reaktionstiden för alprazolam [139], klobazam [140], diazepam [141] och tofisopam [141], medan det inte hade någon effekt på reaktionstiden med bromazepam [142], loprazolam [143], oxazepam [144], nordiazepam [144] och temazepam [144]. Få av studierna jämförde bensodiazepiner under samma förhållanden. Det är därför svårt att dra slutsatser om att vissa bensodiazepiner är mer mottagliga för de interaktiva effekterna med etanol. Tidpunkten för administreringen av etanol var en viktig faktor. När etanol gavs 3 timmar efter alprazolam fann man endast minimala effekter [145]. När etanol gavs endast 45 minuter efter alprazolam hade det dock additiva effekter på de flesta av de uppmätta effektmåtten [139]. På samma sätt leder kombinationen av etanol med diazepam samtidigt till ökad försämring av reaktionstiden [141], medan det inte gav etanolen 3 timmar efter diazepam [145]. Etanol verkar därför förstärka de försämrande effekterna av bensodiazepiner på ett additivt sätt. I den ena studien som mätte körförmåga togs diazepam och etanol tillsammans och den stimulerade körningen av yrkesförare studerades. Den kombinerade användningen av etanol och diazepam resulterade i ökat antal kollisioner och körning av vägen [146]. Etanol är känt för att påverka metabolismen av många läkemedel. I allmänhet är akut användning av etanol associerad med hämning av läkemedelsmetabolism; kronisk användning inducerar metabolism [147, 148]. Medan induktion verkar vara övervägande för föreningar som metaboliseras av P450 2E1, visar studier på primärodlade hepatocyter att etanol också kan inducera P4540 3A4 [149]. Därför bör undersökning av effekten av etanol på bensodiazepins farmakokinetik skilja mellan studier på akut exponering hos alkoholfria (tabell 2.17) och studier på alkoholister (tabell 2.18). Akut exponering för etanol visade sig hämma clearance av ett antal bensodiazepiner sett från ökat Cmax, t1/2s, AUC och/eller minskat clearance. Så är fallet för brotizol [150], klordiazepoxid [151], klobazam [140] och triazolam [152]. Med vissa bensodiazepiner hade etanol dock ingen effekt på deras farmakokinetik; dessa inkluderar alprazolam [145],

Alprazolam Alprazolam Brotizolam Klordiazepoxid Clobazam Clotiazepam Diazepam Diazepam Diazepam Diazepam Diazepam Diazepam Diazepam Diazepam Diazepam N-desmetyl Diazepam N-desmetyl Diazepam Diazepam Flunitrazepam Prazepam Triazolam

0,8 g/kg 0,8 g/kg, 24 mL 0,8 g/kg 39 g 24 mL 0,8 g/kg 0,75 mL/kg 15 mL 17 mL 0,8 g/kg (b) 0,8 g/kg (wh) 0,8 g/kg ( wi) vid 0,8–1,0 g/L 24 ml

24 ml

0,8 g/kg vid 0,5 g/L 0,8 g/kg 05,g/kg vid 0,8–0,95 g/L

0,5, eller 2, eller 0,25, eller 25, eller 20, eller 5, eller 10, eller 0,14/kg, eller 0,07/kg, iv 5, eller 10, eller 10, eller 10, eller 10, iv 5, eller

5, eller

10, eller 10, eller 2, eller 20, eller 0,25, eller

+3 timmar –1,5– + 2,5 timmar –0,5 timmar 0 timmar –0,5–7,5 timmar

0h 0h 0h 0h 0h –0,5 h –0,5 h –0,5 h –1–8 h –0,5 h

+3h +3h 0h 0h

10m 12m 12m 12m 1f, 6m

2f, 4m

10m 10m 13m 5m 8m 11 5m 8m 1f, 6m 2f, 4m 10 10 10 6m 2f, 4m 0,84 1,10 0,87 1,00 | 35 % högre 1,15 1,02 1,09 1,08

3,94 1,00 2,11 1,12 1,23 0,98 0,83

1,03 1,19 1,58* 0,94 1,58* 1,16 1,57*

1,23* 1,48* 1,59*

Cmax

1,25 3,0 1,42 2,27 0,38 0,50 1,00

0,95 1,67 1,00

Tabell 2.17 Effekt av etanol på farmakokinetiken för bensodiazepiner hos icke-alkoholister Bensodiazepin Dos EtOH dos EtOH tid N Tmax

1,22*

0,81

1.21

1.23

1.21

Ingen förändring Ingen förändring 1.18*

t1/2

1,12 1,05 0,92 0,84*

1,00 1,15 1,07 1,21* 1,31 1,04 1,00 1,07 0,94

1,55*

AUC

0,93

0,84*

[145] [424] [154] [155] [152]

[161]

[145] [145] [150] [151] [140] [153] [151] [159] [156] [160] [157] [157] [157] [158] [161]

Referens

60 e.Kr Lynnig

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

Tabell 2.18 Effekt av etanol på farmakokinetiken för bensodiazepiner hos kroniska alkoholister Bensodiazepin Dos Tillstånd N Tmax Cmax t1/2 AUC Cl Referens Klordiazepoxid N-desmetyl Klordiazepoxid N-desmetyl Klordiazepoxid N-desmetyl Demoxepam Diazepam N Diazepammetyl

50, eller

Akut vs. 7d abst 5

50, im

Akut vs. 7d abst 5

25, eller (md) 2 mot 6d abst

1,87 1,01 2,60 2,41 1,94 1,70 2,1ss*

1,52 0,71 1,85 1,02

2,35

[163]

3,35

[163] [164]

1,91ss* 0,15ss* 10, eller 10, iv

1–11d abst 1–3d abst

11/14 1,00 0,43* 14/13

1d vs 6d abst

0,71* 0,65* 0,83

[165] [166] 0,67[167]

clotiazepam [153], flunitrazepam [154] och prazepam [155] (tabell 2.17). För de senare studierna kan antingen 3-timmarsintervallet mellan administrering av alprazolam och etanol, eller förmågan hos icke-P450-beroende vägar att metabolisera flunitrazepam förklara de negativa fynden. Så är emellertid inte fallet för klotiazepam och prazepam, som kräver P450 för antingen hydroxylering eller N-dealkyleringsreaktioner. För dessa två bensodiazepiner var effekten inte signifikant, men kunde anses tyda på försämrad eliminering. Diazepam-interaktioner med etanol var föremål för många studier som visade varierande resultat. En hämning av clearance rapporterades i vissa studier [156–158], medan endast en förlängning av Cmax hittades i vissa studier [151, 159–161]. I allmänhet administrerade de förstnämnda studierna etanol 30–60 minuter före diazepam, medan de senare gav de två läkemedlen samtidigt. Resultaten från dessa kliniska studier tyder på att akut etanol, antingen med eller kort innan, kan störa elimineringen av många, men inte alla, bensodiazepiner. Även om detta verkar uppstå från hämningen av P450-beroende metabolism av bensodiazepinerna, finns vissa inkonsekvenser. En enda studie hittades på in vitro-hämning av olika former av human lever P450s [162]. Vid koncentrationer nära 0,10 g/100 ml hämmades endast P450s 2C19 och 2D6 delvis. Cytokrom P450 3A4, som är associerat med metabolismen av många bensodiazepiner, var ganska resistent mot de hämmande effekterna av etanol för det studerade markörsubstratet (Fig. 2.10) [162]. På grund av den komplexa naturen hos P450 3A4-substratbindningsställena har det emellertid blivit uppenbart att vissa substrat kan visa olika svar på inhibitorer. Studien av bensodiazepins farmakokinetik hos kroniska alkoholister som går in i behandlingsprogram har använts för att stödja teorin om att kronisk etanol inducerar metabolismen av bensodiazepiner [84]. Studierna utformades på två sätt (tabell 2.18). Antingen en jämförelse inom försökspersonerna 1–2 dagar efter påbörjad behandling jämfört med 6–7 dagar senare, eller jämförelse av försökspersonerna med kontrollpersoner. Med den tidigare designen hade administrering av oral, intramuskulär eller intravenös klordiazepoxid längre t1/2s med högre steady-state-koncentrationer i början av

100

% hämning

Fig. 2.10 Effekten av etanol på in vitro-metabolismen av cDNA-uttryckta P450s. Anpassad från data presenterade av Busby et al. [162]. Notera experiment utformades för att testa etanol som lösningsmedel för tillsats av substrat. De två lägre koncentrationerna, 0,1 och 0,3 % (v,v), skulle motsvara 0,0789 respektive 0,237 g/100 ml

D.E. Lynnig

0 0

1 1A2 2C9

2 % Etanol (volym, volym) 2A6 2C19

2B6 2D6

4 2C8 3A4

studie [163, 164]. Det föreslogs att dessa resultat uppstod från en initial hämning av klordiazepoxid från kvarvarande etanol i den första sessionen med avslöjande av ett inducerat tillstånd i den senare sessionen [84]. Detta stöds av studier på diazepam där abstinenta alkoholister jämfördes med icke-alkoholiska kontroller (tabell 2.17). Vid oral eller intravenös administrering av diazepam var eliminationen större hos alkoholister [165, 166]. En studie var motsägelsefull. När sju patienter som gick in på en avgiftningsavdelning fick intravenöst diazepam dag ett och igen 4–20 dagar senare, var t1/2 och clearance högre i den senare sessionen, men inte signifikant på grund av stora variationer inom patienten [167]. En induktiv effekt av etanolförbehandling på metabolismen av diazepam hittades också hos råttor [166]. En motivering för denna induktiva effekt hittades från en rapport att etanol inducerar P450 3A, såväl som 2E, i odlade humana hepatocyter [149].

Interaktionen mellan bensodiazepiner och andra läkemedel Med de flesta andra läkemedel för vilka interaktioner har beskrivits med bensodiazepinerna är de beroende av om bensodiazepinet metaboliseras av P450. Av denna anledning har en del tid använts i de tillämpliga underavsnitten för att sammanfatta den P450-hämmande eller induktiva aktiviteten för den läkemedelsklass som diskuteras. Detta kommer i allmänhet att innebära att man undersöker styrkan in vitro hos läkemedlen som inhibitorer.

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

Bensodiazepiner och gastrointestinala medel Bensodiazepiner, antacida och diverse gastrointestinala medel Bensodiazepiner har ett surt pKa, och förändringar i pH i mag-tarmkanalen kan påverka deras absorptionshastighet. Några av de tidigaste läkemedelsinteraktionsstudierna fokuserade på effekten av antacida på farmakokinetiken för bensodiazepiner (tabell 2.19). År 1976, Nair et al. [168] gav 10 mg oralt diazepam ensamt eller i kombination med aluminiumhydroxid, magnesiumtrisilikat eller natriumcitrat till 200 kvinnor som genomgick mindre gynekologiska ingrepp. Aluminiumhydroxid och natriumcitrat rapporterades påskynda uppkomsten av den sövande effekten av diazepam, utan någon uppenbar effekt på dess farmakokinetik. Magnesiumtrisilikat visade sig fördröja effekten; det förlängde också Tmax och minskade Cmax (tabell 2.19). I motsats till Nair et al. [168] fynd med magnesiumtrisilikat och diazepam, Elliot et al. [169] fann ingen effekt på farmakokinetiken för temazepam eller midazolam (tabell 2.19). Blandningen av aluminium- och magnesiumhydroxider (Maalox) visade sig förlänga Tmax och minska Cmax för klordiazepoxid [170], klorazepat [171, 172] och diazepam [173]. Blandningen av aluminiumhydroxid och magnesiumtrisilikat (Gelusil) hade en liknande effekt på diazepam [173]. I en av studierna på klorazepat och Maalox fann man detta associerat med minskade farmakodynamiska effekter [172]. För klorazepat är inte bara absorptionen av läkemedlet beroende av pH, utan även dess omvandling till nordiazepam. Abruzzo et al. [174] visade att upprätthållande av magens pH vid 6 med natriumbikarbonat kraftigt förlängde och minskade toppen av plasmanordiazepam från klorazepat. Efter multidosbehandling med både klorazepat och Maalox påverkades dock inte steady-state-koncentrationer av metaboliten nordiazepam [175], vilket tyder på att antacida inte kommer att ha någon effekt under flerdosscheman. Aluminiumhydroxider tas också av patienter i dialys för att binda fosfater i kosten. Kroboth et al. [176] fann att denna behandling inte hade någon effekt på absorptionen av temazepam. I en annan studie fann de emellertid att elimineringen av triazolam minskade hos dialyspatienter som tog aluminiumhydroxid [177]. Njursjukdomen ökade elimineringen av triazolam, så nettoeffekten av aluminiumhydroxid var att återföra de farmakokinetiska parametrarna mot de som noterades i matchade kontroller [177] (tabell 2.19). Misoprostol är en ny syntetisk prostaglandin E1-analog med antisekretoriska egenskaper. När misoprostol gavs i kombination med oralt diazepam hade det ingen effekt på diazepams farmakokinetik [178]. Cisaprid ökar gastrisk motilitet. Intravenös cisaprid visade sig öka absorptionen av oralt diazepam med åtföljande ökad försämring i tidiga (45 min) tester på reaktionstid [179].

D.E. Lynnig

Tabell 2.19 Läkemedelsinteraktioner med antacida och diverse gastrointestinala medel Inhibitor/benso Dos N Tmax Cmax t1/2 AUC Cl PhDyn Referens Antacida AlOH Diazepam

40 ml 10, eller

MgOH/AlOH Klordiazepoxid Klorazepat Klorazepat* Diazepam

30 mL × 2, 100 mL (klor) 25, eller 10m 2,13 15, eller 15m 2,00 15, eller 5f, 5m 1,56* 5, eller 9 1,40

0,93 0,80* 0,69* 0,66*

MgOH/AlOH Klorazepat

30 ml, multidos 7,5, eller (md)4f, 6m

0,95ss

20/17 1.00

Mg trisilikat/AlOH 30 mL × 2 Diazepam 5, eller 9

0,94

+ 1,03 0,97 0,96 0,94 0,90* 0,98

0,74*

0,96

1,50 0,86 0,95

0,78 1,13 1,04

1,23 1,37 0,86 0,93 1,00 1,00

1.00

0,91

[173]

Mg trisilikat Diazepam Midazolam Temazepam Natriumcitrat Diazepam

30 mL 10, eller 15/17 15, eller 5m 20, eller 1f, 4m 9 Pmol vid 0 h 10, eller 15/17

Natriumbikarbonat Klorazepat N-desmetyl AlOH gel Temazepam Triazolam

tillräckligt för att bibehålla pH 6 i 2 h 15, eller 4m 1,11 0,81 14,0* 0,28* 0,55* 3 600 mg förbehandling hos dialyspatienter 30, eller 11 1,30 1,00 1,13 1,08* 0 115, 1,13 1,08* 0 109, 115, 1,08* 0 115, eller 115. 8* 0,74*

Cisaprid Diazepam

8 mg, iv vid -8 min 10, eller 8 0,72* 1,18*

[170] [171] [172] [173] [175]

1.30

Andra gastrointestinala medel Misoprostol 200 Pg, 4/d, oral multidos Diazepam 10, eller/d 6m 1,02 (md) N-desmetyl 1,00

[168]

1,01 1,03

[168] [169] [169]

[168]

[174]

[176] [177]

[178]

0,89 1,00 0,92

++ (tidigt) [179]

Interaktioner med H2-receptorantagonister H2-receptorantagonisterna används i stor utsträckning för behandling av gastrointestinala sår. Cimetidin var den första H2-receptorantagonisten och följdes av ranitidin, famotidin, oxmetidin, nizatidin och ebrotidin. Bland dessa läkemedel är cimetidin välkänt för att orsaka läkemedel-läkemedelsinteraktioner med ett antal läkemedel på grund av dess hämmande effekter på flera P450 [180, 181]. De andra H2-receptorantagonisterna är relativt milda hämmare. Knodell et al. [182] studerade effekten av cimetidin på ett antal P450-selektiva aktiviteter och fann att hämning var störst för 2D6 > 2C19 > 3A4, 2E1 > 2C9, 1A2 (Fig. 2.11). Martinez et al. [183] jämförde direkt in vitro-effekterna av cimetidin, ranitidin och ebrotidin på ett antal P450-selektiva aktiviteter (Fig. 2.11). I korthet visade sig cimetidin ha signifikant

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

Procent hämning

100

0 1A2

2C9

2C19

2D6

2E1

3A4

P450 Cimetidin

Cimetidin (b)

Ranitidin

Ebrotidin

Fig. 2.11 En sammanfattning av in vitro-experiment på hämning av P450-selektiva substrat i (HLM) med H2-receptorantagonister. Data för cimetidin (b) är från Knodell et al. [182], där markörreaktionerna var: 1A2 etoxiresorufin deetylas, 2C9 tobultamid hydroxylas, 2C19 hexobarbital hydroxylas, 2D6 bufuralol hydroxylas, 2E1 anilin hydroxylas, 3A4 ett genomsnitt av svar av metylcin nifeypine oxidas och erythromycin. De andra uppgifterna är från Martinez et al. [183], där markörreaktionerna är: 1A2 koffein N-demetylering till paraxantin, 2D6 dextrometorfan O-demetylering och 3A4 dextrometorfan N-demetylering

hämmande effekter på P450 2D6 > 1A2 och 3A4. Ranitidin och ebrotidin hade vissa, men relativt sett mindre hämmande effekter på dessa P450. Klotz et al. [184] jämförde de spektrala dissociationskonstanterna för H2-receptorantagonisterna med (HLM) och bestämde följande Ks-värden: oxmetidin, 0,2 mM; cimetidin, 0,87 mM; ranitidin, 5,1 mM; famotidin och nizatidin, ingen effekt upp till 4 mM. I en annan in vitro-jämförelse av effekten av cimetidin och nizatidin på 1c-hydroxyleringen av midazolam i (HLM), bestämde Wrighton och Ring [39] Kis på 268 respektive 2 860 PM. I jämförande syfte var Kis för ketokonazol och niﬁdipin 0,11 och 22 PM. Med undantag för oxmetidin, för vilken endast en enda klinisk studie utfördes, kommer dessa in vitro-fynd att på ett positivt sätt beskriva interaktionerna mellan H2-receptorantagonister och bensodiazepiner som är beroende av P450-medierad metabolism för deras eliminering. Samtidig administrering av flera doser av cimetidin har visat sig minska elimineringen av ett antal bensodiazepiner (tabell 2.20), som inkluderar: adinazolam [185], alprazolam [186, 187], bromazepam [188], klordiazepoxid [189], klobazam [ 190], klorazepat [191], diazepam [178, 192-197], ﬂurazepam [198], midazolam [169, 199], nitrazepam [200], nordiazepam [201] och triazolam [186, 187, 202]. Enstaka doser av cimetidin verkar ha mildare effekt, men har visat sig minska elimineringen av diazepam [203] och midazolam [183, 204, 205] på ett dosberoende sätt (tabell 2.20). I alla studier, utom en,

D.E. Lynnig

Tabell 2.20 Läkemedelsinteraktioner med H2-receptorantagonister Inhibitor/benso

Dos

Cimetidine Adinazolam N-desmethyl Adinazolam N-desmethyl Adinazolam N-desmethyl Alprazolam Alprazolam Bromazepam Chlordiazepoxide Clobazam N-desmethyl Clobazam N-desmethyl N-Desmethylclobazam Clorazepate Clorazepate Clotiazepam Diazepam Diazepam Diazepam Diazepam Diazepam N-desmethyl Diazepam N-desmethyl Diazepam N-desmethyl Diazepam N- desmethyl Flurazepam Lorazepam Lorazepam Lorazepam Midazolam Midazolam Midazolam Nitrazepam Nordiazepam Oxazepam Oxazepam Oxazepam Temazepam

800–1 000 mg/d i uppdelade doser, flerdos 20/d, eller (md) 6f, 6m 1,33 1,39* 1,08 1,44 1,19 1,08 40/d, eller (md) 6f, 6m 1,09 1,09 1,08 1,08 1,01 / d, eller (md) 6f, 6m 1,06 1,26* 1,35* 1,25 1,25* 1,00 1, eller 9 1,00 1,03 1,34* 0,5, 3/d (md) 4f, 4m 0,90 1,25 1,85 1,85 1,85 1,85 .22 1.26 * 0,6/kg, iv 4f, 4m 2,36* 30, eller 9m 1,12 0,91 1,11* 0,98 1,03 30, eller 6 0,59 1,16 1,39* 1,54 1,29* 1,90 1,29* 1,90 eller 5 5, eller 3 unga 1,62* 15 , eller 5 äldre 1,71* 5, eller 11 0,97 0,1/kg 2f, 4m 1,53* 5, eller (md) 6 1,38ss* 2,56* 10, eller 3f, 4m 1,33* 10, iv 7,*5 1. (md) 3f, 7m 1,39ss* 1,38ss* 10, iv 11m 1,32* 0,1/kg, iv

12 m

10, eller (md)

30, eller 2, iv 2, iv 2, eller 15, eller 15, eller 0,07/kg, iv 5–10, eller 20, eller 50, eller 45, eller 30, eller 20, eller

6m 4f, 4m 8 6m 5m 1f, 7m 10m 6m 2f, 3m 2f, 3m 2f, 2m 4f, 4m 1f, 4m

Tmax

Cmax

t1/2

1,39*

1,43

1,57* 1,59* 1,10

0,81 0,72

0,88 2,38*

0,81

1.00

1,41 0,74

0,95 0,87

1,81* 1,49* 1,50* 0,90 1,10 1,00 1,20 1,07 1,25* 1,40* 0,90 0,78 1,04 0,84

AUC

1,45* 1,43* 1,44* 1,27* 1,36* 1,32*

0,67* ++

[185]

0,73* ++

[185]

0,75* ++

[185]

0,63* 0,59* 0,50* 0,37*

[186] [187] [188] [189] [429]

1,73*

PhDyn Referens

1,17* 1,11 1,59 1,57* 1,37*

1,76*

1,20* 1,19* 1,53* 0,81* 1,83* 1,59* 1,46

[190]

0,67* 0,53* 0,95 0,57* ++ 0,67* 0,50* 0 0,76* ++

[190] [191] [191] [153] [192] [193] [194] [195] [196]

0,73*

[215]

0,58*

[197] [178]

1,21 0,96 0,97 2,02* 1,35*

0,52* +++ 0,83* 0,72* ++ 0,87 0 1,37

1,11* 0,99

0,85

[198] [206] [195] [198] [169] [199] [430] [200] [201] [201] [206] [198] [169]

(fortsatt)

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

Tabell 2.20 (forts.) Inhibitor/Benzo

Dos

Tmax

Cmax

t1/2

AUC

Temazepam Triazolam Triazolam Triazolam

30, eller 0,5, eller 0,5, eller (md) 0,5, eller

9 9 2f, 6m 4m

0,95 1,06 1,40 1,06

0,89 1,20 1,51* 1,51*

1,15 0,97 1,68* 1,01

1,54* 2,22* 1,54*

Cimetidin Diazepam a Diazepam b Lorazepam a Lorazepam b Midazolam a Midazolam b Midazolam c

400 (mitt b) 800 mg (mitt a, c) oralt, 200 (dia a, lor a) 400 iv (dia b, lor b) enkeldos 10, eller 5/5 1,00 1,26 [203] 10, eller 5/ 5 0,50 1,34* [203] 2,5, eller 7/7 1,00 1,12 [203] 2,5, eller 6/7 1,00 1,24 [203] 0,025/kg/h 8m 1,26ss* 0 [204] 1,3 [204] 1,3 [204] 1,36* +++ [205] 7,5, eller 8m 1,46* 1,50* 0,68* [183]

Ranitidin Diazepam Diazepam Diazepam Diazepam Lorazepam Midazolam Midazolam Midazolam Midazolam Midazolam Temazepam Temazepam Triazolam Triazolam

150 mg 2/d, oral multidos 5, eller (md) 6 0,1/kg, iv 4 10, iv 10m 10, iv 9 2, iv 10m 15, eller 5m 15, eller 5m 0,93 10, eller 32f/32f, 15 eller 1f, 7m 0,07/kg, iv 8/10 20, eller 1f, 4m 1,10 20, eller 20/20 0,25, eller 12m 1,00 0,25, iv 12m

Ranitidin Adinazolam N-desmetyl Midazolam Midazolam

300 mg, oral, enkeldos 30 eller 12m 0,86 0,75 0,05/kg inf 8m 7,5 eller 8m

Famotidin Diazepam Diazepam N-desmetyl Diazepam

40 mg 2/d, oral multidos 0,1/kg, IV 8m 10, IV 11m

0,86 0,96

10, iv

0,86

1.14

[212]

Oxmetidin Diazepam

800 mg/d, oral multidos 10, iv 8

1.12

0,94

[212]

Nizatidin Diazepam

300 mg/d, oral multidos 10 eller 9

1.07

0,95

[212]

Ebrotidin Midazolam

400 mg, oral 7,5 eller 8m

0,79

0,85

[183]

0,74*

1,53* 1,52*

1,06 1,04 0,89 1,04 0,97

PhDyn Referens

1,01 0,66* 0,45*

[207] [186] [187] [202]

1,33* 1,04 0,93 1,04 1,09

1.00

1,66* 1,66*

1,21*

1,23*

0,95

1.20

1.15

1,30 0,79

0,97 1,01

1,27* 0,99

1,03 1,01 1,08ss

1,00 1,07

0,99 1,02

1.01

1,29

1,32

0,82

0,59 ++ 0 0,85 0

0,97 1,02

1.07

1.01

1,11 1,01

[208] [208] [211] [212] [211] [209] [169] [431] [199] [430] [169] [431] [210] [210] [213] [204] [183] ]

[214] [215]

O.D. Moody's CH3N N

CH3N N

N NH2

Cl Cl

O Cl

Fig. 2.12 Jämviktsreaktionen mellan triazolam och dess bensofenon. Bildning av bensofenonet gynnas vid pH < 4. Eftersom bensofenonet inte skulle absorberas lika effektivt som triazolam, antogs det att medel som ökar magsäckens pH skulle minska mängden bensofenon och därigenom öka absorptionen av bensodiazepinet. Även om denna omvandling är användbar för gaskromatografisk detektering av många bensodiazepiner, som förklaras i texten, verkar den inte påverka läkemedelsinteraktioner som involverar medel som ändrar magens pH

som övervakade farmakodynamiska effekter, var dessa också svagt minskade (tabell 2.20). Gough et al. [194] fann hämning av diazepams farmakokinetik utan någon förändring i de övervakade farmakodynamiska måtten. Lorazepam [195, 198, 203, 206] och oxazepam [198, 201, 206], som uteslutande är glukuroniderade, och temazepam [169, 207], som kan glukuronideras utan ytterligare metabolism, var resistenta mot effekterna av cimetidin ( Tabell 2.20). Avvikelsen i detta schema är klotiazepam, som verkar kräva P450-beroende metabolism, men som inte påverkades av cimetidin. Det var också resistent mot hämmande effekter av etanol [153]. Multidos ranitidin hämmade elimineringen av oralt diazepam [208], midazolam [169, 199, 209] och triazolam [210], men var ineffektivt mot intravenösa doser av dessa bensodiazepiner [208, 210-212], intravenös lorazepam [211], och oral temazepam [169]. En engångsdos ranitidin hade ingen effekt på oralt adinazolam [213], oralt midazolam [183] eller infunderat midazolam [204]. Flerdosfamotidin [184, 214, 215], oxmetidin [184] och nizatidin [184] hade ingen effekt på farmakokinetiken för intravenös diazepam. En engångsdos av ebrotidin hade ingen effekt på oralt midazolam [183] (tabell 2.20). Vanderveen et al. [210] fann att ranitidin minskade elimineringen av oralt, men inte intravenöst triazolam. De antog att ökningen av pH efter ranitidin var ansvarig för den minskade elimineringen av oralt triazolam. Grunden för deras hypotes var att triazolam vid surt pH är i jämvikt med dess sämre absorberade bensofenon (Fig. 2.12). Vid ökat pH bildas mindre bensofenon och mer triazolam absorberas [210]. De tidigare resultaten av Cox et al. [202] verkar dock bestrida denna hypotes. De administrerade intraduodenala infusioner av triazolam i lösningar vid pH 2,3, där 47 % var bensofenonet, och pH 6,0, med försumbar bensofenon, och fann ingen skillnad i farmakokinetiken. Ranitidin verkar hämma metabolismen av vissa bensodiazepiner. Detta verkar vara begränsat till first-pass metabolism i antingen mag-tarmkanalen eller levern.

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

1000

Ki (μM)

100

0,1 2C9

2C19

2D6

3A4

P450 omeprazol-a

omeprazol-b

lansoprazol-b

Fig. 2.13 Inhibering av P450-selektiva vägar i (HLM) av omeprazol och lansoprazol. Omeprazol-a är från [216], där vägarna för var: 2D6 bufuralol 1c-hydroxylering, 2C19, 2C19, S-mephenytoin 4c-hydroxylering och 3A4 midazolam 1c-hydroxylering. Omeprazon-b och lansoprazol-b är från [217], där vägarna var: 2D6 dextrometorfan O-demetylering, 2C9 tolbutamid 4-metylhydroxylering, 2C19 2C19, S-mephenytoin 4c-hydroxylering och 3A4 dextrometorphan dextromethorphan

Interaktioner med H+-K+ ATPashämmare (protonpumpshämmare) H+-K+ ATPase, eller protonpumpshämmare, hämmar magsyrasekretion och används för att behandla magsår, duodenalsår, gastroesofageal reflux och andra hypersekretoriska tillstånd. Omeprazol har bäst karakteriserats som en hämmare av P450 2C19 och kan orsaka läkemedelsinteraktioner med läkemedel som är 2C19-substrat. In vitro hämmar både omeprazol och lansoprazol 2C19 med Kis tio gånger lägre än de för hämning av andra P450 (Fig. 2.13) [216, 217]. Data om in vitro-hämningen av P450s med pantoprazol hittades inte. In vivo är endast omeprazol den enda konsekventa hämmaren av P450 2C19 [218, 219]. Detta ses med deras effekter på diazepams farmakokinetik (tabell 2.21). I fyra olika studier visade sig omeprazol hämma eliminering av antingen intravenös eller oral diazepam [197, 220–222]. Andersson et al. visade vidare att omeprazol inte påverkade diazepams farmakokinetik hos 2C19-fattiga metaboliserare [221]. Lansoprazol [223] och pantoprazol [224] hade ingen effekt på farmakokinetiken för diazepam (tabell 2.21).

Interaktioner med imidazol antimykotisk medel Imidazol antifungala medel är välkända för sin förmåga att hämma P450-medierad läkemedelsmetabolism [225]. Ketokonazol är prototypen och är en ofta använd 3A4-selektiv hämmare. De flesta studier som jämför effekterna av imidazol

D.E. Lynnig

Tabell 2.21 Läkemedelsinteraktioner med H+-K+ ATPashämmare antisekretionsmedel Hämmare/benso Dos N Tmax Cmax t1/2 AUC Cl PhDyn Referens Omeprazol Diazepam a Diazepam b Diazepam c Diazepam c Diazepam d N-desmetyl Diazepam d N-desmetyl

20 mg/d (dia b, c), 40 mg/d (dia a, d), oral multidos 0,1/kg, iv 8m 2,30* 0,1/kg, iv 12m 1,36* 1,39* 0,1/kg, iv 6 2C19em 1,20 * 2,34* 0,1/kg, iv 4 2C19pm 0,95 1,10 10, eller 8m Chi, em 0,95 1,03 1,24* 10, eller 7m Cau, em 1,34* 1,58* 1,41*

Lansoprazol Diazepam

60 mg, oral/d, multidos 0,1/kg, iv 12m

1.11

Pantoprazol Diazepam

240 mg, iv/d, flerdos 0,1/kg, iv 7f, 5m

0,91

0,45* 0,73* 0,74* 0,90 0,76*

[220] [197] [221] [221] [222]

0,61*

[222]

1.12

0,91

[223]

0,99

1.01

[224]

svampdödande medel på olika P450 har använt ketokonazol [22–24, 226]. Dessa visar att ketokonazol kan hämma många P450, men att dess förmåga att hämma 3A4 vid koncentrationer av | 13.00 gör den 10–100 gånger mer specifik för denna P450-genprodukt (Fig. 2.14a). Studier som jämför den hämmande förmågan hos andra imidazol-antimykotika är begränsade. Det av Maurice et al. [226], som studerade hämning av cyklosporinoxidas, föreslår en rangordning av: klotrimazol, ketokonazol > mikonazol > flukonazol > secnidazol > metronidazol (Fig. 2.14b). von Moltke et al. [41, 227] hittade en liknande rankning, ketokonazol > itrakonazol > flukonazol för hämning av midazolam D- och 4-hydroxylering och för triazolam D- och 4-hydroxylering (visas ej). Jurima-Romet et al. studerade ett annat 3A4-substrat, terfenadin, och fann att ketokonazol, itrakonazol och flukonazol hade nästan motsvarande Kis [228]. När man studerade hämningen av 2C9 med användning av tolbutamid som substrat, Back et al. fann att mikonazol, med en IC 50 på 0,85 PM, var den mest potenta hämmaren av 2C9, med en relativ rangordning av mikonazol > klotrimazol > ketokonazol, flukonazol > terkonazol > metronidazol (Fig. 2.14b). Tassaneeyakul et al. [229] studerade effekten av azolerna på 2E1-medierad 4-nitrofenolhydroxylering. Medan flukonazol, itrakonazol och ketokonazol var utan effekt, hämmade mikonazol, bifonazol, klotrimazol och ekonazol aktiviteten med Kis på 4, 7, 12 och 25 PM (visas inte). I kliniska studier på läkemedelsinteraktioner mellan bensodiazepiner och antimykotika imidazol, verkar svaren följa hämning av P450 3A4-styrkan (tabell 2.22). Ketokonazol har visat sig hämma elimineringen av alprazolam [230, 231], klordiazepoxid [232], midazolam [233] och triazolam [47, 230, 234] (tabell 2.22). Flukonazol har visat sig hämma elimineringen av midazolam [235, 236] och triazolam [237], men inte bromazepam [238] (tabell 2.2). Itrakonazol har visat sig hämma elimineringen av alprazolam [239], diazepam [240], midazolam [233, 235, 241] och triazolam [234, 242]. Metronidazol och hade ingen effekt på elimineringen av alprazolam [243], diazepam [244], lorazepam [243] eller midazolam [245]. Detsamma gällde för antimykotika som inte var imidazol

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

a 1000 100 Maurice et al.

Sai et al. 1

3A4

2E1

2D6

2C19

2C9

2B6

2A6

1A2

IC 50 (μM)

0,1

P450

b 1000

100 3A4, cyklosporin 3A4, terfenadin

2C9, tolbutamid 1

Terkonazol

Itrakonazol

Secnidazol

Metronidazol

Flukonazol

Mikonazol

Klotrimazol

Ketokonazol

0,1

Fig. 2.14 Hämning av human lever P450s av imidazol antimykotika. (a) Hämningen av olika P450s av ketokonazol i (HLM) från Maurice et al. [226] där marköraktiviteterna är: 1A2 fenacetin O-deetylas, 2A6, kumarin 7D-hydroxylas, 2B6 bensfetamin demetylas, 2C19, mephenytoin 4-hydroxylas, 2D6 debrisokin 4-hydroxylas, 2E1 hydroxylaoxid anilin, and 3 cDNA-uttryckta P450 från Sai et al. [24]. (b) Inhibering av P450 3A4 och 2C9 i (HLM) av olika imidazoler. Cyklosporindata är från Maurice et al. [226]; terfenadindata är från Jurima-Romet et al. [228]; och tolbutamiddata är från Back et al. [434]

medel, terbinafin, på midazolam [241] och triazolam [246] (tabell 2.22). Ökningen av AUC för midazolam var 15,9, 10,8 och 3,59 efter ketokonazol, itrakonazol respektive flukonazol (tabell 2.22). En liknande styrka sågs med triazolam på 13,7, 8,15 och 3,65 (tabell 2.22). För studier som följde de farmakodynamiska effekterna av bensodiazepiner visade sig de antimykotiska medlen imidazol minska dessa i samtliga fall (tabell 2.22).

D.E. Lynnig

Tabell 2.22 Läkemedelsinteraktioner med svampdödande medel Hämmare/benso Dos N Tmax Cmax t1/2 AUC Cl Ketokonazol 200 mg 2/d, 400 mg 1/d (klor, mid, tri a), oral multidos Alprazolam 1, eller 7m 1,07 3,880 * 3,98* 0,31* Alprazolam 1, eller 9 0,83 1,08 1,45* 1,76* 0,54* Klordiazepoxid 0,6/kg, iv 6m 1,82* 1,54* 0,62* N-desmetyl 0,64,* 7,7 0,64 azol eller 7 m 1,84* 4,09* 3.11* 15.9* Triazolam a 0.25, eller 6f, 3m 1.67* 3.07* 6.45* 8.15* Triazolam b 0.125, eller 2f, 7m 1.45 2.27* 3.97* 9.12* 7m 0.16* 2.8m. 2,08* 6,10* 13,7* 0,09 Flukonazol Bromazepam Bromazepam Midazolam a Midazolam a Midazolam b 1-hydroxi Midazolam c 1-hydroxi Triazolam a Triazolam b Triazolam c Triazolam d Itrakonazol Alprazolam Diazepam N-desmetyl Midazolam a Midazolam b Midazolam c Midazolam d

PhDyn Referens +++

[230] [231] [232]

+++ +++ +++ +++

[233] [234] [47] [230]

50 mg/d (tri b), 100 mg/d (bro, tri a, c), 200 mg/d (tri d, mid a) oral multidos singel 400 mg oral (mitt c) kontra iv (mitt b) 3 , eller 12m 1,60 0,99 1,00 1,09 0,89 0 [238] 3, rektalt 12m 0,92 0,98 1,00 1,09 0,86 0 [238] 0,05/kg, iv 5f, 5* 7m, 5*7m, 5+ 5f, 5*7m. 5f, 7m 1,70 1,74 * 2.14* 3,59* ++ [235] 7.5, eller 4F, 5m 2,00 1,79* 2,23* 3,08* ++ [236] 1,24 2,42* 1,50* 7,5 eller 4F, 5m 2,00 2,30* 2,23* 3,41* ++ [236 ] 1,11 2,57* 1,56* 0,25, eller 10f, 2m 1,11* 1,25* 1,84* 2,46* +++ [246] 0,25, eller 5f, 3m 1,15 1,47* 1,29* 0,29* 0,29] eller 0,29* 0,29] 3m 1,92 * 1,40* 1,77* 1,99* ++ [237] 0,25, eller 5f, 3m 1,54* 2,33* 2,26* 3,65* ++++ [237]

Triazolam och Triazolam b

200 mg/d, 100 mg/d (mitt b) oral multidos, 200 mg en gång vid –3 h (tri b) 0,8, eller 10m 1,94 1,29 2,57* 1,62* 0,39* ++ [239] 5, eller 5f, 5m 0,81 1,06 1,34* 1,34* 0 [240] 0,99 0,97 7,5, eller 7f, 2m 1,54 3,41* 2,82* 10,8* +++ [233] 7,5, eller 8f,*02* 4,05* 4,05+ 4 [241] 7,5, eller 5f, 7m 1,80 2,51* 3,59* 6,64* + [235] 0,05/kg 5f, 7m 2,41* 0,31* + [235] (md) 0,25, eller 4f, 3m 2,60* 8m 2,67* + ++ [234] 0,25, eller 4f, 6m 1,94* 1,76* 3,11* 2,83* ++ [242]

Metronidazol Alprazolam Diazepam Lorazepam Midazolam 1-hydroxi

400 mg, eller 2/d 1, eller 4f, 6m 0,79 0,1/kg, iv 3f, 3m 2, iv 4f, 4m 15 eller 6f, 4m 1,25 1,00

Terbinafin Midazolam Triazolam

1,05

0,94 1,00

0,94 1,00 0,85 1,10 0,76

1,18 1,23 1,15 0,91 0,88

[243] [244] [243] [245]

250 mg/d, flerdos 7,5 eller 8f, 4m 0,8 0,82 0,25 eller 10f, 2m 0,83* 0,85

0,92 0,86

0,75 0,81

0 0

[241] [246]

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

Deras förmåga att göra detta följde samma styrka som deras effekter på farmakokinetiken, ketokonazol > itrakonazol > flukonazol. Faktum är att multipla doser av ketokonazol kraftigt förstärkte de farmakodynamiska effekterna av triazolam och midazolam; triazolam förstärktes också kraftigt av itrakonazol och flukonazol. Dessa imidazol-antimykotika var några av de mest potenta hämmarna som hittats under forskningen för detta kapitel.

Interaktioner med serotoninselektiva återupptagshämmare De serotoninselektiva återupptagshämmarna (SSRI) är ganska potenta hämmare av human lever P450 (Fig. 2.15). De är mest aktiva mot P450 2D6, där de har relativ styrka av paroxetin > fluuxetin > sertralin, fluvoxamin > citalopram > venalafaxin, nefazodon, med Kis från 0,07 till 33 PM (Fig. 2.15a–25) [247. Deras hämmande verkan är dock inte begränsad till P450 2D6. P450 3A4-beroende metabolism av alprazolam hämmas med Kis från 10 till 83 PM (ﬂuvoxamin > nefazodon, sertralin > paroxetin > fluoxetin); 2C19-metabolism av mefenytoin med Kis från 1,1 till 87; och 2C9 metabolism av fenytoin med Kis som sträcker sig från 6 till 66 PM (Fig. 2.15b) [249-251]. Av särskild betydelse för denna klass av läkemedel är att den initiala metaboliten ofta har samma hämmande styrka som moderläkemedlet (Fig. 2.15). Detta ses med midazolam där substratinhiberingskonstanten för D-hydroxylering var 1,4 och 11,5 PM för norﬂuoxetin och ﬂuoxetin; de för 4-hydroxylering var 17 och 67 PM [41]. Eftersom bensodiazepiner som genomgår oxidativ metabolism i första hand är P450 3A4 (eller 2C19)-substrat, påverkas de inte av SSRI-komikation i samma utsträckning som vissa P450 2D6-substrat. Farmakokinetiskt signifikanta läkemedelsinteraktioner har dock identifierats (tabell 2.23). Fluoxetin visade sig hämma elimineringen av alprazolam [252, 253] och diazepam [254], men rapporterades som utan effekt på klonazepam [253] och triazolam [255]. Under en av studierna på alprazolam har Greenblatt et al. [253] visade den kliniska relevansen av hämningen av metaboliten norfluoxetin. Försökspersonerna fördelades slumpmässigt till antingen placebo-fluoxetin eller fluoxetin-placebo i studieordningen, med en 14-dagars tvättperiod mellan sessionerna. För försökspersoner som först fick placebo var hämningen av elimineringen av alprazolam signifikant; för de som tog fluoxetin först var det inte det. Anledningen till detta var att hos försökspersoner som tog fluoxetin först var plasmakoncentrationerna av norfluoxetin fortfarande ganska höga [253]. Under de 8 dagarna av aktiv behandling med ﬂuoxetin steg genomsnittliga norﬂuoxetinkoncentrationer från 25 till 80 ng/ml. Under 14–31 dagar efter avslutad behandling gick de från 55 till 45 ng/ml [253]. Ytterligare diskussion om effekten av lång halveringstid för SSRI-metaboliter finns i kapitlet av M. Mozayani i denna monografi. Fluvoxamin visade sig hämma elimineringen av diazepam [256] och midazolam [257]. Nefazodon visade sig hämma elimineringen av alprazolam och triazolam [258–260], men inte lorazepam [258, 261]. Sertralin hade ingen effekt på klonazepam [262] eller diazepam [263]. Medan venlafaxin faktiskt ökade elimineringen av alprazolam [264] och diazepam [265] (tabell 2.23).

D.E. Lynnig

en 100

10 Crewe et al. Otto et al. 1

Schmider et al. Brosen et al.

0,1

MCPP

Nefazodon

OH-nefazodon

Venlafaxin

O-desmetylVenlafaxin

Paroxetin

Fluvoxamin

NorCitalopram

Citalopram

Sertralin

NorSertralin

Fluoxetin

Ki (μM)

NorFluoxetin

0,01

100 1A2

2C9 2C19

3A4

MCPP

OH-nefazodon

Nefazodon

Paroxetin

Fluvoxamin

NorCitalopram

Citalopram

NorSertralin

Sertralin

NorFluoxetin

Fluoxetin

Fig. 2.15 Inhibering av humana lever P450s av de selektiva serotoninåterupptagshämmarna. (a) Hämning av P450 2D6-aktiviteter. Uppgifterna är från Crewe et al. [247] med användning av spartein 2-dehydrering, och Otton et al. [248], Schmider et al. [249] och Brosen et al. [250] med användning av dextrometorfan O-demetylering. (b) Hämning av andra P450s. 1A2, 2C19 och 3A4 (förutom Nefazodon och metaboliter) data är från Brosen et al. [250] med användning av paracetamol, S-mefenytoin och alprazolam som respektive substrat. 3A4-hämningen av Nefazodon och metaboliter kommer från Schmider et al. [249] med dextrometorfan N-demetylering, och 2C9-data är från Schmider et al. [251] med användning av fenytoin p-hydroxylering

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

Tabell 2.23 Läkemedelsinteraktioner med antidepressiva medel Hämmare/benso Dos N Tmax Cmax t1/2 Fluoxetin 60 mg/d (tria, alp a) eller 20 mg 2/d (klon, alp b) Alprazolam a 1, eller (md) 20/20 1,33ss* 1,27* Alprazolam b 1, eller 6m 0,71 1,46 1,17* Klonazepam 1, eller 6m 0,46* 1,22* 0,93 Diazepam 10, eller 6m 1,50* N-desmetyl Triazolam, 1,102 0,102 0,102 0,10 amin titrerad upp till 150 mg/ d, multidos Diazepam 10, eller 4f, 4m 1,33 1,32 N-desmetyl 3,32* Midazolam 0,025/kg, iv 10f, 10m Nefazodon 200 mg oral 2/d, multidos Alprazolam 1, eller (12,41 md2) 12,41 md2. hydroxi 2,00 4-hydroxi 2,00 Lorazepam 2, eller (md) 12/12 0,88 0,99 Triazolam 0,25, eller 12m 2,20 1,66*

2,31* 1,15

2,05* 1,00 0,64* 0,91 4,59*

AUC

1,26* 0,99 1,48* 0,65* 1,02 2,80*

PhDyn Referens

++ 0,79* 1,01 0,62* 0

[252] [253] [253] [254]

0,93

[255]

0,35* 1,41* 0,67*

[256]

1,98*

[257] +++

[258, 259]

0 +++

[258, 261] [258, 260]

0,72* 1,02 3,90*

Sertralin 100 mg 1/d (klon), 50 ökat till 200 mg 1/d (dia), eller multidos Clonazepam 1, eller (md) 8f, 8m 0,96 1,10 0 7-amino 0,78* 1,05 Diazepam 10, iv 10/10 0,88 0,92 N-desmetyl 1,23 1,26 1,13 Venlafaxin 37,5 mg 2/d (alp), eller 50 mg 3/d (dia), oral multidos Alprazolam 2, eller 1f, 15m 0,80 0,94 0,71* 0,79* 0,8m 0,71* 0,1 mm 0,79* 0,1 mm 1 7 0,84* N-desmetyl 0,88 0,93 0,91

1,37* – 1,08* – 1,02

[262] [263]

[264] [265]

Där de studerades återspeglade effekterna av SSRI på bensodiazepinets farmakodynamik deras effekt på dess farmakokinetik (tabell 2.23). Nefazodon hade en större hämmande effekt på alprazolam än fluoxetin och förbättrade i sin tur alprazolams farmakokinetik i större utsträckning [252, 258, 259]. Farmakodynamiken för lorazepam och klonazepam påverkades inte av nefazodon respektive sertralin, liksom deras farmakokinetik [258, 261, 262]. Den ökade elimineringen av alprazolam och diazepam orsakad av venlafaxin var associerad med minskad farmakodynamik. Ett undantag var studien på diazepam och ﬂuoxetin, där en farmakokinetisk interaktion konstaterades, men det fanns ingen effekt på de farmakodynamiska måtten i studien [254] (tabell 2.23).

Interaktioner med orala preventivmedel De orala preventivmedlen är kända för att störa elimineringen av ett antal läkemedel [266]. Orala preventivmedel varierar i sammansättning, men i allmänhet innehåller de ett östrogen och ett gestagen. Dessa kan ges i kombination eller i sekvens.

D.E. Moody 100

3A4(ee)

75 % kontroll

3A4 (diaz) 3A4 (cyc) 50

2C19 (diaz) 2C9

norsk uppskattning

noretisteron

levonorgestral

3-keto desogestral

gestoden

Fig. 2.16 Hämning av human lever P450s av gestagener. Data är hämtade från Back et al. [268] där marköranalyser utfördes i (HLM) efter samkubation med gestagenerna. De visade värdena är procentandelen kontroll efter användning av den högsta koncentrationen av gestagenet. Substraten och koncentrationen av gestagener var: 3A4 (ee) etinylestradiol, 100 PM; 3A4 (diaz) diazepamhydroxylering, 100 PM; 3A4 (cyc) cyklosporinhydroxylering, 50 PM; 2C19 (diaz) diazepam N-demetylering, 100 PM; och 2C9 (tol) tolbutamid, 25 PM

I de flesta p-piller är östrogenet etinylestradiol. Etinylestradiol är en mekanismbaserad hämmare av P450 3A4 [267]. Ett antal progesteroner används inklusive noretindron, norgestrel, levonorgestrel, etynodioldiacetat, noretisteron, desogestrel, 3-keto-desogestrel, gestoden och norgestmate. I en studie av Back et al. [268] de studerade progestinerna visade sig hämma ett antal P450 (3A4, 2C19 och 2C9), men med IC50 i intervallet 25 till > 100 PM (Fig. 2.16). I kombination med hämning av P450-medierade reaktioner är orala preventivmedel också inducerare av glukuronidering. Ett antal studier jämförde farmakokinetiken för bensodiazepiner hos kvinnor som inte använde orala preventivmedel (tabell 2.24). Hämning av elimineringen av bensodiazepiner som primärt metaboliseras av P450 har hittats för alprazolam [269], klordiazepoxid [270, 271], klotiazepam [153], diazepam [272, 273], midazolam [274], nitrazepam [275] och triazolam [269]. Ingen effekt hittades i en annan studie på alprazolam [276], för bromazepam [188], med intramuskulär midazolam [277] eller i en studie som jämförde omärkt intravenöst midazolam med 13N3-märkt oralt midazolam [278]. Däremot förstärktes elimineringen av bensodiazepiner, främst beroende på glukuronidering, vilket konstaterades för lorazepam [269, 271, 279], oxazepam [271, 279] och temazeapm [269].

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

Tabell 2.24 Läkemedelsinteraktioner med p-piller Hämmare/benso Dos N Tmax Cmax t1/2 Regelbundna terapeutiska doser av lågdos östrogen Alprazolam 1, eller 10/10 0,71 1,18 1,29* Alprazolam 1, eller 16/63, Brozepam 1 eller 16/63, Brozepam 1 eller 16/63, Brozepam 1 eller 16/63 7 0,91 1,14 1,06 Klordiazepoxid 0,6/kg, iv 7/11 1,64 Klordiazepoxid 0,6/kg, iv 6/6 1,77* Clotiazepam 5, eller 6/8 2,27 Diazepam 10, iv 1,801/801, iv 1,801/800 7 * Lorazepam 2, iv 15/15 0,93 Lorazepam 2, iv 7/8 0,43* Glukuronid 6,00* 1,50* Lorazepam 2, eller 11/9 0,86 1,06 0,78* Midazolam 7,5, im 7,41/70 hydroxi. 0,88 0,94 Midazolam 7,5, eller 9f 1,00 1,16 1,10 1-hydroxi 1,00 1,25 1,30 Midazolam 0,05/kg, iv 9f 1,09 13 N3-Midazolam 3, eller 9f 0,78 1,06 eller 1,68 1,06 eller 1,68 1,06 eller 7,1 6 1.00 Oxazepam 30, eller 17/14 0,94 Oxazepam 45, eller 5/6 0,64 Temazepam 30, eller 10/10 0,89 0,82 0,60* Triazolam 0,5, eller 10/10 1,50 1,06 1,16

AUC

PhDyn Referens

1,35* 0,79* + 1,07 1,02 0,99 0,66 0,40* 1,01 0,51* 0,60* 1,20 3,73*

[269, 281] [276] [188] [270] [271] [153] [272] [273] [279] [271]

0,94 0,84 0,89 1,20* 1,43* 0,93 1,10

[269, 281] [277]

[274]

0 0

[278] [278] [275] [279] [271] [269, 281] [269, 281]

1.12 1.11

1,08 0,92 0,82 1,27 2,57* 0,61* 1,62* 1,44 1,47

Konjugerade östrogener (0,625 mg) ± medroxiprogesteron (5 mg) Midazolam 3, eller 10/10 1,20 1,18

0,89

0 +

[280]

I en studie på konjugerade östrogener och medroxiprogesteron i doser som används för östrogenersättningsterapi fann man ingen eller minimal effekt på farmakokinetiken för midazolam [280] (tabell 2.24). Förändringarna hos kvinnor som tog p-piller var inte dramatiska. I studier på de farmakodynamiska svaren hittades ingen effekt för midazolam [274, 278] eller temazepam [281]. Intressant nog är Kroboth et al. [281] fann minimal stimulering av bensodiazepineffekten hos kvinnor som tog orala preventivmedel tillsammans med alprazolam, triazolam och lorazepam. Fyndet för lorazepam stred mot det farmakokinetiska svaret. I en efterföljande studie diskuterar Kroboth och McAuley [282] dessa fynd i ljuset av förmågan hos en progesteronmetabolit 3D-, 5Dtetrahydroprogesteron att binda till GABA-receptorn och förbättra bindningen av bensodiazepiner. Förbehandling med progesteron visade sig förstärka de farmakodynamiska effekterna av triazolam. Dessa fynd tyder på att progesteronerna som används i orala preventivmedel och östrogenersättningsterapi kan stimulera verkan av bensodiazepiner trots deras verkan på bensodiazepinets farmakokinetik.

78 1000

750

500

250

Prednisolon

Dexametason

Fenylbutazon

Karbamazepin

fenytoin

Fenobarbital

Sulfadimidin

0 Rifampicin

Cyklosprorinoxidas (% kontroll)

D.E. Lynnig

Fig. 2.17 Induktion av cyklosporinoxidasaktivitet, en markör för P450 3A4, i primära kulturer av humana hepatocyter. Uppgifterna är från Pichard et al. [283], den streckade linjen visar 100 % kontrollaktivitet

Interaktioner med antikonvulsiva medel Antikonvulsiva medel inkluderar många mediciner som är kända för att inducera P450s, inklusive P450 3A4. I en in vitro-studie med primärkulturer av humana hepatocyter visade Pichard et al. [283] kunde producera denna induktion av både P450 3A4-innehåll mätt immunokemiskt och den 3A4-medierade aktiviteten, cyklosporinoxidas, med antikonvulsiva medlen fenobarbital och fenytoin (Fig. 2.17). Karbamazepin inducerade 3A4-innehåll, men minskade dess aktivitet. Denna minskning hittades inte i (HLM) och tillskrevs av författarna till celltoxicitet vid de doser som användes i induktionsstudien [283]. Kliniska studier efter epileptiska patienter som använder en blandning av antikonvulsiva medel som inkluderar karbamazepin och/eller fenytoin jämfört med icke-medicinerade kontroller har visat att antikonvulsiv behandling ökar elimineringen av klobazam [284], diazepam [285] och midazolam [286] ( Tabell 2.25). I en studie som jämförde patienter som tog icke-inducerande antikonvulsiva medel, inducerande antikonvulsiva medel och inducerande antikonvulsiva medel som inkluderade felbamat, var förhållandet mellan N-desmetylklobazam och klobazam störst i den senare gruppen, vilket tyder på att felbamats induktiva egenskaper [287]. Clearance av klorazepat var större hos epileptiska patienter som tog fenytoin och/eller fenobarbital än för litteraturvärden för icke-medicinerade patienter [288]. Kontrollerade studier på friska frivilliga med enbart karbamazepin har visat sin förmåga att förbättra elimineringen av alprazolam [289], klobazepam [290] och klonazepam [291] (tabell 2.25). Effekten av karbamazepin på alprazolam överensstämmer med en fallrapport om minskade plasmakoncentrationer och effektivitet av alprazolam hos en patient med atypisk bipolär sjukdom när han väl påbörjat behandling med karbamazepin [292].

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

Tabell 2.25 Läkemedelsinteraktioner med antikonvulsiva medel Hämmare/benso Dos N Tmax Cmax t1/2 AUC Cl PhDyn Referens Antikonvulsiva medel flera, men inklusive karbamazepin och/eller fenytoin Clobazam 30, eller 6/6 0,43* [284] N-10 metyl,284] N-10 metyl,284] iv 9/6 0,39* 2,58* [285] N-desmetyl 0,71* 1,50* Midazolam 15, eller 6/7 1,00 0,07* 0,42* 0,06* – [286] Karbamazepin Alprazolam Clobazam N-desmetyl

100 mg 3/d (alp), 200 mg 2/d (klump), 200 mg 1/d (klon), oral multidos 0,8 eller 7m 0,62 1,11 0,45* 2,22* – [289] 20, eller (md) 2f , 4m 0,38ss* 0,37* 2,58* [290] 1,44* 0,59* 1, eller (md) 2f, 5m 0,29ss* 0,70* [291]

Valproinsyra Diazepam Lorazepam

250 eller 500 mg 2/d (lor), 500 mg 3/d (diaz), eller multidos 10, iv 6m 0,99 0,69* 1,45* 2, iv 8m (Effekt i 6 0,60* av 8) Glukuronid 0,42* Lorazepam 1, Lorazep eller 16m 1,05 1,08* 1,35* 1,20 0,69* ±

[294] [295]

[296]

Valproinsyra visade sig öka clearance av diazepam utan någon effekt på dess t1/2, detta tillskrevs valproinsyrans förmåga att ersätta diazepam från sina plasmaproteinbindningsställen [293, 294]. Valproinsyra minskar också elimineringen av lorazepam, med minskad clearance och ökad t1/2 [295, 296]. Detta visade sig bero på hämning av lorazepam glukuronidbildning [295] (tabell 2.25). I studien på karbamazepin och/eller fenytoin på midazolam reducerades AUC och Cmax för midazolam kraftigt, till 5,7 och 7,4 % av obehandlade kontroller, och de farmakodynamiska måtten reducerades signifikant [286]. När alprazolam gavs tillsammans med karbamazepin observerades endast minimal minskning av de farmakodynamiska effekterna. Författarna tillskrev detta till den lugnande karaktären hos karbamazepin [289], som skulle vara större hos dessa icke-toleranta frivilliga försökspersoner än hos de epileptiska patienter som användes för midazolamstudien. Sedationsskalor påverkades endast minimalt under studien av interaktionen mellan valproinsyra och lorazepam [296].

Interaktioner med kardiovaskulära medel Läkemedelsinteraktioner mellan bensodiazepiner har upptäckts med ett antal kardiovaskulära medel, särskilt ß-adrenoreceptorantagonister och kalciumkanalblockerare. Information om in vitro-interaktionerna mellan dessa läkemedel och P450s är i huvudsak begränsad till kalciumkanalblockerarna (Fig. 2.18). Tidiga studier fann endast måttlig till svag hämmande effekt på P450 3A4-metabolism via kalciumkanal

D.E. Lynnig

IC50 (μM)

150

100

3A4, testosteron

3A4, midazolam

2D6, bufurolol

2C9, tolbutamid

Mibefradil

Verapamil

Diltiazem

Nifedipin

Nikardipin

Felodipin

Amlodipin

Fig. 2.18 Hämning av P450s av kalciumkanalblockerare. Data är från Ma et al. [299] med hjälp av resultaten efter förinkubering av inhibitorn med (HLM) och NADPH före tillsats av substrat. Preinkubation minskade IC50 för all 3A4-hämning förutom mibefradil och nifedipin. Förinkubation hade ingen effekt på hämning av 2D6 eller 2C9. Staplar som sträcker sig över den streckade linjen hade IC50s större än 150 PM (100 PM för verapamil och 2C9)

blockerare; den procentuella inhiberingen av cyklosporinoxidation med användning av 50 PM nikardipin, nifedipin, verapamil och diltiazem var 81, 17, 29 respektive 20 när inhibitorn tillsattes i början av reaktionen [297]. På senare tid har Sutton et al. [298] fann att N-desmetyl- och N,N-didesmetyl-metaboliterna av diltiazem var mycket mer potenta hämmare av 3A4-aktivitet (respektive IC50 på 11 och 0,6 PM) än moderföreningen (IC50 på 120 PM). När diltiazem förinkuberades med mikrosomer och NADPH före tillsats av substrat ökade dess effektiva hämmande potential kraftigt på grund av metabolitbildning. I en efterföljande studie, Ma et al. [299] testade förmågan hos ett antal kalciumkanalblockerare att hämma 3A4-, 2D6- och 2C9-aktiviteter (Fig. 2.18). För alla, förutom mibefradil och nifedipin, förstärktes inhiberingen av 3A4 med förinkubation i närvaro av NADPH; detta hade ingen effekt på hämning av 2C9- eller 2D6-aktiviteter. Huruvida preinkubationseffekten berodde på generering av mer aktiva metaboliter, eller någon annan mekanismbaserad eller intermediär metabolitkomplexbildningsväg för hämning har inte fastställts förutom för diltiazem. Även om metaboliter av propranolol är kända för att binda till mikrosomer [300] hittades inga studier på P450-selektiv hämning av denna eller andra ß-adrenoreceptorantagonister, även om (som ses nedan) de har visat sig orsaka läkemedelsinteraktioner. Propranolol har blandade effekter på bensodiazepiner i kliniska studier (tabell 2.26). Det ökade elimineringen av alprazolam [301], det hämmade elimineringen av bromazepam [188] och diazepam [301, 302], och det hade ingen effekt på elimineringen

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

Tabell 2.26 Läkemedelsinteraktioner med kardiovaskulära medel Hämmare/benso Dos N Tmax Cmax t1/2 AUC Propranolol 80 mg, eller 2–3/d, multidos Alprazolam 1, eller 6 1,50 0,79* 0,86 Bromzepam 6, eller 2,1*09, 2,1*09. Diazepam 5, eller (md) 12m 1,31 1,16 1,19 Diazepam 5, iv 8 1,20 Lorazepam 2, iv 9 1,04 Propranolol 80 mg, eller vid 0 h Oxazepam 15, eller 2f, 4m 0,40 0,91 0,91 .

PhDyn Referens

1,38 0,79 +

[301] [188] [302] [301] [301]

1,09

[303]

1,17 0,92 1,21* 1,27 0,93 0,92

1,35 0,87 1,25* 0,81 1,01 0,97

0 + + 0

[304] [302] [305] [304]

1.08

1,06 1,00

[302]

[303]

0,83* 0,98

Metoprolol Bromazepam Diazepam Diazepam Lorazepam Atenolol Diazepam N-desmetyl

100 mg, eller 2/d, multidos 6, eller 12m 0,98 5, eller (md) 12m 1,15 0,1/kg, iv 6m 2, eller 12m 1,14 25 mg, oral 2/d, multidos 5, eller (md) 13m 1.

Labetalol Oxazepam

200 mg, eller vid 0 h 15 mg, eller 2f, 4m

Diltiazem Midazolam

60 mg, eller plus 0,1 mg/kg/h infusion under anestesi 0,1/kg, iv 15/15 1,43 1,15*

Diltiazem Midazolam Triazolam Triazolam

60 mg, eller, 3/d, flerdos 15, eller 9f 1,09 2,05* 1,49* 3,75* 0,25, eller 7f, 3m 1,50* 1,86* 2,35* 2,83* 0,25, eller 7m 1,51* 1,81* 1,81

++ ++ ++

[307] [308] [309]

Verapamil Midazolam

80 mg, eller 3/d, multidos 15 eller 9f 0,64

[307]

Mibefradil Triazolam

50 mg, eller 1/d, flerdos 0,25 eller 5f, 2m 2,00* 1,89* 4,62* 8,36*

+++

[310]

Isradipin Triazolam

5 mg, eller flerdos 0,25, eller 5f, 2m

[310]

1.00

0,91

0,95

1,97* 1,41* 2,92*

0,94

0,78* 0,77*

0,90

[306]

av lorazepam [301] eller oxazepam [303]. Metoprolol hämmade även elimineringen av bromazepam [304] och diazepam [302, 305] utan effekt på lorazepam [304]. Atenolol och labetalol hade ingen effekt på farmakokinetiken för diazepam [302] respektive oxazepam [303]. I ovanstående studier var hämningen av eliminering endast lätt till mild, och där de studerades [302, 303, 305] fanns endast små eller inga effekter på farmakodynamiken för bensodiazepinerna (tabell 2.26). Diltiazem har visat sig hämma elimineringen av intravenös [306] och oral [307] midazolam och oral triazolam [308, 309]. Verapamil hämmar elimineringen av midazolam [307] och mibefradil elimineringen av triazolam [310]. Isradipin hade ingen effekt på triazolam [310]. De hämmande kalciumkanalblockerarna hade signifikant förstärkande effekter på farmakodynamiken hos bensodiazepinerna [307–310] (tabell 2.26).

D.E. Lynnig

250 Cyklosporin

IC50 (μM)

200

Midazolam

Triazolam

150 100 50

Aztromycin

Troleandromycin

Klaritromycin

Erytromycin

Rokitamycin

Josamycin

Roxitromycin

Spiramycin

Fig. 2.19 Den relativa hämmande styrkan hos makrolidantibiotika mot P450 3A4-aktiviteter i (HLM). Data för cyklosporin (oxidas) är från Marre et al. [316]. Dessa inkubationer utfördes utan förinkubation av inhibitorerna, vilket i allmänhet resulterar i högre IC50s. Data för midazolam (D-hydroxylering) och triazolam (D-hydroxylering) är från Greenblatt et al. [317] och Zhao et al. [314] respektive. Båda dessa studier förinkuberade mikrosomerna med makrolidantibiotika före tillsats av substrat

Interaktioner med antibiotika Bland antibiotika är det antitubukulära medlet rifampin (rifampicin) välkänt för sin förmåga att inducera läkemedelsmetabolism [311], vilket också kan ses i in vitro-system (fig. 2.17). Makrolidantibiotika är välkända hämmare av P450 3A4 [312]. Speciﬁciteten hos makrolidantibiotika exemplifieras av troleandomycin, som vanligtvis används som en selektiv hämmare av 3A4 (tabell 2.9). Yamazaki och Shimada [313] har också visat att erytromycin, roxitromycin och M1, M2 och M3 metaboliter av roxitromycin hämmar P450 3A4 utan någon effekt på aktiviteter som är selektiva för 1A2 eller 2C9. I en liknande studie Zhao et al. [314] visade att erytromycin, klaritromycin, rokitamycin och rokitamycinmetaboliten, LMA7, hämmar 3A4-selektiv aktivitet utan effekt på 1A2-, 2C9- eller 2D6-aktiviteter. Makrolidantibiotika bildar metabolitmellankomplex med human levermikrosomal P450 [313, 315]. Detta bör beaktas när man jämför studier av in vitro-hämningen med dessa föreningar, eftersom lägre IC50- eller Ki-värden kommer att erhållas när inhibitorn förinkuberas med mikrosomerna och en källa till NADPH före tillsats av substrat (Fig. 2.19). . Ett antal studier har jämfört förmågan hos makrolidantibiotika att hämma P450 3A4-selektiva aktiviteter [314, 316, 317].

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

Från dessa studier kan den relativa hämmande styrkan för makrolidantibiotika rangordnas som josamycin, troleandomycin > rokitamycin > erytromycin, klaritromycin > roxitromycin >> azitromycin, spiramycin, de två sistnämnda har ingen hämmande effekt vid koncentrationer upp till 250 PM (Fig. 2.19). . De kliniska studierna som diskuteras nedan behandlar också läkemedelsinteraktioner med isoniazid. En nyligen genomförd studie fann att isoniazid var en mekanismbaserad hämmare av P450 1A2, 2A6, 2C19 och 3A4 (respektive Kis på 56, 60, 10 och 36 PM), med liten eller ingen effekt på 2D6 och 2E1 [318]. De ﬂuorokinolonantibiotika som inkluderar ciproﬂoxacin behandlas också och är kända för att hämma P450 1A2-aktiviteter både in vivo [319] och in vitro [320, 321]. Deras selektivitet för den P450 har dock inte fastställts. Generaliserad antituberkulär behandling som inkluderade en kombination av rifampin, etambutol och isoniazid visade sig resultera i signifikant förbättrad eliminering av diazepam [322] (tabell 2.27). I samma studie visade sig etambutol inte ha någon signifikant effekt på elimineringen av diazepam, medan isoniazid faktiskt hämmade elimineringen av diazepam [322]. Detta antydde starkt att induktionen av diazepam-eliminering berodde på rifampin, vilket sedan bekräftades av Ohnhaus et al. [323]. Isoniazid har också visat sig hämma elimineringen av triazolam [324], samtidigt som det inte har någon effekt på oxazepam [324] eller klotiazepam [153]. Rifampin har också visat sig inducera eliminering av alprazolam [231], midazolam [325, 326], nitrazepam [327] och triazolam [328]; det hade ingen eller endast en liten induktiv effekt på temazepam [327] (tabell 2.27). I studierna på midazolam [325, 326] och triazolam [328] upphävde induktionen av läkemedelseliminering nästan all farmakodynamisk effekt av bensodiazepinet (tabell 2.27). Erytromycin har visat sig hämma elimineringen av alprazolam [329], diazepam [330], flunitrazepam [330], midazolam [331-333] och triazolam [317, 334]. Det hade liten eller ingen effekt på farmakokinetiken för temazepam [335]. Olkkola et al. visade att effekten av erytromycin var mer potent för oral än intravenös midazolam [332]. För oral midazolam gav erytromycininteraktionen signifikant förstärkta farmakodynamiska reaktioner [331–333], medan interaktionen av erytromycin med alprazolam [329], diazepam [330], flunitrazepam [330] och intravenös midazolam [332] hade liten eller ingen effekt om läkemedlens farmakodynamik (tabell 2.27). Troleandomycin [336] och klaritromycin [317] hämmar elimineringen av triazolam; interaktionen med troleandomycin är associerad med en signifikant effekt på dess farmakodynamik. Roxitromycin hade en liten men signifikant effekt på farmakokinetiken och farmakodynamiken för midazolam [337]. Azitromycin hade ingen effekt på farmakokinetiken och farmakodynamiken för midazolam [317, 333] (tabell 2.27). Det ﬂuorokinolonantibiotikum ciproﬂoxacin visade sig hämma elimineringen av 5 mg intravenöst diazepam i en studie [338], med liten eller ingen farmakodynamisk effekt. I en annan studie hade ciproﬂoxacin liten eller ingen effekt på elimineringen av 10 mg intravenöst diazepam [339] (tabell 2.27). Eventuellt högre doser av diazepam övervinner en svag hämmande verkan av ciproﬂoxacin.

D.E. Lynnig

Tabell 2.27 Läkemedelsinteraktioner med antibiotika Inhibitor/benso Dos N Tmax Cmax t1/2 AUC Cl PhDyn Referens Generaliserad antitubukulär behandling (isoniazid, rifampin och etambutol) i minst 2 veckor Diazepam 5–7,5, iv 7/7 0,055* [4,05* [4] 322] Etambutol Diazepam Isoniazid Clotiazepam Diazepam Oxazepam Triazolam

25 mg/kg, iv, 1/d, multidos hos nydiagnostiserade tubukulära patienter 5–7,5, iv 6/6 1,15 0,78 90 mg, eller 2/d, multidos 5, eller 11 1,27 1,17 5–7,5, iv 6f, 3m 1,33* 0,74* 30, eller 5f, 4m 0,74 1,03 1,11 0,98 1,09 0,5, eller 2f, 4m 1,16 1,20 1,31* 1,46* 0,58*

Rifampin Diazepam N-desmetyl 3-hydroxi Oxazepam

1 200 mg, eller 1/d, flerdos 10, eller 7m 0,76 0,69* 0,28* 0,27* 0,42* 0,52* 0,77*

Rifampin Alprazolam Diazepam N-desmetyl 3-hydroxi Oxazepam Midazolam Midazolam Nitrazepam Temazepam Triazolam Erytromycin Midazolam

600 mg, eller 1/d, multidos 1, eller 4 0,75 10, eller 7m 1,18

Erytromycin

500 mg (diaz, flun, tem, mid, triaz b) 400 mg (alp), 333 mg (triaz a), eller 3/d, flerdos 0,8 eller 12m 2,63* 1,18 2,52* 1,61* 0,40* 0 [329] 5, eller 5F, 1m 0,62 1,21 1,72 1,07* 0 [330] 0,81 1, eller 3F, 12m2,00 1,17 1,56* 1,28* 0 [330] 0,05/kg, IV 4F, 2M 1,77* 0,46* + [332] 15 15 , eller 9f, 3m 0.66 2.79* 2.38* 4.42* +++ [332] 15, eller 8f, 4m 1.00 2.71* 2.19* 3.81* +++ [333] 20, eller 6f, 3 01. 1,05 0,96 1,07 0,5, eller 16m 0,90 1,46* 1,54* 2,06* 0,48* [334] 0,125, eller 6f, 6m 1,00 1,77* 2,25* 0,31* 3,31*+] 3,31*+]

Alprazolam Diazepam N-desmetyl Flunitrazepam Midazolam Midazolam Midazolam Temazepam Oxazepam Triazolam a Triazolam b

15, eller 5f, 5m 15, eller 5f, 4m 5, eller 8 10, eller 8 0,5, eller 4f,6m 750 mg, eller vid -1 h 10, eller 5m

1,25 0,67 0,75 0,86 1,00

0.64* 0.18* 0.12* 0.80 0.30* 0.23* 0.51* 0.57* 0.87 0.06* 0.42* 0.04* 0.05* 0.20* 0.02* 0.96 0.6 0.6 0.6 0.6 0,06*

0,50*

1,20*

[323]

7,54* 4,27* 1,48r* 1,88r* 1,20r*

[231] [323]

––-

–-

[325] [326] [327] [327] [328]

[331]

1,83* 1,11

2,08* 3,58* 3,76* 0,26*

+++

Roxitromycin Midazolam

1,37

1,29* 1,47*

[153] [322] [324] [324]

3,72* 3,18r* 2,68r* 1,29r*

Troleandomycin 1 g, oral 2/d, multidos Triazolam 0,25, eller 7m 1,57* 300 mg, eller 1/d, multidos 15, eller 5f, 5m 0,94

[322]

[336] [337] (fortsättning)

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

Tabell 2.27 (fortsättning) Inhibitor/bensodos

Tmax

Cmax

t1/2

AUC Cl

Azitromycin Midazolam Triazolam

500 mg, eller 3/d (mellan), 2/d (triaz), multidos 15 eller 8f, 4m 1,00 1,29 1,09 1,26 0,125, eller 6f, 6m 1,00 1,14 0,94 1,02

Klaritromycin Triazolam

500 mg, eller 2/d, multidos 0,125, eller 6f, 6m 1,22

1,97* 3,07* 5,25* 0,23*

Ciproﬂoxacin Diazepam Diazepam

500 mg, eller 2/d, multidos 10, iv 10m 5, iv 6f, 6m

1,18 1,16 0,91 1,94* 1,50* 0,63*

1.01

PhDyn Referens 0 ±

[333] [317]

++++

[317]

[339] [338]

Interaktioner med antiretrovirala medel De antiretrovirala medlen, särskilt proteashämmarna och icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare, är en framväxande grupp av potenta inhibitorer och, i vissa fall, inducerare av läkemedelsmetaboliserande enzymer [340–342]. In vitro är proteashämmarna särskilt potenta inhibitorer av P450 3A4; med 2C9 och 2C19 också hämmade av vissa (Fig. 2.20a). Den relativa styrkan för hämning av 3A4 är ritonavir > indinavir > saquinavir [343–348] (Fig. 2.20a). Saquinavir har på olika sätt visat sig vara ekvipotent med nelﬁnavir [345], mindre potent än nelﬁnavir [346, 347] och mer potent än nelﬁnavir [348]. I en enda studie på amfenavir visade det sig hämma 3A4 med en styrka liknande ritonavir [347]. En enda studie som jämför den hämmande styrkan hos icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare tyder på att deras relativa förmåga att hämma P450 3A4 är delaviridin > efanvirenz >> nevirapin [349]. P450s 2C9 och 2C19 är också känsliga för hämning av delaviridin och efanvirenz (Fig. 2.20b) [349]. De antiretrovirala medlen ges i kombination. Mycket av det som för närvarande är känt om deras förmåga att inducera läkemedelsmetabolism kommer från kliniska studier på kombinationen av två eller flera av dessa läkemedel. Från dessa studier har proteashämmarna, ritonivar, nelﬁnavir, amprenavir och icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare, efavirenz och nevirapin, alla visat potentialen att inducera läkemedelsmetabolism [340, 342]. De hämmar också metabolismen av några av de andra antiretrovirala medlen. Studier av interaktioner mellan antiretrovirala medel och bensodiazepiner är för närvarande begränsade till interaktioner med midazolam, som användes för att fenotypa P450 3A4-aktivitet. Triazolam och alprazolam har vardera studerats en gång; ritonavir, efter 2 eller 3 dagars behandling, har visat sig hämma elimineringen av triazolam [350] och alprazolam [351] (tabell 2.28). Hämningen av triazolam är ganska signifikant med stora effekter på farmakokinetiken för detta bensodiazepin. Effekterna på alprazolam är också signifikanta, men hade inte lika stor inverkan på dess farmakodynamik. Interaktionen mellan midazolam och saquinavir har också studerats. Tre- eller 5-dagarsbehandling med saquinavir orsakar en signifikant hämning av elimineringen av oralt midazolam i samband med en signifikant förbättring av dess farmakokinetik. Saquinavir hämmade också elimineringen av intravenöst midazolam, men i mindre utsträckning [352] (tabell 2.28). Många antiretrovirala läkemedel ges i kombination

D.E. Lynnig

en 250 200

Ritonavir Indinavir

150

Nelfinavir Saquinavir

100

IC50 (μM)

50 0 1A2

2C9

2C19

2D6

2E1

3A4

b 250 Delairidin 200

Neviradin Efavirenz

150 100 50 0 1A2

2C9

2C19

2D6

2E1

3A4

P450

Fig. 2.20 Den relativa hämmande styrkan av (a) proteashämmare och (b) icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare antiretrovirala medel mot selektiva P450-aktiviteter i (HLM). Data för proteashämmarna är från von Moltke et al. [346], förutom effekten av saquinavir på P450 2C9, som kommer från Eagling et al. [343]. Data för icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare är från von Moltke et al. [349], förutom effekten av nevirapin på P450 2E1, som kommer från Erickson et al. [435]

med ritonavir; ritonavir hämning av P450 3A4 vilket ökar biotillgängligheten av det andra antiretrovirala medlet. Så är fallet för lopinavir. När det gavs i kombination med ritonavir var både intravenöst (lever) och oralt (kombination av lever och tarm) midazolams clearance signifikant reducerat [353] (tabell 2.28). Studien av Fellay et al. [354] visar några av de klassiska effekterna av antiretrovirala medel. Här grupperades försökspersonerna baserat på det huvudsakliga antiretrovirala medlet de tog och fenotypades för midazaolammetabolism med en enda blodinsamling och bestämning av metabolisk ratio (1-hydroximidazolam/midazolam) innan behandlingen påbörjades och sedan efter minst 30 dagar. Den induktiva effekten av efavirenz är uppenbar liksom de hämmande effekterna av nelﬁnavir och ritonavir. Den hämmande effekten av ritonavir är sådan att den motverkar induktion när det ges tillsammans med efavirenz (tabell 2.28).

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

Tabell 2.28 Läkemedelsinteraktioner med antiretrovirala medel Hämmare/ Benso Dos N Tmax Cmax t1/2 AUC Cl PhDyn Referens Ritonavir 200 mg, eller 2/dag, 4 doser (triaz vid +1 timme efter 3:e dosen; alpraz vid +1 timme efter 2:a dosen ) Triazolam 0,125, eller 6m 1,80* 1,87* 13,6* 20,4* 0,04* ++++ [350] Alprazolam 1,0, eller 8 1,50 1,04 2,23* 2,48* 0,41* ++ [351] Saquinavir 1,200 mg, 3/d, 5D (midaz på d3 och d5) Midazolam 7,5, eller 6f, 6m 1,33 2,35* 2,53* 5,18* D-hydroxi1,33 0,62* 0,19* Midazolam 0,05/kg, iv 6f, 6m D-hydroxi-

0,90ss 2,31* 2,49* 0,44 + 1,00 0,57* 0,42

Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg eller 2/d, 14 d Midazolam 0,025 mg/ 8f, 6m 0,23 kg, iv 7,5 mg eller 8f, 6m 0,08 Maraviroc 300 mg eller 2/d, 10 d 1 mgazolam 27. 12. 12. 1,18* AMD070 200 mg eller 2/d, 8d Midazolam 5 mg eller 3f, 9m 1,20 1,09 1,22 1,21* 0,75* Elvitegravir 125 mg ges med eskalerande doser av ritonavir, eller 1/d, 1/d, 20 mg 0,20 mg 20 azol och 20 mg 1,76* 3,19* 0,30* ritonavir och 50 mg 3,29* 4,52* 0,22* ritonavir och 100 mg 4,31* 6,81* 0,15* ritonavir och 200 mg 4,23* 4,20* ritonavir* 4,20* ritonavir*

+++

0,075 mg eller och primärt antiretroviralt 1-OH-mid/midazolam

Efaviranz, 600 mg eller 4/d, minst 30d Nelﬁnavir 2 500 mg eller 2/d, minst 30d Ritonavir 200 mg eller 2/d, minst 30d Efaviranz/Ritonavir 600/200 mg 4/d, minst 30d

4,56* 0,08* 0,02* 0,06*

[352] [352]

[353]

[355]

[356]

[357]

Referens [354]

När nyare typer av antiretrovirala läkemedel introduceras har deras effekt på P450 3A4 också fastställts. CCR5-antagonisten maraviroc [355] och CXCR4-antagonisten [356] har mycket blygsamma induktiva effekter (tabell 2.28). När man studerade HIV-1-integrashämmaren, elvitegravir, Mathias et al. [357] bestämde rätt titrering av ritonavir för att ge optimal effekt. De visar att hämningen mättas vid 100 mg utan ytterligare effekt av att öka dosen till 200 mg (tabell 2.28).

D.E. Moody 1000

IC50 (μM)

100

Flavonoider Furanokumariner

10 1 0,1

GF-1-4

GF-1-1

OCH

Bergamott

Quercetin

Kaempferol

Hesperetin

Apegens

Naringenin

0,01

Fig. 2.21 Den relativa styrkan hos komponenter i grapefruktjuice för att hämma P450 3A4-aktiviteter. Data för flavonoiderna är för nifedipinoxidation och är från Guengerich och Kim [365]. Data för furokoumarinerna, bergamottin och 6c,7c-dihydroxibergamottin (DHB) är för saquinavirmetabolism och är från Eagling et al. [369], data för HPLC-fraktionerna som innehåller furokoumariner betecknade GF-1-1 och GF-1-4 är Kis för hämning av testosteron 6ß-hydroxylering och kommer från Fukuda et al. [374]

Interaktioner med grapefruktjuice I en nyskapande studie som rapporterades 1991, Baily et al. [358] visade att grapefruktjuice, men inte apelsinjuice, signifikant ökade biotillgängligheten av oralt felodipin och nifedipin, båda P450 3A4-substraten. I kombination med studier som visade att grapefruktjuice inte hade någon effekt på intravenöst administrerade läkemedel, och eftersom AUC och Cmax ofta ökade men inte t1/2s, drogs slutsatsen att grapefruktjuice hade sin huvudsakliga inverkan på biotillgängligheten i gastrointestinala systemet. P450 3A4 är också den huvudsakliga P450 i mag-tarmsystemet [359, 360], och de läkemedel som påverkas av grapefruktjuice är 3A4-substrat [361, 362]. Detta samband lyftes fram när det visades att intag av grapefruktjuice hos frivilliga försökspersoner var associerat med en förlust av 3A4-innehåll, men inte mRNA [363, 364]. Ansträngningar för att bestämma komponenterna i grapefruktjuice som är ansvariga för dess hämmande effekter fokuserade därför på P450 3A4-hämmare. En viktig unik komponent i grapefruktjuice är flavonoiden naringen. Den kan utgöra upp till 10 % av juicens torrvikt och är ansvarig för den bittra smaken. Den initiala studien om hämning av P450 3A4 fann att naringen var väsentligen ineffektiv; aglykonet av naringen, narinengen, hämmade dock nifedipinoxidation med en IC50 på 100 PM [365]. I samma studie visades det att andra aglykonflavonoider unika för grapefrukt, quercetin, kaempferol, apegenin och hesperetin, också hämmade nifedipinoxidation med respektive ungefärliga IC50s på 80, 90, 300 och 300 PM (Fig. Ytterligare studier bekräftade förmågan hos dessa flavonoider att hämma 3A4-specifika aktiviteter, inklusive nifedipinoxidation [366], midazolam D-hydroxylering [40, 367], kinidin 3-hydroxylering [367],

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

17ß-östradiol metabolism [368] och saquinavir metabolism [369]. Två kliniska studier undersökte den relativa hämmande effekten av quercetin kontra grapefruktjuice på nifedipins farmakokinetik [370] och naringen kontra grapefruktjuice på felodipins farmakokinetik [371]. Varken flavonioder, när de administrerades i doser jämförbara med de i grapefruktjuice, orsakade någon effekt på läkemedlets biotillgänglighet [370, 371]. Undersökning av den hämmande kapaciteten hos HPLC-fraktioner av extrakt av grapefruktjuice pekade på furanokumarinkomponenterna i grapefruktjuice som andra hämmare av P450 3A4 [369, 372-374]. Deras hämmande kapacitet för 3A4-relaterade substrat var 1- till 2-storleksordningar större än flavonoiderna (Fig. 2.21). Efterföljande studier visade att furanokumarinerna var mekanismbaserade hämmare av P450 3A4 [364, 375], vilket överensstämde med förlusten av 3A4-innehåll i enterocyter. Med endast begränsade mängder av furanokumariner tillgängliga, har det ännu inte gjorts en klinisk studie som indikerar att de kan ersätta grapefruktjuice genom att orsaka läkemedelsinteraktioner. Deras roll i interaktioner med grapefruktjuice har därför ännu inte fastställts. Effekten av grapefruktjuice kanske inte är begränsad till 3A4-substrat, ett av furanokumarinerna, bergamottin, visade sig hämma aktiviteter som är selektiva för P450s 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 och 3A4 alla med IC50s i intervallet 2–6 PM [376 ]. Dessutom har Fuhr et al. fann att grapefruktjuice minskar oral clearance av koffein, ett P450 1A2-substrat [377]. Grapefruktjuice påverkar också P-glykoprotein-medierad transport; öka det basolaterala till apikala flödet [369, 378, 379]. Den relativa roll som transportören och P450 3A4 har på ett läkemedels biotillgänglighet kan också vara viktig för att bestämma den aktiva komponenten i effekten av grapefruktjuice. För bensodiazepiner som genomgår oxidativ metabolism verkar P450 3A4 vara viktigare. Samtidig administrering av grapefruktjuice visade sig öka AUC för oralt, men inte intravenöst, midazolam [380, 381], oralt triazolam [382] och oralt alprazolam [383] (tabell 2.29). Hos normala försökspersoner var effekten måttlig och åtföljd av inga eller endast små effekter på farmakodynamiken hos bensodiazepinerna [380, 382–384]. I en studie utförd på försökspersoner med levercirros var effekten av grapefruktjuice mycket större, och en relaterad minskning av Cmax och AUC för 1-hydroxi-metaboliten hittades som inte sågs hos normala försökspersoner [381]. Detta tyder på att cirrotika är mer beroende av intestinal metabolism av midazolam. I en studie på andra juicer visade sig mandarinjuice fördröja absorptionen av midazolam och något fördröja dess farmakodynamiska effekter [385] (tabell 2.29).

Interaktioner med diverse medel Kliniska studier rörande potentiella läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner har utförts med ett antal läkemedel för vilka antingen endast ett enstaka läkemedel i sin klass studerades, eller så fanns det inget uttryckligt samband med en aspekt av läkemedelsmetabolism. Dessa studier kommer att behandlas i detta avsnitt.

D.E. Lynnig

Tabell 2.29 Läkemedelsinteraktioner med juice Hämmare/benso Dos N Grapefruktjuice 250–400 mL Midazolam 10, eller 13/12 Midazolam 5, iv 8m 1-hydroxi Midazolam 15, eller 8m 1-hydroxi Midazolam 15, eller 3f, hydroxi Triazolam 0,25, eller 13/12 Triazolam 0,25, eller 4f, 6m Grapefruktjuice Alprazolam

Tmax

Cmax

t1/2

1,00 0,89 1,19 1,00 0,98 2,05* 1,00 1,00 1,24 1,16 1,00 1,73 0,27* 1,06 1,67

200 ml 3/d, flerdos 0,8 eller 6m 0,83

1,25* 1,18 1,08

AUC Cl

+ 1,04 0,95 0 1,06 1,52* 0,96 ++ 1,30* 2,31* 0,38* 0 1,47* +

1,38* 1,18*

Mandarinjuice 100 mL vid -0,25 h och 100 mL vid 0 h Midazolam 15, eller 4f, 4m 2,00* 0,82 1,00 1-hydroxi 1,25* 0,70* 0,95 a Försökspersonerna hade levercirrhos

PhDyn Referens

0,86 0,87

[384] [380] [380] [381] [384] [382] [383]

Fördröjning [385]

Interaktioner med metylxantiner Intravenös aminofyllin, en prodrug av teofyllin, testades som en potentiell antagonist av diazepam. Det ger en liten, men obetydlig minskning av Tmax och Cmax för diazepam, utan effekt på AUC. Det gav en signifikant minskning av de farmakodynamiska måtten för diazepam [386] (tabell 2.30). Effekten av kronisk teofyllin på alprazolam jämfördes hos patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom som tog eller inte tog teofyllin. Efter 7 dagar med 1/d alprazolam jämfördes farmakokinetiken i de två grupperna; i gruppen som tog teofyllin observerades en signifikant minskning av steady-state-nivån och AUC för alprazolam [387] (tabell 2.30). Koffein visade sig inte ha någon effekt på farmakokinetiken för diazepam [388] eller alprazolam [231]; men koffein minskade något de farmakodynamiska måtten för diazepam [388] (tabell 2.30).

Interaktioner med Antipyrin Antipyrin har länge varit känt för att vara en inducerare av läkemedelsmetabolism hos människor. I en inledande studie, Ohnhaus et al. [389] visade att en 7-dagars behandling med antipyrin signifikant minskade AUC och t1/2 för oral diazepam. I denna studie minskade också AUC och t1/2 för N-desmetyldiazepam signifikant. I en uppföljningsstudie som jämförde effekterna av antipyrin och rifampin på elimineringen av diazepam, hade 7-dagars förbehandling med antipyrin liknande effekter på moderläkemedlet, AUC för N-desmetyl-, 3-hydroxi- och oxazepam-metaboliterna undertrycktes inte så mycket som tyder på relativ induktion av dessa vägar [323] (tabell 2.30).

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

Tabell 2.30 Läkemedelsinteraktioner med diverse medel Inhibitor/benso Dos N Tmax Cmax t1/2 Aminofyllin 5,6 mg/kg, iv Diazepam 0,25/kg, eller 8m 0,75 0,86 Teofyllin Alprazolam Koffein Diazepam Alprazolam

Kronisk för obstruktiv lungsjukdom 0,5, eller, 7d 6/5 0,25ss* 6 mg/kg (diaz) eller 100 mg (alpr) vid 0 h 0,3/kg, eller 3f, 3m 1,00 1,00 1, eller 9 1,38 120 1.

Antipyrin Diazepam N-desmetyl Diazepam N-desmetyl 3-hydroxi Oxazepam

600 mg, oral 2/d, multidos 10 eller 2f, 5m 1,09 0,95 10, eller

Disulﬁram Klordiazepoxid Diazepam Oxazepam

AUC Cl

PhDyn Referens

1.00

–

0,32*

[387] -

1.07

[386]

0,82

[388] [231]

0,49* 1,93* 0,42* 0,46* 0,59* 0,51 2,02* 0,84 1,40r 0,82 1,28r 1,06 0,87r

[389]

500 mg, eller 1/d, multidos 50, iv 6 0,143/kg, eller 6 0,85 0,97 0,429/kg, eller 5 1,00 0,83

1,84* 1,37* 1,17

[390] [390] [390]

Disulﬁram Alprazolam

Kronisk behandling av alkoholister 2, eller 5f, 6m 1,19 0,88

0,92

Diﬂunisal Oxazepam Glukuronid

500 mg, eller 2/d, multidos 30 eller 6m 0,96 0,62* 1,20 1,34

1,13 0,84 1,48* 1,30* 1,70* 0,62r*

[432]

Glukokortikoid Midazolam 1-hydroxi

Kronisk behandling 0,2/kg, iv 8/10

0,96 0,64 0,60* 0,67

[392]

Dexametason Triazolam

1,5 mg, eller 1/d, flerdos 0,5 eller 8f, 2m 1,00 1,15

1,05

Paracetamol Diazepam

1 g/d från –1d till +3d 10, eller 1f, 2m 1,00 1,01

1.12

Probenecid Adinazolam N-desmetyl Lorazepam Nitrazepam Temazepam

2 g, eller vid –2 h (adin) eller 500 mg, oral 4/d (lor) eller 500 mg 1/d (tem, nit) multidos 60, eller 16m 0,67 1,37* 1,06 1,13* 0,84* ++ [396 ] 1,92* 1,49* 0,90 1,77* 2, iv 9 2,31* 0,55* [395] 5, eller 8 1,20 1,08 1,21* 0,75* [327] 10, eller 8 1,09 10. [395] 0.

Modaﬁnil Triazolam

200 mg/d, 7d; 400 mg/d, 21d 0,125 eller 16f 1,43* 0,56*

Växtbaserade kosttillskott Vitlöksolja 500 mg, 3/d, 28d Midazolam 8, eller 6f, 6m

0,82 1,01

1.00

[323]

0,46* 0,59* 1,02 0,94

[391]

1,27

0,82

0 0,94

0,65* 0,38*

(1-h 1c-OH/midazolam)

[393] [394]

[398]

[399] (fortsättning)

92 Tabell 2.30 (fortsättning) Inhibitor/bensodos

D.E. Lynnig

Tmax

Cmax

Panax ginseng 500 mg, 3/d, 28d (5 % ginseosider) Midazolam 8, eller 6f, 6m 1,00

t1/2

AUC Cl

PhDyn Referens

(1-h 1c-OH/midazolam)

[399]

Ginkgo biloba 60 mg, 4/d, 28d (24 % flavonglykosider; 6* terpenlaktoner) Midazolam 8, eller 6f, 6m 1,00 (1h 1c-OH/midazolam)

[399]

Hypericum perforatum (Johannesört) 300 mg, 3/d, 28d (0,3 % hypericin) Midazolam 8, eller 6f, 6m 1,98* (1-h 1c-OH/midazolam)

[399]

Interaktioner med disulﬁram Både disulﬁram och vissa bensodiazepiner används för att behandla alkoholism. Kronisk disulﬁrambehandling visade sig minska elimineringen av klordiazepoxid och diazepam, men inte av oxazepam hos normala försökspersoner (tabell 2.30). Clearance och t1/2 av de tre bensodiazepinerna hos kroniska alkoholister som hade fått kronisk disulﬁrambehandling liknade dem hos de disulﬁrambehandlade normala försökspersonerna [390]. I en studie med 11 kroniska alkoholister gavs alprazolam innan behandling med disulﬁram påbörjades och igen efter 2 veckors disulﬁram; ingen förändring i farmakokinetiken för alprazolam noterades [391] (tabell 2.30).

Interaktion med Diﬂunisal Diﬂunisal är ett salicykliskt härrörande icke-steroid antiinflammatoriskt medel. Liksom oxazepam elimineras det primärt efter glukuronidering, och båda är starkt proteinbundna. När oxazepam gavs före och efter 7 dagars 2/d-behandling med diﬂunisal, minskade Cmax för oxazepam och dess orala clearance ökade. Signifikanta ökningar observerades också i t1/2 och AUC, och minskning av clearance av oxazepam glukuronid (tabell 2.30). Författarna drar slutsatsen att interaktionen resulterade från förskjutningen av oxazepam från dess proteinbindningsställen och genom hämning av den tubulära utsöndringen av oxazepam glukuronid.

Interaktioner med glukokortikoider Effekten av glukokortikoider (främst predonisolon) på farmakokinetiken för midazolam studerades genom att jämföra kirurgiska patienter som fick intravenös midazolam och som fick kronisk glukokortikoidbehandling med de som inte gjorde det [392]. Det fanns en minskning av AUC för midazolam och 1c-hydroximidazolam och en ökning av clearance av midazolam i glukokortikoidgruppen, men förändringarna nådde inte signifikans (tabell 2.30). t1/2 för 1c-hydroximidazolam minskade signifikant och njurclearancen av dess glukuronid ökade signifikant. Författarna drog slutsatsen att dessa fynd stämde överens med induktionen

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

av P450 och/eller glukuronidering [392]. Fem dagliga "små" doser av dexametason visade sig inte ha någon signifikant effekt på farmakokinetiken eller farmakodynamiken för triazolam hos normala frivilliga [393] (tabell 2.30).

Interaktion med paracetamol När paracetamol togs 1 dag före och 3 dagar efter en oral engångsdos av diazepam fanns ingen effekt på plasmafarmakokinetiken för diazepam (tabell 2.30). Författarna upptäckte en signifikant minskning av andelen diazepam plus metaboliter som utsöndrades i urinen under en 96-timmarsperiod [394]. Fynden tyder på att paracetamol kan minska glukuronideringen av diazepammetaboliter. Interaktioner med Probenecid Probenecid är välkänt för sin förmåga att hämma renal tubulär utsöndring av organiska syror. Effekten av probenecid på elimineringen av bensodiazepiner studerades först med lorazepam. Abernethy et al. [395] gav probenecid 4/d från 12 timmar före en intravenös engångsdos av lorazepam. t1/2 för lorazepam ökade signifikant och dess clearance minskade signifikant (tabell 2.30). Detta resultat antydde inte bara hämning av utsöndring, utan även hämning av glukuronidbildning [395]. Brockmeyer et al. [327] studerade farmakokinetiken för nitrazepam och temazepam både före och efter 7 dagars behandling med probenecid. Med nitrazepam var det en måttlig ökning av t1/2 och minskning av clearance (tabell 2.30). Med temazepam fanns ingen signifikant effekt på plasmafarmakokinetiken (tabell 2.30), men det var minskat urininnehåll av temazepam glukuronid [327]. När adinazolam gavs tillsammans med probenecid [396], ökade Cmax och AUC för både adinazolam och dess N-desmetylmetabolit, mer så för metaboliten. Detta var associerat med förstärkning av de psykomotoriska effekterna av bensodiazepinet (tabell 2.30). Författarna föreslår att den största effekten är på elimineringen av metaboliten [396]. Probenecid påverkar renal eliminering av många bensodiazepiner; det kan också ha en effekt på glukuronidering och möjligen P450-medierade reaktioner. Interaktion med Modaﬁnil Modaﬁnil är ett nytt väckningsfrämjande medel som används för att behandla överdriven sömnighet under dagen. I (HLM) hämmade modaﬁnalt P450 2C19, utan någon signifikant effekt på de andra studerade P450-aktiviteterna. I odlade humana hepatocyter inducerade det P450s 1A2, 2B6 och 3A4/5 [397]. Effekten av modaﬁnal på farmakokinetiken för triazolam (och etinylestradiol) studerades hos kvinnor som tog dagliga preventivmedel innehållande etinylestradiol [398]. I en grupp kvinnor som gavs triazolam före och efter

D.E. Lynnig

28 dagars behandling med modaﬁnal, var det en signifikant induktion av elimineringen av triazolam (tabell 2.30).

Interaktioner med växtbaserade kosttillskott Gurley och medarbetare [399] studerade effekten på 28-dagars användning av olika växtbaserade kosttillskott (Johannesört, vitlöksolja, Panax ginseng, Ginkgo biloba) på en P450 fenotypande "cocktail" utformad för att mäta 1A2, 2D6, 2E1 och 3A4 aktiviteter. Förhållandet 1c-OH-midazolam till midazolam i 1-h serumprover användes för att övervaka P450 3A4. Individer hade fenotypningscocktailen före och efter en 28-dagars användning av tillägget, varje tilläggsanvändning separerades av en 30-dagars tvättperiod. Johannesört (Hypericum perforatum) visade sig öka 1c-OH/midazolam med nästan 98 %, vilket tyder på induktion av dess metabolism. Inget av de andra tillskotten påverkade P450 3A4 fenotypförhållandet (tabell 2.30). Johannesört inducerade också P450 2E1; medan vitlöksolja minskade 2E1 [399].

Slutsatser Ett antal läkemedel och vissa dietämnen är kända för att interagera med bensodiazepinerna. Andra CNS-dämpande medel, inklusive etanol, opioider och anestetika, har en additiv effekt på bensodiazepinets farmakodynamik som inte är relaterad till bensodiazepinmetabolismens väg. När en hämning av ämnesomsättningen också påträffas kan effekten vara synergistisk. Interaktioner med andra läkemedel och dietämnen är i allmänhet baserade på en interaktion på platsen för metabolism. Oftast reflekterar detta inblandningen av P450 3A4, men i vissa fall är involveringen av 2C19 i diazepammetabolism och glukuronidering också platser för interaktion. Några exempel på förskjutning från proteinbindning och hämning av renal tubulär sekretion finns också. Dessa metaboliska interaktioner kan variera från att ha liten eller ingen effekt på farmakodynamiken till hämningar som ger toxiska biverkningar och induktioner som i huvudsak negerar farmakodynamiken hos bensodiazepinet. Dessa studier har dock utförts vid "normala" terapeutiska doser. Ett missöde med endera eller båda interaktanterna kommer sannolikt att förstora slutresultatet.

Bilaga Bilaga 2.1 Nyckel till läkemedelsinteraktionstabeller Vägen är oral, om inte annat anges. En indikation på varaktigheten Interagerande läkemedel för behandling ges, och när olika bensodiazepiner är angivna separat inom parentes (t.ex. triaz a, triaz b) Bensodiazepiner Bensodiazepinet av intresse är indraget 1/4 tum, om en metabolit också fanns studerat, är den listad direkt nedan med en 1/2-tums indragning

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

N-dos

Farmakokinetik

Tmax Cmax t1/2 AUC

Cl PhDyn

Alla doser är i mg. Förkortningarna för administreringsväg är: eller, oral; iv, intravenös; im, intramuskulärt För överkorsningsstudier tillhandahålls endast en grupp av ämnesnummer; om kön specificerades, markeras honor med ett "f"; hanar med ett "m" (t.ex. 8 eller 4f, 4m). För jämförelser mellan grupper, separerar ett "/" grupperna; den som får interaktanten listas först (50/40, hänvisar till en studie där 50 försökspersoner fick interaktanten och 40 inte) presenteras som förhållandet mellan interaktanten och kontrollgruppen. Fynd som presenteras som signifikanta av författarna noteras med en asterisk "*" Tid till maximal plasmakoncentration (serum eller blod) Maximal plasmakoncentration (serum eller blod). Om förhållandet följs av "ss" var detta en steady-state-mätning Terminal elimineringshalveringstid Area under kurvan för tid kontra koncentration. Om AUC för både den faktiska mättiden och en extrapolerad till oändlighet presenterades, användes den förra Clearance för iv administrering; uppenbart oralt clearance för oral administrering. Om det följs av ett "r" avser detta renalt clearance. En kvalitativ bedömning av resultaten av farmakodynamiska mätningar som registrerats i studien. Detta var både en bedömning av graden av förändring och antalet åtgärder som förändrades: 0 – ingen effekt; − till − − − −, en minskning av farmakodynamiken som sträcker sig från lätt till förlust av all effekt; + till ++++, en förbättring av farmakodynamiken som sträcker sig från lätt till toxisk

Tack Det här kapitlet växte från en tidigare granskning av bensodiazepiner av Center for Human Toxicology-fakulteten och material som samlades in för en workshop om bensodiazepiner vid Society of Forensic Toxicology 2000-mötet, Milwaukee, WI. Detta arbete stöddes delvis av US Public Health Service-anslag R01 DA10100. Även om jag har försökt få en grundlig granskning av den peer-reviewed litteraturen, var många artiklar inte tillgängliga. Författare som känner att jag har missat sina studier ombeds att skicka de relevanta nytrycken. Skulle detta kapitel uppdateras i framtiden kommer jag att göra mitt bästa för att inkludera dessa studier vid den tidpunkten.

Referenser 1. Greenblatt DJ, Shader RI och Abernethy DR. Drogterapi. Nuvarande status för bensodiazepiner. Första av två delar. N Engl J Med, 309: 354-358 (1983). 2. Greenblatt DJ, Shader RI och Abernethy DR. Drogterapi. Nuvarande status för bensodiazepiner. Andra av två delar. N Eng J of Med, 309: 410-416 (1983). 3. Jones GR och Singer PP. De nyare bensodiazepinerna. I Analytical Toxicology, 2., Baselt RC, Ed. Year Book Medical Publishers, Chicago, 1989, s. 1–69. 4. Hobbs WR, Rall TW och Verdoorn TA. Hypnotika och lugnande medel: etanol. I Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics, Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW och Gilman AG, Ed. McGraw-Hill, New York, 1996, s. 361–396. 5. Benet LZ, Oie S och Schwartz JB. Design och optimering av doseringsregimer: farmakokinetiska data. I Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics, Hardman JG,

6. 7. 8. 9. 10.

11. 12.

13.

14. 15.

16.

17. 18. 19. 20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

D.E. Moody Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW och Gilman AG, Ed. McGraw-Hill, New York, 1996, s. 1707–1792. Baselt RC och Cravey RH. Avfallshantering av giftiga läkemedel och kemikalier hos människan. Chemical Toxicology Institute, Foster City, CA, 1995. Parfitt K. Martindale The Complete Drug Reference. (1999). Murray L. Physicians’ Desk Reference. (2002). ® TM. Sjukvårdsserien. (2009). Ishigami M, Honda T, Takasaki W, Ikeda T, Komai T, Ito K och Sugiyama Y. En jämförelse av effekterna av 3-hydroxi-3-metylglutaryl-koenzym a (HMG-COA) reduktashämmare på CYP3A4-beroende oxidation av mexazolam in vitro. Drug Metab Dispos, 29: 282–288 (2001). Sethy VH, Collins RJ och Daniels EG. Bestämning av biologisk aktivitet av adinazolam och dess metaboliter. J Pharm Pharmacol, 36: 546-548 (1984). Fleishaker JC och Phillips JP. Adinazolams farmakokinetik och beteendeeffekter efter administrering av 20–60 mg doser av dess mesylatsalt hos frivilliga. Psychopharmacology, 99: 34–39 (1989). Borchers F, Achtert G, Hausleiter HJ och Zeugner H. Metaklazepams (Talis®) metabolism och farmakokinetik, del III: Bestämning av den kemiska strukturen hos metaboliter hos hundar, kaniner och män. Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 9: 325-346 (1984). Lu X-L och Yang SK. Enantiomerupplösning av kamazepam och dess derivat och enantioselektiv metabolism av kamazepam av (HLM). J Chromatogr A, 666: 249-257 (1994). Tomori E, Horvath G, Elekes I, Lang T och Korosi J. Undersökning av metaboliter av tofizopam hos människor och djur genom gas-vätskekromatografi-masspektrometri. J Chromatogr A, 241: 89-99 (1982). Wrighton SA, Vandenbranden M, Stevens JC, Shipley LA, Ring BJ, Rettie AE och Cashman JR. In vitro-metoder för att bedöma human läkemedelsmetabolism: deras användning i läkemedelsutveckling. Drug Metab Rev, 25: 453-484 (1993). Rodrigues AD. Användning av in vivo human metabolismstudier i läkemedelsutveckling: ett industriellt perspektiv. Biochem Pharmacol, 48: 2147-2156 (1994). Guengerich FP. In vitro-tekniker för att studera läkemedelsmetabolism. J Pharmacokin Biopharm, 24: 521-533 (1996). Crespi CL och Miller VP. Användningen av heterologt uttryckta läkemedelsmetaboliserande enzymer – toppmoderna och framtidsutsikter. Pharmacol Ther, 84: 121-131 (1999). Venkatakrishnan K, Von Moltke LL, Court MH, Harmatz JS, Crespi CL och Greenblatt DJ. Jämförelse mellan cytokrom P450 (CYP)-innehåll och relativa aktivitetsmetoder för skalning från cDNA-uttryckta CYP till (HLM): förhållanden av accessoriska proteiner som källor till skillnader mellan tillvägagångssätt. Drug Metab Dispos, 28: 1493–1504 (2000). Nelson AC, Huang W och Moody DE. Variabler i human levermikrosomberedning: inverkan på kinetiken för l-D-acetylmetadol (LAAM) N-demetylering och dextrometorfan O-demetylering. Drug Metab Dispos, 29: 319–325 (2001). Newton DJ, Wang RW och Lu AYH. Cytokrom P450-hämmare: utvärdering av speciﬁciteter i in vitro-metabolismen av terapeutiska medel av (HLM). Drug Metab Dispos, 23: 154-158 (1995). Ono S, Hatanaka T, Hotta H, Satoh T, Gonzalez FJ och Tsutsui M. Speciﬁcitet för substrat- och inhibitorprober för cytokrom P450s: utvärdering av in vitro-metabolism med användning av cDNA-uttryckta humana P450s och (HLM). Xenobiotica, 26: 681-693 (1996). Sai Y, Dai R, Yang TJ, Krausz KW, Gonzalez FJ, Gelboin HV och Shou M. Bedömning av specificiteten för åtta kemiska inhibitorer med användning av cDNA-uttryckta cytokromer P450. Xenobiotica, 30: 327-343 (2000). Moody DE, James JL, Clawson GA och Smuckler EA. Korrelationer mellan förändringar i levermikrosomala komponenter efter förgiftning med alkylhalider. Mol Pharmacol, 20: 685-693 (1981). Shimada T, Tsumura F och Yamazaki H. Förutsägelse av mänsklig levermikrosomala oxidationer av 7-etoxikumarin och klorzoxazon med kinetiska parametrar för rekombinanta cytokrom P-450-enzymer. Drug Metab Dispos, 27: 1274-1280 (1999).

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

27. Neff JA och Moody DE. Differentiell N-demetylering av l-D-acetylmetadol (LAAM) och norLAAM med cytokrom P450s 2B6, 2C18 och 3A4. Biochem Biophys Res Commun, 284: 751–756 (2001). 28. Andersson T, Miners JO, Veronese ME och Birkett DJ. Diazepammetabolism av (HLM) medieras av både S-mefenytoinhydroxylas och CYP3A-isoformer. Br J Clin Pharmacol, 38: 131-137 (1994). 29. Ono S, Hatanaka T, Miyazawa S, Tsutsui M, Aoyama T, Gonzalez FJ och Satoh H. Mänsklig levermikrosomal diazepammetabolism med användning av cDNA-uttryckt cytokrom P450: roll för CYP2B6, 2C19 och 3A-underfamiljen. Xenobiotica, 26: 1155-1166 (1996). 30. Yang TJ, Shou M, Korzekwa KR, Gonzalez FJ, Gelboin HV och Yang SK. Roll av cDNA-uttryckta humana cytokromer P450 i metabolismen av diazepam. Biochem Pharmacol, 55: 889-896 (1998). 31. Yang TJ, Krausz KW, Sai Y, Gonzalez FJ och Gelboin HV. Åtta hämmande monoklonala antikroppar definierar rollen av individuella P-450s i human levermikrosomal diazepam, 7-etoxikumarin och imipraminmetabolism. Drug Metab Dispos, 27: 102–109 (1999). 32. Shou MG, Lu T, Krausz KW, Sai Y, Yang TJ, Korzekwa KR, Gonzalez FJ och Gelboin HV. Användning av hämmande monoklonala antikroppar för att bedöma bidraget av cytokrom P450 till human läkemedelsmetabolism. Eur J Pharmacol, 394: 199-209 (2000). 33. Niwa T, Shiraga T, Ishii I, Kagayama A och Takagi A. Bidrag av humana hepatiska cytokrom P450 isoformer till metabolismen av psykotropa läkemedel. Biol Pharm Bull, 28: 1711-1716 (2005). 34. Fabre G, Rahmani R, Placidi M, Combalbert J, Covo J, Cano J-P, Coulange C, Ducros M och Rampal M. Karakterisering av midazolammetabolism med användning av hepatiska mikrosomala fraktioner och hepatocyter i suspension erhållna genom perfusion av hela mänskliga lever. Biochem Pharmacol, 37: 4389-4397 (1988). 35. Kronbach T, Mathys D, Umeno M, Gonzalez FJ och Meyer UA. Oxidation av midazolam och triazolam av human levercytokrom P450IIIA4. Mol Pharmacol, 36: 89-96 (1989). 36. Gorski JC, Hall SD, Vandenbranden M, Wrighton SA och Jones DR. Regioselektiv biotransformation av midazolam av medlemmar av underfamiljen human cytokrom p450 3A (CYP3A). Biochem Pharmacol, 47: 1643-1653 (1994). 37. Thummel KE, Shen DD, Podoll TD, Kunze KL, Trager WF, Hartwell PS, Raisys VA, Marsh CL, McVicar JP, Barr DM, Perkins JD och Carithers J, R.L. Användning av midazolam som en human cytokrom P450 3-sond : In vitro-in vivo-korrelationer hos levertransplanterade patienter. J Pharmacol Exp Ther, 271: 54956 (1994). 38. Wandel C, Bocker R, Bohrer H, Browne A, Rugheimer E och Martin E. Midazolam metaboliseras av minst tre olika cytokrom P450-enzymer. Br J Anaesth, 73: 658-661 (1994). 39. Wrighton SA och Ring BJ. Hämning av humant CYP3A katalyserade 1c-hydroximidazolambildning av ketokonazol, nifedipin, erytromycin, cimetidin och nizatidin. Pharm Res, 11: 921-924 (1994). 40. Ghosal A, Satoh H, Thomas PE, Bush E och Moore D. Inhibering och kinetik av cytokrom P4503A-aktivitet i mikrosomer från råtta, människa och cDNA-uttryckt humant cytokrom P450. Drug Metab Dispos, 24: 940–947 (1996). 41. von Moltke LL, Greenblatt DJ, Schmider J, Duan SX, Wright CE, Harmatz JS och Shader RI. Midazolam-hydroxylering av (HLM) in vitro: hämning av fluoxetin, norfluoxetin och av azol-svampmedel. J Clin Pharmacol, 36: 783-791 (1996). 42. Ekins S, Vandenbranden M, Ring BJ, Gillespie JS, Yang TJ, Gelboin HV och Wrighton SA. Ytterligare karakterisering av uttrycket i lever och katalytisk aktivitet av CYP2B6. J Pharmacol Exp Ther, 286: 1253-1259 (1998). 43. Wandel C, Bocker RH, Bohrer H, deVries JX, Hofman W, Walter K, Kleingeist B, Neff S, Ding R, Walter-Sack I och Martin E. Förhållandet mellan leverns cytokrom P450 3A innehåll och aktivitet och disposition av midazolam administrerat oralt. Drug Metab Dispos, 26: 110-114 (1998). 44. Perloff MD, von Moltke LL, Court MH, Kotegawa T, Shader RI och Greenblatt DJ. Midazolam och triazolam biotransformation hos mus och (HLM): Relativt bidrag från CYP3A och CYP2C isoformer. J Pharmacol Exp Ther, 292: 618-628 (2000).

D.E. Lynnig

45. Hamaoka N, Oda Y, Hase I och Asada A. Cytokrom P4502B6 och 2C9 metaboliserar inte midazolam: kinetisk analys och inhiberingsstudie med monoklonala antikroppar. Brit J Anaesth, 86: 540–544 (2001). 46. He P, Court MH, Greenblatt DJ och von Moltke LL. Faktorer som påverkar midazolams hydroxyleringsaktivitet i (HLM). Drug Metab Dispos, 34: 1198–1207 (2006). 47. von Moltke LL, Greenblatt DJ, Harmatz JS, Duan SX, Harrel LM, Cotreau-Bibbo MM, Pritchard GA, Wright CE och Shader RI. Triazolambiotransformation av (HLM) in vitro: Effekter av metabola hämmare och klinisk bekräftelse av en förutspådd interaktion med ketokonazol. J Pharmacol Exp Ther, 276: 370-379 (1996). 48. Schmider J, Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, Duan SX, Karsov D och Shader RI. Karakterisering av sex in vitro-reaktioner medierade av humant cytokrom P450: applicering för testning av cytokrom P450-riktade antikroppar. Pharmacology, 52: 125-134 (1996). 49. Gorski JC, Jones DR, Hamman MA, Wrighton SA och Hall SD. Biotransformation av alprazolam av medlemmar av den humana cytokrom P4503A underfamiljen. Xenobiotica, 29: 931-944 (1999). 50. Hirota N, Ito K, Iwatsubo T, Green CE, Tyson CA, Shimada N, Suzuki H och Sugiyama Y. Skalning in vitro/in vivo av alprazolammetabolism av CYP3A4 och CYP3A5 hos människor. Biopharm Drug Dispos, 22: 53–71 (2001). 51. Allqvist A, Miura J, Bertilsson L och Mirghani RA. Hämning av CYP3A4 och CYP3A5 katalyserade metabolismen av alprazolam och kinin av ketokonazol som racemat och fyra olika enantiomerer. Eur J Clin Pharmacol, 63: 173–179 (2007). 52. Venkatakrishnan K, von Moltke LL, Duan SX, Fleishaker JC, Shader RI och Greenblatt DJ. Kinetisk karakterisering och identifiering av enzymerna som är ansvariga för leverbiotransformation av adinazolam och N-desmetyladinazolam hos människa. J Pharm Pharmacol, 50: 265-274 (1997). 53. Coller JK, Somogyi AA och Bochner F. Flunitrazepam oxidativ metabolism i (HLM): involvering av CYP2C19 och CYP3A4. Xenobiotica, 29: 973-986 (1999). 54. Hesse LM, Venkatakrishnan K, von Moltke LL, Shader RI och Greenblatt DJ. CYP3A4 är den huvudsakliga CYP-isoformen som förmedlar in vitro hydroxylering och demetylering av flunitrazepam. Drug Metab Dispos, 29: 133–140 (2001). 55. Kilicarslan T, Haining RL, Rettie AE, Busto U, Tyndale RF och Sellers EM. Flunitrazepammetabolism genom cytokrom P450s 2C19 och 3A4. Drug Metab Dispos, 29: 460–465 (2001). 56. Senda C, Kishimoto W, Sakai K, Nagakura A och Igarashi T. Identifiering av humana cytokrom P450 isoformer involverade i metabolismen av brotizol. Xenobiotica, 27: 913-922 (1997). 57. Giraud C, Tran A, Rey E, Vincent J, Treluyer JM och Pons G. Karakterisering in vitro av klobazammetabolism genom rekombinanta cytokrom P450-enzymer: betydelsen av CYP2C19. Drug Metab Dispos, 32: 1279–1286 (2004). 58. Miura M och Ohkubo T. In vitro metabolism av quazepam i mänsklig lever och tarm och bedömning av läkemedelsinteraktioner. Xenobiotica, 34: 1001-1011 (2004). 59. Miura M, Otani K och Ohkubo T. Identifiering av humana cytokrom P450-enzymer involverade i bildningen av 4-hydroxiestazolam från estazolam. Xenobiotica, 35: 455-465 (2005). 60. Shimada T, Yamazaki H, Mimura M, Inui Y och Guengerich FP. Interindividuella variationer i humana levercytokrom P-450-enzymer involverade i oxidation av läkemedel, cancerframkallande ämnen och giftiga kemikalier: studier med levermikrosomer av 30 japaner och 30 kaukasier. J Pharmacol Exp Ther, 270: 414-423 (1994). 61. Floyd MD, Gervasini G, Masica AL, Mayo G, George AL, Bhat K, Kim RB och Wilkinson GR. Genotyp-fenotypassociationer för vanliga CYP3A4- och CYP3A5-varianter i den basala och inducerade metabolismen av midazolam hos europeiska och afroamerikanska män och kvinnor. Pharmacogenetics, 13: 595–606 (2003). 62. He P, Court MH, Greenblatt DJ och von Moltke LL. Genotyp-fenotyp associationer av cytokrom P450 3A4 och 3A5 polymorfism med midazolam clearance in vivo. Clin Pharmacol Ther, 77: 373–387 (2005).

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

63. Perera MA, Thirumaran RK, Cox NJ, Hanauer S, Das S, Brimer-Cline C, Lamba V, Schuetz EG, Ratain MJ och Di Rienzo A. Förutsägelse av CYP3A4-enzymaktivitet med användning av haplotyptaggar SNP:er i afroamerikaner. Pharmacogenomics J, 9: 49–60 (2009). 64. Oneda B, S.C, Sirot EJ, Bochud M, Ansermot N och Eap CB. P450-oxidoreduktasgenotypen är associerad med CYP3A4-aktivitet mätt med midazolam-fenotypningstestet. Pharmacogenet Genom, 19: 877–883 (2009). 65. Park JY, Kim KA, Park PW, Lee OJ, Kang DK, Shon JH, Liu KH och Shin JG. Effekt av genotypen CYP3A5*3 på alprazolams farmakokinetik och farmakodynamik hos friska försökspersoner. Clin Pharmacol Ther, 79: 590–599 (2006). 66. Bertilsson L, Henthorn TK, Sanz E, Tybring G, Sawe J och Villen T. Betydelsen av genetiska faktorer i regleringen av diazepammetabolism: Relation till S-mefenytoin, men inte debrisoquin, hydroxyleringsfenotyp. Clin Pharmacol Ther, 45: 348-355 (1989). 67. Sohn D-R, Kusaka T, Shin SG, Jang I-J, Shin JG och Chiba K. Förekomst av S-mephenytoin hydroxyleringsbrist i en koreansk befolkning och de interfenotypiska skillnaderna i diazepams farmakokinetik. Clin Pharmacol Ther, 52: 160-169 (1992). 68. Qin Y-P, Xie H-G, Wang W, He N, Huang S-L, Xu Z-H, Ou-Yang D-S, Wang Y-J och Zhou H-H. Effekt av gendoseringen av CYP2C19 på diazepammetabolism hos kinesiska försökspersoner. Clin Pharmacol Ther, 66: 642-646 (1999). 69. Inomata S, Nagashima A, Itagaki F, Homma M, Nishimura M, Osaka Y, Okuyama KA, Tanaka E, Nakamura T, Kohda Y, Naito S, Miyabe M och Toyooka H. CYP2C19 genotyp påverkar diazepams farmakokinetik och emergency allmän anestesi. Clin Pharmacol Ther, 78: 647–655 (2005). 70. Zhang Y, Reviriego J, Lou Y, Sjoqvist F och Bertilsson L. Diazepammetabolism i infödda kinesiska fattiga och omfattande hydroxylatorer av S-mefenytoin: interetniska skillnader i jämförelse med vita försökspersoner. Clin Pharmacol Ther, 48: 496-502 (1990). 71. Bertilsson L, och Kalow W. Varför är diazepammetabolism och polymorf S-mephenytoin-hydroxylering associerade med varandra i vita och koreanska befolkningar men inte i kinesiska befolkningar. Clin Pharmacol Ther, 53: 608-610 (1993). 72. Lennestal R, Lakso HA, Nilsson M och Mjorndal T. Urinövervakning av diazepammissbruk – nytt intag eller inte? J Anal Toxicol, 32: 402-407 (2008). 73. Contin M, Sangiorgi S, Riva R, Parmeggiani A, Albani F och Baruzzi A. Bevis på polymorf CYP2C19-inblandning i den mänskliga metabolismen av N-desmetylklobazam. Ther Drug Monit, 24: 737–741 (2002). 74. Parmeggiani A, Posar A, Sangiorgi S och Giovanardi-Rossi P. Ovanliga biverkningar på grund av clobazam: en fallrapport med genetisk studie av CYP2C19. Brain Dev, 26: 63–66 (2003). 75. Seo T, Nagata R, Ishitsu T, Murata T, Takaishi C, Hori M och Nakagawa K. Effekten av CYP2C19-polymorfismer på effektiviteten av klobazamterapi. Pharmacogenomics, 9: 527–537 (2008). 76. Fukasawa T, Yasui-Furukori N, Suzuki A, Inoue Y, Tateishi T och Otani K. Etizolams farmakokinetik och farmakodynamik påverkas av polymorf CYP2C19-aktivitet. Eur J Clin Pharmacol, 61: 791-795 (2005). 77. Otani K, Yasui N, Kaneko S, Ohkubo T, Osanai T, Sugawara K, Hayashi K, Chiba K och Ishizaki T. Effekter av genetiskt bestämd S-mephenytoin 4-hydroxyleringsstatus och cigarettrökning på endosfarmakokinetiken av oral alprazolam. Neuropsychopharmacology, 16: 8–14 (1997). 78. Yasui N, Otani K, Ohkubo T, Osanai T, Sugawara K, Chiba K, Ishizaki T och Kaneko S. Endosfarmakokinetik och farmakodynamik för oral triazolam i relation till cytokrom P4502C19 (CYP2C19) aktivitet. Ther Drug Monit, 19: 371–374 (1997). 79. Gafni I, Busto UE, Tyndale RF, Kaplan HL och Sellers EM. Rollen av cytokrom P450 2C19-aktivitet i ﬂunitrazepammetabolism in vivo. J Clin Psychopharmacol, 23: 169-175 (2003). 80. Aoshima T, Fukasawa T, Otsuji Y, Okuyama N, Gerstenberg G, Miura M, Ohkubo T, Sugawara K och Otani K. Effekter av genotypen CYP2C19 och cigarettrökning på farmakokinetiken och farmakodynamiken av estazolam för en oral dos. Prog Neuro-Psych Biol Psych, 27: 535–538 (2003).

100

D.E. Lynnig

81. Abernethy DR, Greenblatt DJ, Ochs HR och Shader RI. Bensodiazepin-läkemedelsinteraktioner som är vanliga i klinisk praxis. Curr Med Res Opin, 8: (Suppl 4) 80–93 (1984). 82. Abernethy DR, Greenblatt DJ och Shader RI. Bensodiazepin hypnotisk metabolism: läkemedelsinteraktioner och kliniska implikationer. Acta Psychiatr Scand Suppl 332, 74: 32-38 (1986). 83. Yuan R, Flockhart DA och Balian JD. Farmakokinetiska och farmakodynamiska konsekvenser av metabolismbaserade läkemedelsinteraktioner med alprazolam, midazolam och triazolam. J Clin Pharmacol, 39: 1109-1125 (1999). 84. Säljarna EM och Busto U. Bensodiazepiner och etanol: bedömning av effekterna och konsekvenserna av psykotropa läkemedelsinteraktioner. J Clin Psychopharmacol, 2: 249-262 (1982). 85. Chan AWK. Effekter av kombinerad alkohol och bensodiazepin: en översyn. Drug Alcohol Depend, 13: 315–341 (1984). 86. Linnoila MI. Bensodiazepiner och alkohol. J Psychiat Res, 24: (Suppl 2) 121-127 (1990). 87. Tanaka E. Toxikologiska interaktioner mellan alkohol och bensodiazepiner. Clin Toxicol, 40: 69–75 (2002). 88. Serfaty M och Masterton G. Dödliga förgiftningar tillskrivna bensodiazepiner i Storbritannien under 1980-talet. Br J Psychiatry, 163: 386-393 (1993). 89. Buckley NA, Dawson AH, Whyte IM och O'Connell DL. Relativ toxicitet av bensodiazepiner vid överdosering. Br Med J, 310: 219-221 (1995). 90. Busto U, Kaplan HL och Sellers EM. Bensodiazepin-relaterade nödsituationer i Toronto. Am J Psychiatry, 137: 224-227 (1980). 91. Finkle BS, McCloskey KL och Goodman LS. Diazepam och drogrelaterade dödsfall: en undersökning i USA och Kanada. J Am Med Assoc, 242: 429-434 (1979). 92. Hojer J, Baehrendtz S och Gustafsson L. Bensodiazepinförgiftning: erfarenhet av 702 inläggningar på intensivvårdsavdelning under en 14-årsperiod. J Int Med, 226: 117-122 (1989). 93. Richards RG, Reed D och Cravey RH. Död av intravenöst administrerade narkotika: en studie av 114 fall. J Forensic Sci, 21: 467–482 (1976). 94. Monforte JR. Några observationer angående blodmorfinkoncentrationer hos narkotiska missbrukare. J Forensic Sci, 22: 718–724 (1977). 95. Goldberger BA, Cone EJ, Grant TM, Caplan YH, Levine BS och Smialek JE. Disposition av heroin och dess metaboliter i heroinrelaterade dödsfall. J Anal Toxicol, 18: 22-28 (1994). 96. Walsh SL, Preston KL, Stitzer ML, Cone EJ och Bigelow GE. Klinisk farmakologi av buprenorfin: takeffekter vid höga doser. Clin Pharmacol Ther, 55: 569-580 (1994). 97. Reynaud M, Tracqui A, Petit G, Potard D och Courty P. Sex dödsfall kopplade till missbruk av buprenorfin-bensodiazepinkombinationer. Am J Psychiatry, 155: 448–449 (1998). 98. Papworth DP. Hög dos buprenorfin för postoperativ analgesi. Anaesthesia, 38: 163 (1983). 99. Forrest AL. Buprenorfin och lorazepam. Anaesthesia, 38: 598 (1983). 100. Faroqui MH, Cole M och Curran J. Buprenorfin, bensodiazepiner och andningsdepression. Anaesthesia, 38: 1002-1003 (1983). 101. Gueye PN, Borron SW, Risede P, Monier C, Buneaux F, Debray M och Baud FJ. Buprenorfin och midazolam verkar i kombination för att dämpa andningen hos råttor. Toxicol Sci, 65: 107-114 (2002). 102. Kilicarslan T, och säljarna EM. Brist på interaktion av buprenorfin med ﬂunitrazepammetabolism. Am J Psychiatry, 157: 1164–1166 (2000). 103. Chang Y och Moody DE. Effekt av bensodiazepiner på metabolismen av buprenorfin i (HLM). Eur J Clin Pharmacol, 60: 875–881 (2005). 104. Crouch DJ, Birky MM, Gust SW, Rollins DE, Walsh JM, Moulden JV, Quinlan KE och Beckel RW. Förekomsten av droger och alkohol hos dödligt skadade lastbilschaufförer. J Forensic Sci, 38: 1342–1353 (1993). 105. Lund AK, Preusser DF, Blomberg RD och Williams AF. Narkotikaanvändning av traktor-släpvagnsförare. J Forensic Sci, 33: 648–661 (1988). 106. Couper FJ, Pemberton M, Jarvis A, Hughes M och Logan BK. Prevalensen av droganvändning hos kommersiella traktor-släpförare. J Forensic Sci, 47: 562–567 (2002).

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

101

107. Moody DE, Crouch DJ, Andrenyak DM, Smith RP, Wilkins DG, Hoffman AM och Rollins DE. Obligatorisk drog- och alkoholtester efter olycka för Federal Railroad Administration: En jämförelse av resultat för två på varandra följande år. NIDA Res Mono, 100: 79–96 (1991). 108. Lundberg GD, White JM och Hoffman KI. Droger (andra än eller utöver etylalkohol) och körbeteende: en samarbetsstudie av California Association of Toxicologists. J Forensic Sci, 24: 207–215 (1979). 109. Poklis A, MaGinn D och Barr JL. Fynd på narkotika i fall av "körning under påverkan av droger": ett problem med olaglig droganvändning. Drug Alcohol Depend, 20: 57–62 (1987). 110. Jonasson U, Jonasson B, Saldeen T och Thuen F. Prevalensen av analgetika innehållande dextropropoxifen eller kodein hos personer som misstänks för att ha kört bil under påverkan av droger. Forensic Sci Int, 112: 163–169 (2000). 111. Logan BK och Couper FJ. Zolpidem och körförmåga. J Forensic Sci, 46: 105–110 (2001). 112. Preston KL, Griffiths RR, Stitzer ML, Bigelow GE och Liebson IA. Diazepam och metadon interaktioner i metadon underhåll. Clin Pharmacol Ther, 36: 534-541 (1984). 113. Preston KL, Griffiths RR, Cone EJ, Darwin WD och Gorodetzky CW. Diazepam och metadon blodnivåer efter samtidig administrering av diazepam och metadon. Drug Alcohol Depend, 18: 195–202 (1986). 114. Abernethy DR, Greenblatt DJ, Morse DS och Shader RI. Interaktion av propoxifen med diazepam, alprazolam och lorazepam. Br J Clin Pharmacol, 19: 51-57 (1985). 115. Gamble JAS, Kawar P, Dundee JW, Moore J och Briggs LP. Utvärdering av midazolam som intravenöst induktionsmedel. Anaesthesia, 36: 868-873 (1981). 116. Boldy DAR, engelska JSC, Lang GS och Hoare AM. Sedation för endoskopi: en jämförelse mellan diazepam och diazepam plus petidin med naloxonomkastning. Br J Anaesth, 56: 1109-1111 (1984). 117. Tverskoy M, Fleyshman G, Ezry J, Bradley EL och Kissin I. Midazolam-morfin lugnande interaktion hos patienter. Anesth Analges, 68: 282-285 (1989). 118. Kanto J, Sjovall S och Vuori A. Effekt av olika typer av premedicinering på induktionsegenskaperna hos midazolam. Br J Anaesth, 54: 507-511 (1982). 119. Tomicheck RC, Rosow CE, Philbin DM, Moss J, Teplick RS och Scheider RC. Diazepamfentanyl interaktion-hemodynamiska och hormonella effekter vid kranskärlskirurgi. Anesth Analg, 62: 881-884 (1983). 120. Dundee JW, Halliday NJ, McMurray TJ och Harper KW. Förbehandling med opioider: effekten på tiopentoninduktionsbehov och på insättande av midazolams verkan. Anaesthesia, 41: 159-161 (1986). 121. Bailey PL, Pace NL, Ashburn MA, Moll JWB, East KA och Stanley TH. Frekvent hypoxemi och apné efter sedering med midazolam och fentanyl. Anesthesiology, 73: 826-830 (1990). 122. Ben-Shlomo I, Abd-El-Khalim H, Ezry J, Zohar S och Tverskoy M. Midazolam verkar synergistiskt med fentanyl för induktion av anestesi. Br J Anaesth, 64: 45-47 (1990). 123. Silbert BS, Rosow CE, Keegan CR, Latta WB, Murphy AL, Moss J och Philbin DM. Effekten av diazepam på induktion av anestesi med alfentanyl. Anesth Analg, 65: 71-77 (1986). 124. Vinik HR, Bradley EL och Kissin I. Midazolam-alfentanylsynergism för anestesiinduktion hos patienter. Anesth Analg, 69: 213-217 (1989). 125. Short TG, Plummer JL och Chui PT. Hypnotiska och anestetiska interaktioner mellan midazolam, propofol och alfentanyl. Br J Anaesth, 69: 162-167 (1992). 126. Hase I, Oda Y, Tanaka K, Mizutani K, Nakamoto T och Asada A. I.v. fentanyl minskar clearance av midazolam. Br J Anaesth, 79: 740-743 (1997). 127. Yun CH, Wood M, Wood AJJ och Guengerich FP. Identifiering av de farmakogenetiska bestämningsfaktorerna för alfentanilmetabolism: cytokrom P-450 3A4. En förklaring av det variabla elimineringsavståndet. Anesthesiology, 77: 467-474 (1992). 128. Labroo RB, Thummel KE, Kunze KL, Podoll T, Trager WF och Kharasch ED. Katalytisk roll för cytokrom P4503A4 i flera vägar för alfentanilmetabolism. Drug Metab Dispos, 23: 490–496 (1995).

102

D.E. Lynnig

129. Tateishi T, Krivoruk Y, Ueng YF, Wood AJJ, Guengerich FP och Wood M. Identifiering av human levercytokrom p-450 3A4 som det enzym som ansvarar för fentanyl och sufentanil n-dealkylering. Anesth Analg, 82: 167-172 (1996). 130. Guitton J, Buronfosse T, Desage M, Flinois J-P, Perdrix J-P, Brazier J-L och Beaune P. Möjlig involvering av multipla humana cytokrom P450 isoformer i levermetabolismen av propofol. Br J Anaesth, 80: 788-795 (1998). 131. Oda Y, Mizutani K, Hase I, Nakamoto T, Hamaoka N och Asada A. Fentanyl hämmar metabolismen av midazolam: kompetitiv hämning av CYP3A4 in vitro. Brit J Anaesth, 82: 900-903 (1999). 132. Swift R, Davidson D, Rosen S, Fitz E och Camara P. Naltrexoneffekter på diazepamförgiftning och farmakokinetik hos människor. Psychopharmacology, 135: 256-262 (1998). 133. Tverskoy M, Fleyshman G, Bradley EL och Kissin I. Midazolam-tiopental anestesiinteraktion hos patienter. Anesth Analg, 67: 342-345 (1988). 134. Short TG, Galletly DC och Plummer JL. Hypnotisk och anestetisk effekt av tiopenton och midazolam enbart och i kombination. Br J Anaesth, 66: 13-19 (1991). 135. Short TG och Chui PT. Propofol och midazolam verkar synergistiskt i kombination. Br J Anaesth, 67: 539-545 (1991). 136. McClune S, McKay AC, Wright PMC, Patterson CC och Clarke RSJ. Synergistisk interaktion mellan midazolam och propofol. Br J Anaesth, 69: 240-245 (1992). 137. Hamaoka N, Oda Y, Hase I, Mizutani K, Nakamoto T, Ishizaki T och Asada A. Propofol minskar clearance av midazolam genom att hämma CYP3A4: An in vivo och in vitro stidy. Clin Pharmacol Ther, 66: 110-117 (1999). 138. Miller E och Park GR. Effekten av syre på propofol-inducerad hämning av mikrosomalt cytokrom P450 3A4. Anaesthesia, 54: 320-322 (1999). 139. Bond A, Silveira JC och Lader M. Effekter av enstaka doser av alprazolam och alkohol enbart och i kombination på psykologisk prestation. Hum Psychopharmacol, 6: 219-228 (1991). 140. Taeuber K, Badian M, Brettel HF, Royen T, Rupp W, Sittig W och Uihlein M. Kinetisk och dynamisk interaktion mellan klobazam och alkohol. Br J Clin Pharmacol, 7: 91 S-97 S (1979). 141. Seppala T, Palva ES, Mattila MJ, Kortilla K och Shrotriya RC. Tofisopam, ett nytt 3,4-bensodiazepin: effekter med flera doser på psykomotoriska färdigheter och minne. Jämförelse med diazepam och interaktioner med etanol. Psychopharmacology, 69: 209-218 (1980). 142. Saario I. Psykomotoriska färdigheter under subakut behandling med tioridazin och bromazepam, och deras kombinerade effekter med alkohol. Ann Clin Res, 8: 117-123 (1976). 143. McManus IC, Ankier SI, Norfolk J, Phillips M och Priest RG. Effekter av psykologisk prestation av bensodiazepin, loprazolam, ensamt och med alkohol. Br J Clin Pharmacol, 16: 291-300 (1983). 144. Palva ES och Linnoila M. Effekt av aktiva metaboliter av klordiazepoxid och diazepam, ensamma eller i kombination med alkohol, på psykomotoriska färdigheter relaterade till bilkörning. Eur J Clin Pharmacol, 13: 345-350 (1978). 145. Linnoila M, Stapleton JM, Lister R, Moss H, Lane E, Granger A och Eckardt MJ. Effekter av engångsdoser av alprazolam och diazepam, enbart och i kombination med etanol, på psykomotorisk och kognitiv prestation och på automatisk nervsystemets reaktivitet hos friska frivilliga. Eur J Clin Pharmacol, 39: 21-28 (1990). 146. Linnoila M och Hakkinen S. Effekter av diazepam och kodein, ensamt och i kombination med alkohol, på simulerad körning. Clin Pharmacol Ther, 15: 368-373 (1974). 147. Säljarna EM, Frecker RC och Romach MK. Läkemedelsmetabolism hos äldre: förväxling av ålder, rökning och etanoleffekter. Drug Metab Rev, 14: 225-250 (1983). 148. de la Maza MP, Hirsch S, Petermann M, Suazo M, Ugarte G och Bunout D. Förändringar i mikrosomal aktivitet vid alkoholism och fetma. Alcohol Clin Exp Res, 24: 605–610 (2000). 149. Kostrubsky VE, Strom SC, Wood SG, Wrighton SA, Sinclair PR och Sinclair JF. Etanol och isopentanol ökar CYP3A och CYP2E i primärkulturer av humana hepatocyter. Arch Biochem Biophys, 322: 516-520 (1995). 150. Scavone JM, Greenblatt DJ, Harmatz JS och Shader RI. Kinetisk och dynamisk interaktion mellan brotizolam och etanol. Br J Clin Pharmacol, 21: 197-204 (1986).

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

103

151. Linnoila M, Otterstrom S och Antilla M. Serumkoncentrationer av klordiazepoxid, diazepam och tioridazin efter samtidig intag av alkohol eller placebodryck. Ann Clin Res, 6: 4–6 (1974). 152. Dorian P, Sellers EM, Kaplan HL, Hamilton C, Greenblatt DJ och Abernethy D. Interaktion mellan triazolam och etanol: kinetiska och dynamiska konsekvenser. Clin Pharmacol Ther, 37: 558-562 (1985). 153. Ochs HR, Greenblatt DJ, Verburg-Ochs B, Harmatz JS och Grehl H. Disposition av clotiazepam: påverkan av ålder, kön, orala preventivmedel, cimetidin, isoniazid och etanol. Eur J Clin Pharmacol, 26: 55-59 (1984). 154. Linnoila M, Erwin CW, Brendle A och Loque P. Effekter av alkohol och flunitrazepam på humör och prestation hos friska unga män. J Clin Pharmacol, 21: 430-435 (1981). 155. Girre C, Hirschhorn M, Bertaux L, Palombo S och Fournier PE. Jämförelse av prestanda hos friska frivilliga som fått prazepam ensamt eller i kombination med etanol. Relation till läkemedelsplasmakoncentrationer. Int Clin Psychopharmacol, 6: 227-238 (1991). 156. Hayes SL, Pablo G, Radomoki T och Palmer RG. Etanol och oral diazepamabsorption. N Engl J Med, 296: 186-189 (1977). 157. Laisi U, Linnoila M, Seppala T, Himberg J-J och Mattila MJ. Farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktioner mellan diazepam och olika alkoholhaltiga drycker. Eur J Clin Pharmacol, 16: 263-270 (1979). 158. Säljare EM, Naranjo CA, Giles HG, Frecker RC och Beeching M. Interaktion med intravenös diazepam och oral etanol. Clin Pharmacol Ther, 28: 638-645 (1980). 159. Morland J, Setekleiv J, Haffner JFW, Stromsaether CE, Danielsen A och Wethe GH. Kombinerade effekter av diazepam och etanol på mentala och psykomotoriska funktioner. Acta Pharmacol Toxicol, 34: 5-15 (1974). 160. Greenblatt DJ, Shader RI, Weinberger DR, Allen MD och MacLaughlin DS. Effekt av en cocktail på diazepamabsorption. Psychopharmacology, 57: 199–203 (1978). 161. Divoll M, och Greenblatt DJ. Alkohol ökar inte diazepamabsorptionen. Pharmacology, 22: 263-268 (1981). 162. Busby WF, Ackermann JM och Crespi CL. Effekt av metanol, etanol, dimetylsulfoxid och acetonitril på in vitro-aktiviteter av cDNA-uttryckta humana cytokromer P-450. Drug Metab Dispos, 27: 246-249 (1999). 163. Perry PJ, Wilding DC, Fowler RC, Helper CD och Caputo JF. Absorption av oral och intramuskulär klordiazepoxid av alkoholister. Clin Pharmacol Ther, 23: 535-541 (1978). 164. Säljarna EM, Greenblatt DJ, Zilm DH och Degani N. Nedgång i plasmanivåer av klordiazepoxid under behandling med fasta doser av alkoholabstinens. Br J Clin Pharmacol, 6: 370-372 (1978). 165. Sellman R, Pekkarinen A, Kangas L och Raijola E. Minskade plasmakoncentrationer av diazepam hos kroniska alkoholiserade patienter efter oral administrering av diazepam. Acta Pharmacol Toxicol, 36: 25-32 (1975). 166. Sellman R, Kanto J, Raijola E och Pekkarinen A. Människo- och djurstudie om eliminering från plasma och metabolism av diazepam efter kroniskt alkoholintag. Acta Pharmacol Toxicol, 36: 33-38 (1975). 167. Pond SM, Phillips M, Benowitz NL, Galinsky RE, Tong TG och Becker CE. Diazepamkinetik vid akut alkoholabstinens. Clin Pharmacol Ther, 25: 832-836 (1979). 168. Nair SG, Gamble JAS, Dundee JW och Howard PJ. Inflytandet av tre antacida i absorptionen och den kliniska effekten av oralt diazepam. Br J Anaesth, 48: 1175-1180 (1976). 169. Elliot P, Dundee JW, Elwood RJ och Collier PS. H2-receptorantagonisters inverkan på plasmakoncentrationen av midazolam och temazepam. Eur J Anesth, 1: 245-251 (1984). 170. Greenblatt DJ, Shader RI, Harmatz JS, Franke K och Koch-Weser J. Inflytande av magnesium- och aluminiumhydroxidblandning på klordiazepoxidabsorption. Clin Pharmacol Ther, 19: 234-239 (1976). 171. Chun AHC, Carrigan PJ, Hoffman DJ, Kershner RP och Stuart JD. Effekt av antacida på absorption av klorazepat. Clin Pharmacol Ther, 22: 329-335 (1977). 172. Shader RI, Georgotas A, Greenblatt DJ, Harmatz JS och Allen MD. Försämrad absorption av desmetyldiazepam från klorazepat av magnesiumaluminiumhydroxid. Clin Pharmacol Ther, 24: 308-315 (1978).

104

D.E. Lynnig

173. Greenblatt DJ, Allen MD, MacLaughlin DS, Harmatz JS och Shader RI. Diazepamabsorption: effekt av antacida och mat. Clin Pharmacol Ther, 24: 600-609 (1978). 174. Abruzzo CW, Macasieb T, Weinfeld R, Rider AJ och Kaplan SA. Förändringar i de orala absorptionsegenskaperna hos människa av dikaliumklorazepat vid normalt och förhöjt mag-pH. J Pharmacokinet Biopharm, 5: 377-390 (1977). 175. Shader RI, Ciraulo DA, Greenblatt DJ och Harmatz JS. Steady-state plasma desmetyldiazepam under långtidsanvändning av klorazepat: effekt av antacida. Clin Pharmacol Ther, 31: 180-183 (1982). 176. Kroboth PD, Smith RB, Rault R, Silver MR, Sorkin MI, Puschett JB och Juhl RP. Effekter av njursjukdom i slutstadiet och aluminiumhydroxid på temazepamkinetik. Clin Pharmacol Ther, 37: 453-459 (1985). 177. Kroboth PD, Smith RB, Silver MR, Rault R, Sorkin MI, Puschett JB och Juhl RP. Effekter av njursjukdom i slutstadiet och aluminiumhydroxid på triazolams farmakokinetik. Br J Clin Pharmacol, 19: 839-842 (1985). 178. Lima DR, Santos RM, Werneck E och Andrade GN. Effekt av oralt administrerat misoprostol och cimetidin på steady state farmakokinetiken för diazepam och nordiazepam hos frivilliga försökspersoner. Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 16: 161-170 (1991). 179. Bateman DN. Effekten av cispride på magtömning och farmakodynamiken och farmakokinetiken för diazepam. Eur J Clin Pharmacol, 30: 205-208 (1986). 180. Dal Negro R. Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner med läkemedel mot magsår. Clin Pharmacokinet, 35: 135-150 (1998). 181. Flockhart DA, Desta Z och Mahal SK. Val av läkemedel för att behandla gastro-esofageal refluxsjukdom – Rollen av läkemedelsinteraktioner. Clin Pharmacokinet, 39: 295-309 (2000). 182. Knodell RG, Browne DG, Gwozdz GP, Brian WR och Guengerich FP. Differentiell hämning av individuella humana levercytokromer P-450 av cimetidin. Gastroenterology, 101: 1680–1691 (1991). 183. Martinez C, Albet C, Agundez JAG, Herrero E, Carrillo JA, Marquez M, Benitez J och Ortiz JA. Jämförande in vitro och in vivo hämning av cytokrom P450 CYP1A2, CYP2D6 och CYP3A av H2-receptorantagonister. Clin Pharmacol Ther, 65: 369-376 (1999). 184. Klotz U, Arvela P, Pasanen, Kroemer H och Pelkonen O. Jämförande effekter av H2-receptorantagonister på läkemedelsmetabolism in vitro och in vivo. Pharmacol Ther, 33: 157-161 (1987). 185. Hulhoven R, Desager JP, Cox S och Harvengt C. Inverkan av upprepad administrering av cimetidin på farmakokinetiken och farmakodynamiken för adinazolam hos friska försökspersoner. Eur J Clin Pharmacol, 35: 59-64 (1988). 186. Abernethy DR, Greenblatt DJ, Divoll M, Moschitto LJ, Harmatz JS och Shader RI. Interaktion av cimetidin med triazolobensodiazepiner alprazolam och triazolam. Psychopharmacology, 80: 275-278 (1983). 187. Pourbaix S, Desager JP, Hulhoven R, Smith RB och Harvengt C. Farmakokinetiska konsekvenser av långvarig samtidig administrering av cimetidin och triazolobensodiazepiner, alprazolam och triazolam, hos friska försökspersoner. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol, 23: 447-451 (1985). 188. Ochs HR, Greenblatt DJ, Friedman H, Burstein ES, Locniskar A, Harmatz JS och Shader RI. Bromazepams farmakokinetik: påverkan av ålder, kön, orala preventivmedel, cimetidin och propranolol. Clin Pharmacol Ther, 41: 562-570 (1987). 189. Desmond PV, Patwardhan RV, Schenker S och Speeg KV. Cimetidin försämrar elimineringen av klordiazepoxid (Librium) hos människa. Ann Intern Med, 93: 266–268 (1980). 190. Pullar T, Edwards D, Haigh JRM, Peaker S och Feely MP. Effekten av cimetidin på enkeldosfarmakokinetiken för oral klobazam och N-desmetylklobazam. Br J Clin Pharmacol, 23: 317-321 (1987). 191. Divoll M, Greenblatt DJ, Abernethy DR och Shader RI. Cimetidin försämrar clearance av antipyrin och desmetyldiazepam hos äldre. J Am Geriatr Soc, 30: 684-689 (1982). 192. Klotz U och Reimann I. Försenad clearance av diazepam på grund av cimetidin. N Engl J Med, 302: 1012-1014 (1980). 193. Klotz U och Reimann I. Förhöjning av steady-state diazepamnivåer med cimetidin. Clin Pharmacol Ther, 30: 513-517 (1981).

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

105

194. Gough PA, Curry SH, Araujo OE, Robinson JD och Dallman JJ. Cimetidins inverkan på oral eliminering av diazepam med mätning av efterföljande kognitiv förändring. Br J Clin Pharmacol, 14: 739-742 (1982). 195. Abernethy DR, Greenblatt DJ, Divoll M, Ameer B och Shader RI. Differentiell effekt av cimetidin på läkemedelsoxidation (antipyrin och diazepam) kontra konjugering (acetaminophen och lorazepam): förhindrande av acetaminofentoxicitet med cimetidin. J Pharmacol Exp Ther, 224: 508-513 (1983). 196. Greenblatt DJ, Abernethy DR, Morse DS, Harmatz JS och Shader RI. Klinisk betydelse av interaktionen mellan diazepam och cimetidin. N Eng J Med, 310: 1639-1643 (1984). 197. Andersson T, Andren K, Cederberg C, Edvardsson G, Heggelund A och Lundborg P. Effekt av omeprazol och cimetidin på plasmadiazepamnivåer. Eur J Clin Pharmacol, 39: 51-54 (1990). 198. Greenblatt DJ, Abernethy DR, Koepke HH och Shader RI. Interaktion av cimetidin med oxazepam, lorazepam och ﬂurazepam. J Clin Pharmacol, 24: 187-193 (1984). 199. Fee JPH, Collier PS, Howard PJ och Dundee JW. Cimetidin och ranitidin ökar midazolams biotillgänglighet. Clin Pharmacol Ther, 41: 80-84 (1987). 200. Ochs HR, Greenblatt DJ, Gugler R, Muntefering G, Locniskar A och Abernethy DR. Cimetidin försämrar nitrazepamclearance. Clin Pharmacol Ther, 34: 227-230 (1983). 201. Klotz U och Reimann I. Inflytande av cimetidin på farmakokinetiken för desmetyldiazepam och oxazepam. Eur J Clin Pharmacol, 18: 517-520 (1980). 202. Cox SR, Kroboth PD, Anderson PH och Smith RB. Mekanism för interaktionen mellan triazolam och cimetidin. Biopharm Drug Dispos, 7: 567-575 (1986). 203. McGowan WAW och Dundee JW. Effekten av intravenöst cimetidin på absorptionen av oralt administrerat diazepam och lorazepam. Br J Clin Pharmacol, 14: 201-211 (1982). 204. Klotz U, Arvela P och Rosenkranz B. Effekt av enstaka doser av cimetidin och ranitidin på steady-state plasmanivåer av midazolam. Clin Pharmacol Ther, 38: 652-655 (1985). 205. Salonen M, Aantaa E, Aaltonen L och Kanto J. Betydelsen av interaktionen mellan midazolam och cimetidin. Acta Pharmacol Toxicol, 58: 91-95 (1986). 206. Patwardhan RV, Yarborough GW, Desmond PV, Johnson RF, Schenker S och Speeg KV, Jr. Cimetidine skonar glukuronidering av lorazepam och oxazepam. Gastroenterology, 79: 912-916 (1980). 207. Greenblatt DJ, Abernethy DR, Divoll M, Locniskar A, Harmatz JS och Shader RI. Icke-interaktion mellan temazepam och cimetidin. J Pharm Sci, 73: 399-401 (1984). 208. Klotz U, reimann IW och Ohnhaus EE. Effekt av ranitidin på steady state farmakokinetiken för diazepam. Eur J Clin Pharmacol, 24: 357-360 (1983). 209. Elwood RJ, Hildebrand PJ, Dundee JW och Collier PS. Ranitidin påverkar upptaget av oralt midazolam. Br J Clin Pharmacol, 15: 743-745 (1983). 210. Vanderveen RP, Jirak JL, Peters GR, Cox SR och Bombardt PA. Effekt av rantidin på dispositionen av oralt och intravenöst administrerat triazolam. Clin Pharmacy, 10: 539-543 (1991). 211. Abernethy DR, Greenblatt DJ, Eshelman FN och Shader RI. Ranitidin försämrar inte oxidativ eller konjugativ läkemedelsmetabolism: Ingen interaktion med antipyrin, diazepam och lorazepam. Clin Pharmacol Ther, 35: 188-192 (1984). 212. Klotz U, Gottlieb W, Keohane PP och Dammann HG. Nattliga doser av ranitidin och nizatidin påverkar inte dispositionen av diazepam. J Clin Pharmacol, 27: 210-212 (1987). 213. Suttle AB, Songer SS, Dukes GE, Hak LJ, Koruda M, Fleishaker JC och Brouwer KLR. Ranitidin förändrar inte adinazolams farmakokinetik eller farmakodynamik. J Clin Psychopharmacol, 12: 282-287 (1992). 214. Klotz U, Arvela P och Rosenkranz B. Famotidin, en ny H2-receptorantagonist, påverkar inte leverelimineringen av diazepam eller tubulär sekretion av prokainamid. Eur J Clin Pharmacol, 28: 671-675 (1985). 215. Locniskar A, Greenblatt DJ, Harmatz JS, Zinny MA och Shader RI. Interaktion av diazepam med famotidin och cimetidin, två H2-receptorantagonister. J Clin Pharmacol, 26: 299-303 (1986). 216. VandenBranden M, Ring BJ, Binkley SN och Wrighton SA. Interaktion av humana levercytokromer P450 in vitro med LY307640, en gastrisk protonpumpshämmare. Pharmacogenetics, 6: 81-91 (1996).

106

D.E. Lynnig

217. Ko J-W, Sukhova N, Thacker D, Chen P och Flockhart DA. Utvärdering av omeprazol och lansoprazol som hämmare av cytokrom P450 isoformer. Drug Metab Dispos, 25: 853-862 (1997). 218. Tucker GT. Interaktionen mellan protonpumpshämmare och cytokrom P450. Aliment Pharmacol Ther, 8: (Suppl. 1) 33-38 (1994). 219. Andersson T. Farmakokinetik, metabolism och interaktioner av syrapumpshämmare: fokus på omeprazol, lansoprazol och pantoprazol. Clin Pharmacokinet, 31: 9-28 (1996). 220. Gugler R och Jensen JC. Omeprazol hämmar oxidativ läkemedelsmetabolism. Gastroenterology, 89: 1235-1241 (1985). 221. Andersson T, Cederberg C, Edvardsson G, Heggelund A och Lundborg P. Effekt av omeprazolbehandling på diazepamplasmanivåer hos långsamma kontra normala snabba metaboliserare av omeprazol. Clin Pharmacol Ther, 47: 79-85 (1990). 222. Caraco Y, Tateishi T och Wood AJJ. Interetnisk skillnad i omeprazols hämning av diazepammetabolism. Clin Pharmacol Ther, 58: 62-72 (1995). 223. Lefebvre RA, Flouvat B, Karola-Tamisier S, Moerman E och Van Ganse E. Inﬂuens av lansoprazolbehandling på diazepamplasmakoncentrationer. Clin Pharmacol Ther, 52: 458-463 (1992). 224. Gugler R, Hartmann M, Rudi J, Brod I, Huber R, Steinijans VW, Bliesath H, Wurst W och Klotz U. Brist på farmakokinetisk interaktion av pantoprazol med diazepam hos människa. Br J Clin Pharmacol, 42: 249-252 (1996). 225. Venkatakrishnan K, von Moltke LL och Greenblatt DJ. Effekter av svampdödande medel på oxidativ läkemedelsmetabolism – Klinisk relevans. Clin Pharmacokinet, 38: 111-180 (2000). 226. Maurice M, Pichard L, Daujat M, Fabre I, Joyeux H, Domergue J och Maurel P. Effekter av imidazolderivat på cytokrom P450 från humana hepatocyter i primärkultur. FASEB J, 6: 752-758 (1992). 227. von Moltke LL, Greenblatt DJ, Duan SX, Harmatz JS och Shader RI. Hämning av triazolamhydroxylering av ketokonazol, itrakonazol, hydroxiitrakonazol och flukonazol in vitro. Pharm Pharmacol Commun, 4: 443-445 (1998). 228. Jurima-Romet M, Crawford K, Cyr T och Inaba T. Terfenadinmetabolism i mänsklig lever: in vitro-inhibering av makrolidantibiotika och azol-antimykotika. Drug Metab Dispos, 22: 849-857 (1994). 229. Tassaneeyakul W, Birkett DJ och Miners JO. Hämning av humant hepatisk cytokrom P4502E1 av azol-antimykotika, CNS-aktiva läkemedel och icke-steroida antiinflammatoriska medel. Xenobiotica, 28: 293-301 (1998). 230. Greenblatt DJ, Wright CE, von Moltke LL, Harmatz JS, Ehrenberg BL, Harrel LM, Corbett K, Counihan M, Tobias S och Shader RI. Ketokonazol-hämning av triazolam och alprazolam-clearance: Differentiella kinetiska och dynamiska konsekvenser. Clin Pharmacol Ther, 64: 237-247 (1998). 231. Schmider J, Brockmoller J, Arold G, Bauer S och Roots I. Samtidig bedömning av CYP3A4- och CYP1A2-aktivitet in vivo med alprazolam och koffein. Pharmacogenetics, 9: 725-734 (1999). 232. Brown MW, Maldonado AL, Meredith CG och Speeg KV. Effekt av ketokonazol på leverns oxidativa metabolism. Clin Pharmacol Ther, 37: 290-297 (1985). 233. Olkkola KT, Backman JT och Neuvonen PJ. Midazolam bör undvikas hos patienter som får systemiska antimykotika ketokonazol eller itrakonazol. Clin Pharmacol Ther, 55: 481-485 (1994). 234. Varhe A, Olkkola KT och Neuvonen PJ. Oralt triazolam är potentiellt farligt för patienter som får systemiska antimykotika ketokonazol eller itrakonazol. Clin Pharmacol Ther, 56: 601-607 (1994). 235. Olkkola KT, Ahonen J och Neuvonen PJ. Effekten av systemiska antimykotika, itrakonazol och flukonazol, på farmakokinetiken och farmakodynamiken för intravenös och oral midazolam. Anesth Analges, 82: 511-516 (1996). 236. Ahonen J, Olkkola KT och Neuvonen PJ. Effekt av administreringssätt för flukonazol på interaktionen mellan flukonazol och midazolam. Eur J Clin Pharmacol, 51: 415-419 (1997).

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

107

237. Varhe A, Olkkola KT och Neuvonen PJ. Effekt av flukonazoldos på omfattningen av flukonazoltriazolaminteraktion. Br J Clin Pharmacol, 42: 465-470 (1996). 238. Ohtani Y, Kotegawa T, Tsutsumi K, Morimoto T, Hirose Y och Nakano S. Effekt av flukonazol på farmakokinetiken och farmakodynamiken för oral och rektal bromazepam: En tillämpning av elektroencefalografi som den farmakodynamiska metoden. J Clin Pharmacol, 42: 183-191 (2002). 239. Yasui N, Kondo T, Otani K, Furukori H, Kaneko S, Ohkubo T, Nagasaki T och Sugawara K. Effekten av itrakonazol på farmakokinetiken och farmakodynamiken av alprazolam för en oral dos. Psychopharmacology, 139: 269-273 (1998). 240. Ahonen J, Olkkola KT och Neuvonen PJ. Effekten av det antimykotiska medlet itrakonazol på farmakokinetiken och farmakodynamiken för diazepam. Fund Clin Pharmacol, 10: 314-318 (1996). 241. Ahonen J, Olkkola KT och Neuvonen PJ. Effekt av itrakonazol och terbinafin på farmakokinetiken och farmakodynamiken för midazolam hos friska frivilliga. Br J Clin Pharmacol, 40: 270-272 (1995). 242. Neuvonen PJ, Varhe A och Olkkola KT. Effekten av tidsintervall för intag på interaktionen mellan itrakonazol och triazolam. Clin Pharmacol Ther, 60: 326-331 (1996). 243. Blyden GT, Scavone JM och Greenblatt DJ. Metronidazol försämrar clearance av fenytoin men inte av alprazolam eller lorazepam. J Clin Pharmacol, 28: 240-245 (1988). 244. Jensen JC och Gugler R. Interaktion mellan metronidazol och läkemedel som elimineras genom oxidativ metabolism. Clin Pharmacol Ther, 37: 407-410 (1985). 245. Wang JS, Backman JT, Kivisto KT och Neuvonen PJ. Effekter av metronidazol på midazolammetabolism in vitro och in vivo. Eur J Clin Pharmacol, 56: 555-559 (2000). 246. Varhe A, Olkkola KT och Neuvonen PJ. Flukonazol, men inte terbinafin, förstärker effekterna av triazolam genom att hämma dess metabolism. Br J Clin Pharmacol, 41: 319-323 (1996). 247. Crewe HK, Lennard MS, Tucker GT, Woods FR och Haddock RE. Effekten av selektiva serotoninåterupptagshämmare på Cytokrom P4502D6 (CYP2D6) aktivitet i (HLM). Br J Clin Pharmacol, 34: 262-265 (1992). 248. Otton SV, Ball SE, Cheung SW, Inaba T, Rudolph RL och Sellers EM. Venlafaxinoxidation in vitro katalyseras av CYP2D6. Br J Clin Pharmacol, 41: 149-156 (1996). 249. Schmider J, Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS och Shader RI. Hämning av cytokrom P450 av nefazodon in vitro: studier av dextrometorfan O- och N-demetylering. Br J Clin Pharmacol, 41: 339-343 (1996). 250. Brosen K och Naranjo CA. Genomgång av de farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktionsstudierna med citalopram. Eur Neuropsychopharmacol, 11: 275–283 (2001). 251. Schmider J, Greenblatt DJ, von Moltke LL, Karsov D och Shader RI. Hämning av CYP2C9 av selektiva serotoninåterupptagshämmare in vitro: studier av fenytoin p-hydroxylering. Br J Clin Pharmacol, 44: 495-498 (1997). 252. Lasher TA, Fleishaker JC, Steenwyk RC och Antal EJ. Farmakokinetisk farmakodynamisk utvärdering av den kombinerade administreringen av alprazolam och fluoxetin. Psychopharmacology, 104: 323-327 (1991). 253. Greenblatt DJ, Preskorn SH, Cotreau MM, Horst WD och Harmatz JS. Fluoxetin försämrar clearance av alprazolam men inte av klonazepam. Clin Pharmacol Ther, 52: 479-486 (1992). 254. Lemberger L, Rowe H, Bosomworth JC, Tenbarge JB och Bergström RF. Effekten av fluoxetin på diazepams farmakokinetik och psykomotoriska svar. Clin Pharmacol Ther, 43: 412-419 (1988). 255. Wright CE, Lasher-Sisson TA, Steenwyk RC och Swanson CN. En farmakokinetisk utvärdering av den kombinerade administreringen av triazolam och fluoxetin. Pharmacotherapy, 12: 103-106 (1992). 256. Perucca E, Gatti G, Cipolla G, Spina E, Barel S, Soback S, Gips M och Bialer M. Hämning av diazepammetabolism av ﬂuvoxamin: En farmakokinetisk studie hos normala frivilliga. Clin Pharmacol Ther, 56: 471-476 (1994). 257. Kashuba ADM, Nafziger AN, Kearns GL, Leeder JS, Gotschall R, Rocci ML, Kulawy RW, Beck DJ och Bertino JS. Effekt av fluvoxaminterapi på aktiviteterna av CYP1A2, CYP2D6 och CYP3A som bestämts genom fenotypning. Clin Pharmacol Ther, 64: 257-268 (1998).

108

D.E. Lynnig

258. Kroboth PD, Folan MM, Lush RM, Chaikin PC, Shukla UA, Barbhaiya R och Salazar DE. Samtidig administrering av nefazodon och bensodiazepiner: I. Farmakodynamisk bedömning. J Clin Psychopharmacol, 15: 306-319 (1995). 259. Greene DS, Salazar DE, Dockens RC, Kroboth PD och Barbhaiya RH. Samtidig administrering av nefazodon och bensodiazepiner: III. En farmakokinetisk interaktionsstudie med alprazolam. J Clin Psychopharmacol, 15: 399-408 (1995). 260. Barbhaiya RM, Shukla UA, Kroboth PD och Greene DS. Samtidig administrering av nefazodon och bensodiazepiner: II. En farmakokinetisk interaktionsstudie med triazolam. J Clin Psychopharmacol, 15: 320-326 (1995). 261. Greene DS, Salazar DE, Dockens RC, Kroboth PD och Barbhaiya RH. Samtidig administrering av nefazodon och bensodiazepiner: IV. En farmakokinetisk interaktionsstudie med lorazepam. J Clin Psychopharmacol, 15: 409-416 (1995). 262. Bonate PL, Kroboth PD, Smith RB, Suarez E och Oo C. Klonazepam och sertralin: Frånvaro av läkemedelsinteraktion i en multipeldosstudie. J Clin Psychopharmacol, 20: 19–27 (2000). 263. Gardner MJ, Baris BA, Wilner KD och Preskorn SH. Effekt av sertralin på farmakokinetiken och proteinbindningen av diazepam hos friska frivilliga. Clin Pharmacokinet, 32: (suppl. 1) 43-49 (1997). 264. Amchin J, Zarycranski W, Taylor KP, Albano D och Klockowski PM. Effekt av venlafaxin på alprazolams farmakokinetik. Psychopharmacology Bull, 34: 211-219 (1998). 265. Troy SM, Lucki I, Peirgies AA, Parker VD, Klockowski PM och chiang ST. Farmakokinetisk och farmakodynamisk utvärdering av den potentiella läkemedelsinteraktionen mellan venlafaxin och diazepam. J Clin Pharmacol, 35: 410-419 (1995). 266. Shenfield GM och Griffin JM. Klinisk farmakokinetik för preventivmedelssteroider: en uppdatering. Clin Pharmacokinet, 20: 15-37 (1991). 267. Guengerich FP. Oxidation av 17D-etynylestradiol av human levercytokrom P-450. Mol Pharmacol, 33: 500-508 (1988). 268. Back DJ, Houlgrave R, Tjia JF, Ward S och Orme MLE. Effekt av gestagenerna, gestoden, 3-keto desogestral, levonorgestrel, noretisteron och norgestimate på oxidationen av etylöstradiol och andra substrat av (HLM). J Ster Biochem Mol Biol, 38: 219-225 (1991). 269. Stoehr GP, Kroboth PD, Juhl RP, Wender DB, Phillips JP och Smith RB. Effekt av orala preventivmedel på kinetiken för triazolam, temazepam, alprazolam och lorazepam. Clin Pharmacol Ther, 36: 683-690 (1984). 270. Roberts RK, Desmond PV, Wilkinson GR och Schenker S. Disposition av klordiazepoxid: könsskillnader och effekter av orala preventivmedel. Clin Pharmacol Ther, 25: 826-831 (1979). 271. Patwardhan RV, Mitchell MC, Johnson RF och Schenker S. Differentiella effekter av orala preventivmedelssteroider på metabolismen av bensodiazepiner. Hepatology, 3: 248-253 (1983). 272. Giles HG, Sellers EM, Naranjo CA, Frecker RC och Greenblatt DJ. Disposition av intravenös diazepam hos unga män och kvinnor. Eur J Clin Pharmacol, 20: 207-213 (1981). 273. Abernethy DR, Greenblatt DJ, Divoll M, Arendt R, Ochs HR och Shader RI. Försämring av diazepammetabolismen av lågdos östrogeninnehållande orala preventivmedelssteroider. N Engl J Med, 306: 791-792 (1982). 274. Palovaara S, Kivisto KT, Tapanainen P, Manninen P, Neuvonen PJ och Laine K. Effekt av ett oralt preventivmedel som innehåller etinylestradiol och gestoden på CYP3A4-aktivitet mätt med midazolam 1c-hydroxylering. Brit J Clin Pharmacol, 50: 333-337 (2000). 275. Jochemsen R, Van der Graaff M, Boeijinga JK och Breimer DD. Påverkan av kön, menstruationscykel och orala preventivmedel på dispositionen av nitrazepam. Br J Clin Pharmacol, 13: 319-324 (1982). 276. Scavone JM, Greenblatt DJ, Locniskar A och Shader RI. Alprazolams farmakokinetik hos kvinnor som använder lågdos p-piller. J Clin Pharmacol, 28: 454-457 (1988). 277. Holazo AA, Winkler MB och Patel IH. Effekter av ålder, kön och orala preventivmedel på intramuskulär midazolams farmakokinetik. J Clin Pharmacol, 28: 1040-1045 (1988). 278. Belle DJ, Callaghan JT, Gorski JC, Maya JF, Mousa O, Wrighton SA och Hall SD. Effekterna av ett oralt preventivmedel som innehåller etinylöstradiol och norgestrel på CYP3A-aktivitet. Br J Clin Pharmacool, 53: 67-74 (2002).

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

109

279. Abernethy DR, Greenblatt DJ, Ochs HR, Weyers D, Divoll M, Harmatz JS och Shader RI. Lorazepam och oxazepam kinetik hos kvinnor på lågdos p-piller. Clin Pharmacol Ther, 33: 628-632 (1983). 280. Gorski JC, Wang ZQ, Heahner-Daniels BD, Wrighton SA och Hall SD. Effekten av hormonersättningsterapi på CYP3A-aktivitet. Clin Pharmacol Ther, 68: 412–417 (2000). 281. Kroboth PD, Smith RB, Stoehr GP och Juhl RP. Farmakodynamisk utvärdering av interaktionen mellan bensodiazepin och oralt preventivmedel. Clin Pharmacol Ther, 38: 525-532 (1985). 282. Kroboth PD och McAuley JW. Progesteron: Påverkar det svaret på drogen. Psychopharmacology Bull, 33: 297-301 (1997). 283. Pichard L, Fabre I, Domergue J, Saint Aubert B, Mourad G och Maurel P. Cyclosporin A läkemedelsinteraktioner: screening för inducerare och hämmare av cytokrom P-450 (ciklosporin A-oxidas) i primärkulturer av humana hepatocyter och i levermikrosomer. Drug Metab Dispos, 18: 595-606 (1990). 284. Jawad S och Richens A. Farmakokinetisk enkeldosstudie av klobazam hos normala frivilliga och epileptiska patienter. Br J Clin Pharmacol, 18: 873-877 (1984). 285. Dhillon S och Richens A. Farmakokinetik för diazepam hos epileptiska patienter och normala frivilliga efter intravenös administrering. Br J Clin Pharmacol, 12: 841-844 (1981). 286. Backman JT, Olkkola KT, Ojala M, Laaksovirta H och Neuvonen PJ. Koncentrationer och effekter av oralt midazolam reduceras kraftigt hos patienter som behandlas med karbamazepin eller fenytoin. Epilepsia, 37: 253-257 (1996). 287. Contin M, Riva R, Albani F och Baruzzi A. Effekt av felbamat på klobazam och dess metabolitkinetik hos patienter med epilepsi. Ther Drug Monit, 21: 604–608 (1999). 288. Wilensky AJ, Levy RH, Troupin AS, Moretti-Ojemann L och Friel P. Klorazepatkinetik i behandlade epileptiker. Clin Pharmacol Ther, 24: 22-30 (1978). 289. Furukori H, Otani K, Yasui N, Kondo T, Kaneko S, Shimoyama R, Ohkubo T, Nagasaki T och Sugawara K. Effekt av karbamazepin på farmakokinetiken för en oral dos av alprazolam. Neuropsychopharmacology, 18: 364-369 (1998). 290. Levy RH, Lane EA, Guyot M, Brachet-Liermain A, Cenraud B och Loiseau P. Analys av moderläkemedel-metabolitförhållande i närvaro av en inducerare: Tillämpning på karbamazepin-klobazam-interaktionen hos normal människa. Drug Metab Dispos, 11: 286-292 (1983). 291. Lai AA, Levy RH och Cutler RE. Tidsförlopp för interaktion mellan karbamazepin och klonazepam hos normal man. Clin Pharmacol Ther, 24: 316-323 (1978). 292. Arana GW, Epstein S, Molloy M och Greenblatt DJ. Karbamazepin-inducerad minskning av plasmakoncentrationer av alprazolam: en klinisk fallrapport. J Clin Psychiatry, 49: 448-449 (1988). 293. Dhillon S och Richens A. Serumproteinbindning av diazepam och dess ersättning av valproinsyra in vitor. Br J Clin Pharmacol, 12: 591-592 (1981). 294. Dhillon S och Richens A. Valproinsyra och diazepaminteraktioner in vivo. Br J Clin Pharmacol, 13: 553-560 (1982). 295. Anderson GD, Gidal BE, Kantor ED och Wilensky AJ. Lorazepam-valproatinteraktion: Studier på normala försökspersoner och på isolerad perfuserad råttlever. Epilepsia, 35: 221-225 (1994). 296. Samara EE, Granneman RG, Witt GF och Cavanaugh JH. Effekt av valproat på farmakokinetiken och farmakodynamiken för lorazepam. J Clin Pharmacol, 37: 442-450 (1997). 297. Tija JF, Back DJ och Breckenridge AM. Kalciumkanalantagonister och ciklosporinmetabolism: in vitro-studier med (HLM). Br J Clin Pharmacol, 28: 362-365 (1989). 298. Sutton D, Butler AM, Nadin L och Murray M. Roll av CYP3A4 i humant hepatisk diltiazem N-demetylering: hämning av CYP3A4-aktivitet av oxiderade diltiazem-metaboliter. J Pharmacol Exp Ther, 282: 294-300 (1997). 299. Ma B, Prueksaritanont T och Lin JH. Läkemedelsinteraktioner med kalciumkanalblockerare: Möjlig involvering av metabolit-intermediär komplexbildning med CYP3A. Drug Metab Dispos, 28: 125–130 (2000). 300. Shaw L, Lennard MS, Tucker GT, Bax NDS och Woods HF. Irreversibel bindning och metabolism av propranolol genom (HLM) – samband med polymorf oxidation. Biochem Pharmacol, 36: 2283-2288 (1987).

110

D.E. Lynnig

301. Ochs HR, Greenblatt DJ och Verburg-Ochs B. Propranolol interaktioner med diazepam, lorazepam och alprazolam. Clin Pharmacol Ther, 36: 451-455 (1984). 302. Hawksworth GM, Betts T, Crowe A, Knight R, Nyemitei-Addo I, Parry K, Petrie JC, Rafﬂe A och Parsons A. Interaktioner mellan diazepam/ß-adrenoceptorantagonister. Br J Clin Pharmacol, 17: 69S-76S (1984). 303. Sonne J, Dossing M, Loft S, Olesen KL, Vollmer-Larsen A, Victor MA, Hamberg O och Thyssen H. Endosfarmakokinetik och farmakodynamik för oral oxazepam under samtidig administrering av propranolol och labetalol. Br J Clin Pharmacol, 29: 33-37 (1990). 304. Scott AK, Cameron GA och Hawksworth GM. Interaktion av metoprolol med lorazepam och bromazepam. Eur J Clin Pharmacol, 40: 405-409 (1991). 305. Klotz U och Reimann IW. Farmakokinetisk och farmakodynamisk interaktionsstudie av diazepam och metoprolol. Eur J Clin Pharmacol, 26: 223-226 (1984). 306. Ahonen J, Olkkola KT, Salmenpera M, Hynynen M och Neuvonen PJ. Effekt av diltiazem på disposition av midazolam och alfentanil hos patienter som genomgår kranskärlsbypasstransplantation. Anesthesia, 85: 1246-1252 (1996). 307. Backman JT, Olkkola KT, Aranko K, Himberg J-J och Neuvonen PJ. Dosen av midazolam bör minskas under behandling med diltiazem och verapamil. Br J Clin Pharmacol, 37: 221-225 (1994). 308. Varhe A, Olkkola KT och Neuvonen PJ. Diltiazem förstärker effekterna av triazolam genom att hämma dess metabolism. Clin Pharmacol Ther, 59: 369-375 (1996). 309. Kosuge K, Nishimoto M, Kimura M, Umemura K, Nakashima M och Ohashi K. Förbättrad effekt av triazolam med diltiazem. Br J Clin Pharmac, 43: 367-372 (1997). 310. Backman JT, Wang J-S, Wen X, Kivisto KT och Neuvonen PJ. Mibefradil men inte isradipin höjer plasmakoncentrationerna av CYP3A4-substratet triazolam avsevärt. Clin Pharmacol Ther, 66: 401-407 (1999). 311. Venkatesan K. Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner med rifampicin. Clin Pharmacokinet, 22: 47-65 (1992). 312. Westphal JF. Makrolidinducerade kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner med cytokrom P-450A (CYP) 3A4: en uppdatering fokuserad på klaritromycin, azitromycin och diritromycin. Brit J Clin Pharmacol, 50: 285-295 (2000). 313. Yamazaki H och Shimada T. Jämförande studier av in vitro-hämning av cytokrom P450 3A4-beroende testosteron 6ß-hydroxylering av roxitromycin och dess metaboliter, troleandomycin och erytromycin. Drug Metab Dispos, 26: 1053-1057 (1998). 314. Zhao XJ, Koyama E och Ishizaki T. En in vitro-studie på metabolismen och möjliga läkemedelsinteraktioner av rokitamycin, ett makrolidantibiotikum, med användning av (HLM). Drug Metab Dispos, 27: 776–785 (1999). 315. Lindström TD, Hanssen BR och Wrighton SA. Cytokrom P-450-komplexbildning av diritromycin och andra makrolider i rått- och människolever. Antimicrob Agents Chemother, 37: 265-269 (1993). 316. Marre F, de Sousa G, Orloff AM och Rahmani R. In vitro interaktion mellan ciklosporin A och makrolidantibiotika. Br J Clin Pharmacol, 35: 447-448 (1993). 317. Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, Counihan M, Graf JA, Durol ALB, Mertzanis P, Duan SX, Wright CE och Shader RI. Hämning av triazolamclearance av makrolidantimikrobiella medel: In vitro korrelerar och dynamiska konsekvenser. Clin Pharmacol Ther, 64: 278-285 (1998). 318. Wen X, Wang J-S, Neuvonen PJ och Backman JT. Isoniazid är en mekanismbaserad hämmare av P450 1A2, 2A6, 2C19 och 3A4 isoformer i (HLM). Eur J Clin Pharmacol, 57: 799-804 (2002). 319. Edwards DJ, Bowles SK, Svensson CK och Rybak MJ. Hämning av läkemedelsmetabolism av kinolonantibiotika. Clin Pharmacokinet, 15: 194-204 (1988). 320. Fuhr U, Wolff T, Harder S, Schymanski P och Staib AH. Kinolonhämning av cytokrom P-450-beroende koffeinmetabolism i (HLM). Drug Metab Disposit, 18: 1005–1010 (1990).

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

111

321. Sarkar M, Polk RE, Guzelian PS, Hunt C och Karnes HT. In vitro effekt av fluorokinoloner på teofyllinmetabolism i (HLM). Antimicrob Agents Chemother, 34: 594-599 (1990). 322. Ochs HR, Greenblatt DJ, Roberts GM och Dengler HJ. Diazepam interaktion med antituberkulösa läkemedel. Clin Pharmacol Ther, 29: 671-678 (1981). 323. Ohnhaus EE, Brockmeyer N, Dylewicz P och Habicht H. Effekten av antipyrin och rifampin på metabolismen av diazepam. Clin Pharmacol Ther, 42: 148-156 (1987). 324. Ochs HR, Greenblatt DJ och Knuchel M. Differentiell effekt av isoniazid på triazolamoxidation och oxazepamkonjugering. Br J Clin Pharmacol, 16: 743-746 (1983). 325. Backman JT, Olkkola KT och Neuvonen PJ. Rifampin minskar drastiskt plasmakoncentrationer och effekter av oralt midazolam. Clin Pharmacol Ther, 59: 7-13 (1996). 326. Backman JT, Kivisto KT, Olkkola KT och Neuvonen PJ. Ytan under plasmakoncentration-tid-kurvan för oralt midazolam är 400 gånger större under behandling med itrakonazol än med rifampicin. Eur J Clin Pharmacol, 54: 53-58 (1998). 327. Brockmeyer NH, Mertins L, Klimek K, Goos M och Ohnhaus EE. Jämförande effekter av rifampin och/eller probenecid på farmakokinetiken för temazepam och nitrazepam. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol, 28: 387-393 (1990). 328. Villikka K, Kivisto KT, Backman JT, Olkkola KT och Neuvonen PJ. Triazolam är ineffektivt hos patienter som tar rifampin. Clin Pharmacol Ther, 61: 8-14 (1997). 329. Yasui N, Otani K, Kaneko S, Ohkubo T, Osanai T, Sugawara K, Chiba K och Ishizaki T. En kinetisk och dynamisk studie av oral alprazolam med och utan erytromycin hos människor: in vivo bevis för involvering av CYP3A4 i alprazolammetabolism. Clin Pharmacol Ther, 59: 514-519 (1996). 330. Luurila H, Olkkola KT och Neuvonen PJ. Interaktion mellan erytromycin och bensodiazepinerna diazepam och flunitrazepam. Pharmacol Toxicol, 78: 117-122 (1996). 331. Vanakoski J, Mattila MJ, Vainio P, Idanpaan-Heikkila JJ och Tornwall M. 150 mg flukonazol ökar inte nämnvärt effekterna av 10 mg midazolam eller plasmakoncentrationerna av midazolam hos friska försökspersoner. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol, 33: 518-523 (1995). 332. Olkkola KT, Aranko K, Luurila H, Hiller A, Saarnivaara L, Himberg J-J och Neuvonen PJ. En potentiellt farlig interaktion mellan erytromycin och midazolam. Clin Pharmacol Ther, 53: 298-305 (1993). 333. Zimmermann T, Yeates RA, Laufen H, Scharpf F, Leitold M och Wildfeuer A. Inverkan av antibiotika erytromycin och azitromycin på farmakokinetiken och farmakodynamiken hos midazolam. Arsch-Forsch Drug Metab, 46: 213-217 (1996). 334. Phillips JP, Antal EJ och Smith RB. En farmakokinetisk läkemedelsinteraktion mellan erytromycin och triazolam. J Clin Psychopharmacol, 6: 297-299 (1986). 335. Luurila H, Olkkola KT och Neuvonen PJ. Brist på interaktion mellan erytromycin och temazepam. Ther Drug Monit, 16: 548–551 (1994). 336. Warot D, Bergougnan L, Lamiable D, Berlin I, Benison G, Danjou P och Puech AJ. Troleandomycin-triazolam-interaktion hos friska frivilliga: farmakokinetisk och psykometrisk utvärdering. Eur J Clin Pharmacol, 32: 389-393 (1987). 337. Backman JT, Aranko K, Himberg J-J och Olkkola KT. En farmakokinetisk interaktion mellan roxitromycin och midazolam. Eur J Clin Pharmacol, 46: 551-555 (1994). 338. Kamali F, Thomas SHL och Edwards C. Inverkan av ciproﬂoxacin vid steady-state på farmakokinetiken och farmakodynamiken för en enstaka dos diazepam. Eur J Clin Pharmacol, 44: 365-367 (1993). 339. Wijnands WJA, Trooster JFG, Teunissen PC, Cats HA och Vree TB. Ciproﬂoxacin försämrar inte elimineringen av diazepam hos människor. Drug Metab Dispos, 18: 954–957 (1990). 340. Barry M, Mulcahy F, Merry C, Gibbons S och Back D. Farmakokinetik och potentiella interaktioner mellan antiretrovirala medel som används för att behandla patienter med HIV-infektion. Clin Pharmacokinet, 36: 289-304 (1999). 341. Li XL och Chan WK. Transport, metabolism och elimineringsmekanismer av anti-HIV-medel. Advan Drug Delivery Rev, 39: 81–103 (1999).

112

D.E. Lynnig

342. Tseng AL och Foisy MM. Signifikanta interaktioner med nya antiretrovirala och psykotiska läkemedel. Ann Pharmacother, 33: 461-473 (1999). 343. Eagling VA, Back DJ och Barry MG. Differentiell hämning av cytokrom P450 isoformer av proteashämmarna ritonavir, saquinavir och indinavir. Br J Clin Pharmacol, 44: 190-194 (1997). 344. Inaba T, Fischer NE, Riddick DS, Stewart DJ och Hidaka T. HIV-proteashämmare, saquinavir, indinavir och ritonavir: hämning av CYP3A4-medierad metabolism av testosteron och bensoxazinorifamycin, KRM-1648, i (HLM). Toxicol Lett, 93: 215-219 (1997). 345. Lillibridge JH, Liang BH, Kerr BM, Webber S, Quart B, Shetty BV och Lee CA. Karakterisering av selektiviteten och mekanismen för human cytokrom P450-hämning av den humana immunbristvirus-proteashämmaren nelfinavirmesylat. Drug Metab Dispos, 26: 609-616 (1998). 346. von Moltke LL, Greenblatt DJ, Grassi JM, Granda BW, Duan SX, Fogelman SM, Daily JP, Harmatz JS och Shader RI. Proteashämmare som hämmare av humana cytokromer P450: hög risk förknippad med ritonavir. J Clin Pharmacol, 38: 106-111 (1998). 347. Decker CJ, Laitinen LM, Bridson GW, Raybuck SA, Tung RD och Chaturvedi PR. Metabolism av amprenavir i levermikrosomer: CYP3A4-hämningens roll för läkemedelsinteraktioner. J Pharm Sci, 87: 803-807 (1998). 348. Zalma A, von Moltke LL, Granda BW, Harmatz JS, Shader RI och Greenblatt DJ. In vitro-metabolism av trazodon genom CYP3A: Hämning av ketokonazol och humana immunbristvirusproteashämmare. Biol Psychiat, 47: 655–661 (2000). 349. von Moltke LL, Greenblatt DJ, Granda BW, Giancarlo GM, Duan SX, Daily JP, Harmatz JS och Shader RI. Hämning av humana cytokrom P450-isoformer av icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare. J Clin Pharmacol, 41: 85-91 (2001). 350. Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, Durol ALB, Daily JP, Graf JA, Mertzanis P, Hoffman JL och Shader RI. Differentiell försämring av triazolam- och zolpidemclearance av ritonavir. J Acq Immune Deﬁc Syndr, 24: 129-136 (2000). 351. Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, Durol ALB, Daily JP, Graf JA, Mertzanis P, Hoffman JL och Shader RI. Alprazolam-ritonavir-interaktion: konsekvenser för produktmärkning. Clin Pharmacol Ther, 67: 335–341 (2000). 352. Palkama VJ, Ahonen J, Neuvonen PJ och Olkkola KT. Effekt av saquinavir på farmakokinetiken och farmakodynamiken för oralt och intravenöst midazolam. Clin Pharmacol Ther, 66: 33-39 (1999). 353. Yeh RF, Gaver VE, Patterson KB, Rezk NL, Baxter-Meheux F, Blake MJ, Eron JJ, Klein CE, Rublein JC och Kashuba ADM. Lopinavir/ritonavir inducerar leveraktiviteten hos cytokrom P450-enzymer CYP2C9, CYP2C19 och CYP1A2 men hämmar lever- och tarmaktiviteten av CYP3A mätt med en fenotypande läkemedelscocktail hos friska frivilliga. J Acquir Immune Deﬁc Syndr, 42: 52–60 (2006). 354. Fellay J, Marzolini C, Decosterd L, Golay KP, Baumann P, Buclin T, Telenti A och Eap CB. Variationer av CYP3A-aktivitet inducerad av antiretroviral behandling hos HIV-1-infekterade patienter. Eur J Clin Pharmacol, 60: 865–873 (2005). 355. Abel S, Russell D, Whitlock LA, Ridgway CE och Muirhead GJ. Effekt av maraviroc på farmakokinetiken för midazolam, lamivudin/zidovudin och etinylöstradiol/levonorgestrel hos friska frivilliga. Br J Clin Pharmacol, 65: 19–26 (2008). 356. Nyunt MM, Becker S, Macfarland RT, Chee P, Scarborough R, Everts S, Calandra GB och Hendrix CW. Farmakokinetisk effekt av AMD070, en oral CXCR4-antagonist, på CYP3A4- och CYP2D6-substrat midazolam och dextrometorfan hos friska frivilliga. JAIDS, 47: 559–565 (2008). 357. Mathias AA, West S, Hui J och Kearney BP. Dos-respons av ritonavir på leverns CYP3A-aktivitet och oral exponering för elvitegravir. Clin Pharmacol Ther, 85: 64–70 (2009). 358. Bailey DG, Spence JD, Munoz C och Arnold JMO. Interaktion av citrusjuicer med felodipin och nifedipin. Lancet, 337: 268-269 (1991). 359. Watkins PB, Wrighton SA, Schuetz EG, Molowa DT och Guzelian PS. Identifiering av glukokortisol-inducerbar cytokrom P-450 i tarmslemhinnan hos råttor och människor. J Clin Invest, 80: 1029-1036 (1987).

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

113

360. Kolars JC, Schmiedlin-Ren P, Schuetz JD, Fang C och Watkins PB. Identifiering av rifampin-inducerbar P450IIIA4 (CYP3A4) i humana enterocyter i tunntarmen. J Clin Invest, 90: 1871–1878 (1992). 361. Bailey DG, Malcolm J, Arnold O och Spence JD. Grapefruktjuice-läkemedelsinteraktioner. Br J Clin Pharmacol, 46: 101-110 (1998). 362. Greenblatt DJ, Patki KC, von Moltke LL och Shader RI. Läkemedelsinteraktioner med grapefruktjuice: en uppdatering. J Clin Psychopharmacol, 21: 357-359 (2001). 363. Lown KS, Bailey DG, Fontana RJ, Janardan SK, Adair CH, Fortlage LA, Brown MB, Guo W och Watkins PB. Grapefruktjuice ökar felodipin oral biotillgänglighet hos människor genom att minska intestinalt CYP 3A-proteinuttryck. J Clin Invest, 99: 1–9 (1997). 364. Schmiedlin-Ren P, Edwards DJ, Fitzsimmons ME, He K, Lown KS, Woster PM, Rahman A, Thummel KE, Fisher JM, Hollenberg PF och Watkins PB. Mekanismer för ökad oral tillgänglighet av CYP3A-substrat genom grapefruktbeståndsdelar: minskad enterocytkoncentration av CYP3A4 och mekanismbaserad inaktivering av furanokumariner. Drug Metab Dispos, 25: 1228-1233 (1997). 365. Guengerich FP och Kim D-H. In vitro hämning av dihydropyridinoxidation och aflatoxin B1-aktivering i (HLM) av naringenin och andra flavonoider. Carcinogenesis, 11: 2275-2279 (1990). 366. Miniscalco A, Lundahl J, Regardh CG, Edgar B och Eriksson UG. Hämning av dihydropyridinmetabolism hos råtta och (HLM) av flavonoider som finns i grapefruktjuice. J Pharmacol Exp Ther, 261: 1195-1199 (1991). 367. Ha HR, Chen J, Leuenberger PM, Freiburghaus AU och Follath F. In vitro-hämning av midazolam och kinidinmetabolism av flavonoider. Eur J Clin Pharmacol, 48: 367-371 (1995). 368. Schubert W, Eriksson U, Edgar B, Cullberg G och Hedner T. Flavonoider i grapefruktjuice hämmar levermetabolismen in vitro av 17 beta-estradiol. Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 20: 219-224 (1995). 369. Eagling VA, Profit L och Back DJ. Hämning av den CYP3A4-medierade metabolismen och P-glykoprotein-medierad transport av HIV-I-proteashämmaren saquinavir av grapefruktjuicekomponenter. Br J Clin Pharmacol, 48: 543-552 (1999). 370. Rashid J, McKinstry C, Renwick AG, Dirnhuber M, Waller DG och George CF. Quercetin, en in vitro-hämmare av CYP3A, bidrar inte till interaktionen mellan nifedipin och grapefruktjuice. Br J Clin Pharmacol, 36: 460-463 (1993). 371. Bailey DG, Arnold JMO, Munoz C och Spence JD. Grapefruktjuice-felodipin interaktion - mekanism, förutsägbarhet och effekt av naringin. Clin Pharmacol Ther, 53: 637-642 (1993). 372. Edwards DJ, Bellevue FH och Woster PM. Identifiering av 6c,7c-dihydroxibergamottin, en cytokrom P-450-hämmare i grapefruktjuice. Drug Metab Dispos, 24: 1287-1290 (1996). 373. Fukuda K, Ohta T och Yamazoe Y. Grapefruktkomponent som interagerar med råtta och människa P450 CYP3A: möjlig inblandning av icke-flavonoidkomponenter i läkemedelsinteraktion. Biol Pharm Bull, 20: 560-564 (1997). 374. Fukuda K, Ohta T, Oshima Y, Ohashi N, Yoshikawa M och Yamazoe Y. Specifika CYP3A4-hämmare i grapefruktjuice: furokoumarin-dimerer som komponenter i läkemedelsinteraktion. Pharmacogenetics, 7: 391-396 (1997). 375. Guo L-Q, Fukuda K, Ohta T och Yamazoe Y. Roll av furanokumarinderivat på grapefruktjuice-medierad hämning av human CYP3A-aktivitet. Drug Metab Dispos, 28: 766–771 (2000). 376. He K, Iyer KR, Hayes RN, Sinz MW, Woolf TF och Hollenberg PF. Inaktivering av cytokrom P450 3A4 av bergamottin, en komponent i grapefruktjuice. Chem Res Toxicol, 11: 252-259 (1998). 377. Fuhr U, Klittich K och Staib AH. Hämmande effekt av grapefruktjuice och dess bittra huvud, naringenin, på CYP1A2-beroende metabolism av koffein hos människa. Br J Clin Pharmacol, 35: 431-436 (1993). 378. Edwards DJ, Fitzsimmons ME, Schuetz EG, Yasuda K, Ducharme MP, Warbasse LH, Woster PM, Schuetz JD och Watkins P. 6 c,7 c-Dihydroxybergamottin in grapefruktjuice och Sevilla apelsinjuice: Effekter på ciklosporindisposition, enterocyt CYP3A4 och P-glykoprotein. Clin Pharmacol Ther, 65: 237-244 (1999).

114

D.E. Lynnig

379. Soldner A, Christians U, Susanto M, Wacher VJ, Silverman JA och Benet LZ. Grapefruktjuice aktiverar P-glykoprotein-medierad läkemedelstransport. Pharm Res, 16: 478-485 (1999). 380. Kupferschmidt HHT, Ha HR, Ziegler WH, Meier PJ och Krahenbuhl S. Interaktion mellan grapefruktjuice och midazolam hos människor. Clin Pharmacol Ther, 58: 20-28 (1995). 381. Andersen V, Pedersen N, Larsen N-E, Sonne J och Larsen S. Intestinal first pass metabolism of midazolam in kiver cirrhosis – effekt av grapefruktjuice. Br J Clin Pharmacol, 54: 120-124 (2002). 382. Hukkinen SK, Varhe A, Olkkola KT och Neuvonen PJ. Plasmakoncentrationerna av triazolam ökar vid samtidig intag av grapefruktjuice. Clin Pharmacol Ther, 58: 127-131 (1995). 383. Yasui N, Kondo T, Furukori H, Kaneko S, Ohkubo T, Uno T, Osanai T, Sugawara K och Otani K. Effekter av upprepat intag av grapefruktjuice på farmakokinetiken och farmakodynamiken av alprazolam för enstaka och flera orala doser. . Psychopharmacology, 150: 185–190 (2000). 384. Vanakoski J, Mattila MJ och Seppala T. Grapefruktjuice förstärker inte effekterna av midazolam och triazolam hos människa. Eur J Clin Pharmacol, 50: 501-508 (1996). 385. Backman JT, Maenpaa J, Belle DJ, Wrighton SA, Kivisto KT och Neuvonen PJ. Brist på korrelation mellan in vitro och in vivo studier om effekterna av tangeretin och tangerinjuice på midazolamhydroxylering. Clin Pharmacol Ther, 67: 382–390 (2000). 386. Henauer SA, Hollister LE, Gillespie HK och Moore F. Teofyllin motverkar diazepaminducerad psykomotorisk funktionsnedsättning. Eur J Clin Pharmacol, 25: 743-747 (1983). 387. Tuncok Y, Akpinar O, Guven H och Akkoclu A. Effekterna av teofyllin på serumalprazolamnivåer. Int J Clin Pharmacol Ther, 32: 642-645 (1994). 388. Ghoneim MM, Hinrichs JV, Chiang C-K och Loke WH. Farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktioner mellan koffein och diazepam. J Clin Psychopharmacol, 6: 75-80 (1986). 389. Ohnhaus EE, Park BK, Colombo JP och Heizmann P. Effekten av enzyminduktion på diazepammetabolism hos människa. Br J Clin Pharmacol, 8: 557-563 (1979). 390. MacLeod SM, Sellers EM, Giles HG, Billings BJ, Martin PR, Greenblatt DJ och Marshman JA. Interaktion mellan disulﬁram och bensodiazepiner. Clin Pharmacol Ther, 24: 583-589 (1978). 391. Diquet B, Gujadhur L, Lamiable D, Warot D, Hayoun H och Choisy H. Brist på interaktion mellan disulﬁram och alprazolam. Eur J Clin Pharmacol, 38: 157-160 (1990). 392. Nakajima M, Suzuki T, Sasaki T, Yokoi T, Hosoyamada A, Yamamoto T och Kuroiwa Y. Effekter av kronisk administrering av glukokortikoid på midazolams farmakokinetik hos människor. Ther Drug Monit, 21: 507–513 (1999). 393. Villikka K, Kivisto KT och Neuvonen PJ. Effekten av dexametason på farmakokinetiken för triazolam. Pharmacol Toxicol, 83: 135-138 (1998). 394. Mulley BA, Potter BI, Rye RM och Takeshita K. Interaktioner mellan diazepam och paracetamol. J Clin Pharmacy, 3: 25-35 (1978). 395. Abernethy DR, Greenblatt DJ, Ameer B och Shader RI. Probenecidnedsättning av acetaminofen och lorazepamclearance: Direkt hämning av eterglukuronidbildning. J Pharmacol Exp Ther, 234: 345-349 (1985). 396. Golden PL, Warner PE, Fleishaker JC, Jewell RC, Millikin S, Lyon J och Brouwer KLR. Effekter av probenecid på farmakokinetiken och farmakodynamiken för adinazolam hos människor. Clin Pharmacol Ther, 56: 133-141 (1994). 397. Robertson P, Decory HH, Madan A och Parkinson A. In vitro-inhibering och induktion av humana hepatiska cytokrom P450-enzymer av modaﬁnil. Drug Metab Dispos, 28: 664–671 (2000). 398. Robertson P, Hellriegel ET, Arora S och Nelson M. Effekt av modaﬁnal på farmakokinetiken för etinylestradiol och triazolam hos friska frivilliga. Clin Pharmacol Ther, 71: 46–56 (2002). 399. Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA, Williams DK, Gentry WB, Cui Y och Ang CYW. Cytokrom P450 fenotypförhållanden för att förutsäga ört-läkemedelsinteraktioner hos människor. Clin Pharmacol Ther, 72: 276–287 (2002). 400. Klee H, Faugier J, Hayes C, Boulton T och Morris J. AIDS-relaterat riskbeteende, blanddroganvändning och temazepam. Br J Addict, 85: 1125–1132 (1990).

Läkemedelsinteraktioner med bensodiazepiner...

115

401. Navaratnam V och Foong K. Adjuvant droganvändning bland opiatmissbrukare. Curr Med Res Opin, 11: 611–619 (1990). 402. Metzger D, Woody G, De Philippis D, McLellan AT, O'Brien CP och Platt JJ. Riskfaktorer för nåldelning bland metadonbehandlade patienter. Am J Psychiatry, 148: 636-640 (1991). 403. Darke S, Hall W, Ross M och Wodak A. Bensodiazepinanvändning och HIV risktagande beteende bland injektionsmissbrukare. Drug Alcohol Depend, 31: 31–36 (1992). 404. Barnas C, Rossmann M, Roessler H, Riemer Y och Fleishchhacker WW. Bensodiazepiner och andra psykotropa läkemedel som missbrukas av patienter i ett underhållsprogram för metadon: förtrogenhet och preferens. J Clin Psychopharmacol, 12: 397-402 (1992). 405. Hall W, Bell J och Carless J. Brott och droganvändning bland sökande till metadonunderhåll. Drug Alcohol Depend, 31: 123–129 (1993). 406. San L, Tato J, Torrens M, Castillo C, Farre M och Cami J. Flunitrazepamkonsumtion bland heroinmissbrukare som tagits in för avgiftning på sjukhus. Drug Alcohol Depend, 32: 281–286 (1993). 407. Darke S, Swift W, Hall W och Ross M. Droganvändning, HIV-risktagande och psykosociala samband mellan bensodiazepinanvändning bland metadonunderhållsklienter. Drug Alcohol Depend, 34: 67–70 (1993). 408. Strang J, Griffiths P, Abbey J och Gossop M. Undersökning av injicerade bensodiazepiner bland droganvändare i Storbritannien. BMJ, 308: 1082 (1994). 409. Garriott JC, DiMaio VJM, Zumwalt RE och Petty CS. Förekomst av droger och alkohol hos dödligt skadade bilförare. J Forensic Sci, 22: 383–389 (1977). 410. Warren R, Simpson H, Hilchie J, Cimbura G, Lucas D och Bennett R. Droger upptäckta hos dödligt skadade förare i provinsen Ontario. Alcohol Drugs Traﬁc Safety, 1: 203–217 (1980). 411. Fortenberry JC, Brown DB och Shelvin LT. Analys av droginblandning i trafikdöd i Alabama. Am J Drug Alcohol Abuse, 12: 257–267 (1986). 412. McLean S, Parsons RS, Chesterman RB, Johnson MG och Davies NW. Droger, alkohol och trafikolyckor i Tasmanien. Med J Aust, 147: 6-11 (1987). 413. Logan BK och Schwilke EW. Drog- och alkoholanvändning hos dödligt skadade förare i delstaten Washington. J Forensic Sci, 41: 505–510 (1996). 414. Finkle BS, Biasotti AA och Bradford LW. Förekomsten av vissa droger och giftiga ämnen som påträffats i rattfylleriutredningar. J Forensic Sci, 13: 236–245 (1968). 415. Robinson TA. Förekomsten av droger i prover med nedsatt körning i Nordirland. J Forensic Sci Soc, 19: 237–241 (1979). 416. White JM, Clardy DO, Graves MH, Kuo MC, MacDonald BJ, Wiersema SJ och Fitzpatrick G. Testning av lugnande medel och hypnotiska läkemedel hos föraren med nedsatt funktion: en undersökning av 72 000 arresteringar. Clin Toxicol, 18: 945-957 (1981). 417. Peel HW, Perrigo BJ och Mikhael NZ. Detektering av droger i saliv hos förare med nedsatt funktion. J Forensic Sci, 29: 185–189 (1984). 418. Barbone F, McMahon AD, Davey PG, Morris AD, Reid IC, McDevitt DG och MacDonald TM. Samband mellan vägtrafikolyckor och bensodiazepiner. Lancet, 352: 1331-1336 (1998). 419. Liljequist R, Linnoila M, Mattila MJ, Saario I och Seppala T. Effekt av två veckors behandling med tioridazin, klorpromazin, sulpirid och bromazepam, ensamt eller i kombination med alkohol, på inlärning och minne hos människan. Psychopharmacologia, 44: 205–208 (1975). 420. Hughes FW, Forney RB och Richards AB. Jämförande effekt hos människor av klordiazepoxid, diazepam och placebo på mental och fysisk prestation. Clin Pharmacol Ther, 6: 139-145 (1965). 421. Staak M, Raff G och Strohm H. Farmakopsykologisk undersökning av förändringar i humör inducerade av dikaliumklorazepat med och utan samtidig alkoholadministrering. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol, 18: 283-291 (1980). 422. Lawton MP och Cahn B. Effekterna av diazepam (Valium®) och alkohol på psykomotorisk prestation. J Nerv Ment Dis, 136: 550–554 (1963). 423. Molander L och Duvhok C. Akuta effekter av oxazepam, diazepam och metylperon, ensamt och i kombination med alkohol på sedering, koordination och humör. Acta Pharmacol Toxicol, 38: 145-160 (1976).

116

D.E. Lynnig

424. van Steveninck AL, Gieschke R, Schoemaker RC, Roncari G, Tuk B, Pieters MSM, Breimer DD och Cohen AF. Farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktioner mellan bretazenil och diazepam med alkohol. Br J Clin Pharmacol, 41: 565-573 (1996). 425. van Steveninck AL, Gieschke R, Schoemaker HC, Pieters MSM, Kroon JM, Breimer DD och Cohen AF. Farmakodynamiska interaktioner av diazepam och intravenös alkohol vid pseudo steady state. Psychopharmacology, 110: 471-478 (1993). 426. Saario I och Linnoila M. Effekt av subakut behandling med hypnotika, ensam eller i kombination med alkohol, på psykomotoriska färdigheter i samband med bilkörning. Acta Pharmacol Toxicol, 38: 382-392 (1976). 427. Lichter JL, Korttila K, Apfelbaum J, Rupani G, Ostman P, Lane B, Hendren M, Dohrn C, Kemen M och Villalabos T. Alkohol efter midazolamsedation: spelar det någon roll. Anesth Analges, 70: S 237 (1990). 428. Saario I, Linnoila M och Maki M. Interaktion mellan droger och alkohol på mänskliga psykomotoriska färdigheter relaterade till bilkörning: effekten av sömnbrist eller två veckors behandling med hypnotika. J Clin Pharmacol, 15: 52-59 (1975). 429. Grigoleit HG, Hajdu P, Hundt HKL, Koeppen D, Malerczyk V, Meyer BH, Muller FO och Witte PU. Farmakokinetiska aspekter av interaktionen mellan klobazam och cimetidin. Eur J Clin Pharmacol, 25: 139-142 (1983). 430. Sanders LD, Whitehead C, Gildersleve CD, Rosen M och Robinson JO. Interaktion mellan H2-receptorantagonister och bensodiazepinsedation: en dubbelblind placebokontrollerad undersökning av effekterna av cimetidin och rantidin på återhämtning efter intravenös midazolam. Anaesthesia, 48: 286-292 (1993). 431. Wilson CM, Robinson FP, Thompson EM, Dundee JW och Elliot P. Effekt av förbehandling med ranitidin på den hypnotiska effekten av enstaka doser av midazolam, temazepam och zopiklon. Br J Anaesth, 58: 483-486 (1986). 432. Van Hecken AM, Tjandramaga TB, Verbesselt R och De Schepper PJ. Inﬂydelsen av diﬂunisal på farmakokinetiken för oxazepam. Br J Clin Pharmacol, 20: 225-234 (1985). 433. Huang W och Moody DE. Immunanalysdetektion av bensodiazepiner och bensodiazepinmetaboliter i blod. J Anal Toxicol, 19: 333-342 (1995). 434. Back DJ, Tjia JF, Karbwang J och Colbert J. In vitro-inhibitionsstudier av tolbutamidhydroxylasaktivitet av (HLM) av azoler, sulfonamider och kinininer. Br J Clin Pharmacol, 26: 23-29 (1988). 435. Erickson DA, Mather G, Trager WF, Levy RH och Keirns JJ. Karakterisering av in vitro-biotransformationen av HIV-1 omvänd transkriptashämmare nevirapin av humana hepatiska cytokrom P-450. Drug Metab Dispos, 27: 1488–1495 (1999).

Kapitel 3

Antiepileptika Nathan L. Kanous II och Barry E. Gidal

Sammanfattning Epilepsi är en kronisk neurologisk sjukdom som kännetecknas av återkommande anfall. Uppskattningar tyder på att cirka 120 av 100 000 människor i USA söker läkarvård varje år som ett resultat av att ha drabbats av ett anfall. Även om inte alla patienter som har ett anfall har epilepsi, diagnostiseras cirka 125 000 nya fall av epilepsi varje år. Flera typer av antiepileptika (AED) med olika verkningsmekanismer används i klinisk praxis för att behandla patienter med epilepsi, beroende på den exakta bakomliggande orsaken till tillståndet. Även om dessa läkemedel ger lindring för de flesta epileptiker har många av läkemedlen betydande biverkningar, läkemedelsinteraktioner och toxiciteter. Det här kapitlet ger en översikt över farmakokinetiken och farmakodynamiken för hjärtstartare, såväl som deras toxicitet och läkemedelsinteraktioner, och kommer att ge läsaren en allmän översikt som kan användas för att hjälpa till vid behandling av kliniska patienter samt en guide för att hjälpa rättsmedicinska toxikologer. Nyckelord %PILEPSYs%TIOLOGY

Epilepsis epidemiologi Epilepsi är en kronisk neurologisk störning som kännetecknas av återkommande anfall. Uppskattningar tyder på att cirka 120 av 100 000 människor i USA söker läkarvård varje år som ett resultat av att ha drabbats av ett anfall. Även om inte alla patienter som har ett anfall har epilepsi, diagnostiseras cirka 125 000 nya fall av epilepsi varje år [1–3]. Incidensen av epilepsi i den allmänna befolkningen är högst hos nyfödda och små barn med en andra topp hos patienter äldre än 65 år. Det har N.L. Kanous II (*) Pharmacy Practice Division, School of Pharmacy, University of Wisconsin, Madison, WI, USA e-post:[e-postskyddad]

A. Mozayani och L. Raymon (red.), Handbook of Drug Interactions: A Clinical and Forensic Guide, DOI 10.1007/978-1-61779-222-9_3, © Springer Science+Business Media, LLC 2012

117

118

N.L. Kanous II och B.E. Vägledning

föreslagits att det kan finnas en viss genetisk predisposition för utveckling av anfall och epilepsi. Även om förekomsten av epilepsi är högre bland patienter med mental retardation och cerebral pares, är inget av tillstånden synonymt med epilepsi [1].

Etiologi Epilepsi är känt som ett syndrom av störd elektrisk aktivitet i hjärnan som kan orsakas av en mängd olika stimuli. Denna störda elektriska aktivitet leder till utveckling av anfall. Kramper uppstår på grund av onormal urladdning av nervceller i det centrala nervsystemet. Även små onormala urladdningar kan destabilisera den elektriska homeostasen hos neuroner, vilket ökar benägenheten för annan onormal aktivitet och spridningen av anfallsaktivitet [3]. Utfällning av anfall hos predisponerade patienter kan uppstå som ett resultat av en mängd olika stimulerande faktorer. Hyperventilation, sömn, sömnbrist och sensoriska och känslomässiga stimuli har alla varit inblandade. Hormonella förändringar associerade med mens och flera receptbelagda läkemedel och läkemedelsklasser kan också påverka uppkomsten eller frekvensen av anfallsaktivitet hos patienter med epilepsi. Dessutom är många antiepileptika (AED) kända för att orsaka anfall i för höga koncentrationer [3].

Läkemedel som används vid behandling av epilepsi AED:er verkar i centrala nervsystemet på ett av två sätt: genom att minska patologiska elektriska urladdningar eller genom att hämma spridningen av avvikande elektrisk aktivitet. Detta kan ske genom effekter på specifika jonkanaler, hämmande neurotransmittorer eller excitatoriska neurotransmittorer. Även om flera neurofysiologiska effekter av AED har teoretiserats och hypoteserats, är det viktigt att inse att de verkliga verkningsmekanismerna för dessa medel är dåligt förstådda och kan vara multifaktoriella [4]. Testning för att bestämma serumkoncentrationen av AED används vanligtvis. Den utbredda tillgängligheten av denna teknologi gör bestämning av serumkoncentrationer till en attraktiv metod för användning inom kriminalteknisk vetenskap. För de flesta hjärtstartare finns det dålig korrelation mellan underhållsdoser och deras resulterande serumkoncentrationer [5]. Dessutom finns det en viktig interindividuell variation i både terapeutiskt och toxiskt svar på mediciner [5-7]. Därför är kunskap om AEDs farmakokinetik väsentlig för att förstå och tolka serumkoncentrationer av AED. Detta inkluderar frågor relaterade till alla aspekter av läkemedelsdisposition: absorption, distribution, metabolism och utsöndring. Denna situation kompliceras ytterligare av det faktum att hjärtstartare är föremål för farmakokinetiska interaktioner med varandra och många andra läkemedel och livsmedel [5]. Interaktioner med andra läkemedel kan leda till förlust av effekt eller toxiska effekter från antingen hjärtstartaren eller det andra interagerande läkemedlet. Detta kan vara särskilt viktigt med

Antiepileptika

119

initiering eller utsättande av endera läkemedlet, och noggrann uppmärksamhet bör ägnas åt tidsförloppet för initiering eller avbrytande av något läkemedel vid tolkningen av läkemedels effekter och läkemedelskoncentrationer i serum [8]. AED är välkända för sina biverkningar. Biverkningar klassificeras vanligtvis som akuta eller kroniska. Vidare kan dessa effekter beskrivas som koncentrationsberoende eller idiosynkratiska. Koncentrationsberoende effekter är vanligtvis relativt vanliga och välkaraktäriserade. Allergiska reaktioner är vanligtvis milda men kan vara allvarliga i vissa fall. Andra idiopatiska reaktioner är sällsynta men kan vara allvarliga och livshotande [9]. Kunskap om mekanismen/mekanismerna för de toxiska effekterna av AED och deras förhållande till serumkoncentrationsdata är också viktigt för den praktiserande kriminalteknikern. Slutligen är det viktigt att inse att många AED:er ofta används för off-label användning. Majoriteten av off-label användning involverar behandling av psykiatriska störningar, särskilt bipolär affektiv sjukdom eller manodepressiv sjukdom [10]. Andra off-label användningar inkluderar sådana saker som migränprofylax, uppmärksamhetsstörning och neuropatisk smärta.

Kemi av fenytoin och fosfenytoin. Även om den är liknande, gör fenytoins monoacylurea-struktur den till en mycket svagare organisk syra än barbiturater [11]. Detta resulterar i mycket dålig vattenlöslighet av fenytoin. Parenteralt fenytoin måste formuleras som en mycket alkalisk vattenlösning för att bibehålla adekvat löslighet. Detta åstadkoms genom användning av en vattenhaltig vehikel bestående av 40 % propylenglykol och 10 % etanol i vatten buffrad med natriumhydroxid till ett pH av 12. Parenteralt fenytoin är inkompatibelt med dextrosbaserade intravenösa lösningar. Beredning av intravenöst fenytoin i dextrosbaserade lösningar resulterar i omedelbar utfällning av den fria syran [12]. Oralt fenytoin finns tillgängligt i en mängd olika formuleringar som den fria syran eller natriumsaltet i både formuleringar med omedelbar och förlängd frisättning. Fosfenytoin är en fenytoinprodrug. Detta läkemedel utvecklades och formulerades speciellt för att förbättra lösligheten av fenytoin för parenteral användning. Fosfenytoin är en dinatriumfosfatester av fenytoin. Som sådan är fosfenytoin fritt lösligt i vattenlösning och omvandlas snabbt och fullständigt till fenytoin in vivo genom verkan av serumfosfatasenzymer [13]. Farmakologi Fenytoin och fosfenytoin är effektiva för att minska anfallsfrekvensen och svårighetsgraden utan att orsaka generaliserad depression av centrala nervsystemet. Denna verkan förmedlas genom effekter på spänningsaktiverade Na+-kanaler i neuronala cellmembran [11].

120

N.L. Kanous II och B.E. Vägledning

Depolarisering av det neuronala cellmembranet triggar den spänningsaktiverade Na+-kanalen att öppna, vilket underlättar överföringen av aktionspotentialen ner i axonet och i slutändan från cell till cell. Efter öppning stängs dessa spänningsaktiverade Na+-kanaler spontant. Detta kallas inaktivering av Na+-kanalen. Denna inaktivering tros orsaka refraktärperioden, en tidsperiod efter en aktionspotential under vilken en annan aktionspotential inte kan framkallas [11]. Dessa läkemedel begränsar effektivt repetitiv avfyrning av aktionspotentialer genom att förlänga inaktiveringen, och därmed sakta ner hastigheten för repolarisering av neuronala celler. Vid terapeutiska koncentrationer är dessa effekter selektiva utan effekt på spontant bränning eller svar på gamma-aminosmörsyra eller glutamat [14]. Således begränsar de utbredningen av de avvikande elektriska urladdningarna som kännetecknar epilepsi.

Farmakokinetik Farmakokinetiken för fenytoin (och även fosfenytoin) påverkas starkt av dess begränsade vattenlöslighet och mättbara enzymatiska eliminering. Inaktiveringen av dessa läkemedel av cytokrom P450 isozymer predisponerar dem för påverkan av läkemedelsinteraktioner.

Absorption På grund av dess breda effektivitet vid behandling av epilepsi och karaktären av epilepsi som en klinisk störning, finns fenytoin tillgängligt i en mängd olika formuleringar. Skillnader i fysikalisk-kemiska egenskaper hos de olika formuleringarna resulterar i betydande variationer i både hastigheten och graden av absorption från varje beredning. Flera faktorer inklusive pKa och lipidlöslighet, pH i upplösningsmediet, löslighet i mediet och fenytoinkoncentration påverkar hastigheten och graden av absorption i mag-tarmkanalen. Dessa faktorer förändras vanligtvis av närvaron av mat eller läkemedel i mag-tarmkanalen och den individuella formuleringen [12, 13, 15]. Fenytoin absorberas dåligt i magen på grund av magsaftens låga pH (cirka 2,0) vilket gör det olösligt även om det kan vara närvarande i icke-joniserad form. Duodenum fungerar som den primära källan till absorption med dess högre pH-värde som ökar läkemedlets löslighet. Absorptionen saktar in i jejunum och ileum och är återigen dålig i tjocktarmen [12, 13, 15]. Också på grund av dålig löslighet resulterar intramuskulär administrering av fenytoin i läkemedelsutfällning och bildning av en olöslig massa. Denna effekt, tillsammans med smärtan förknippad med intramuskulär injektion av en lösning med högt pH, kräver att fenytoin administreras intravenöst när en parenteral väg är nödvändig [16]. På grund av sin förbättrade löslighetsprofil kan fosfenytoin administreras antingen intramuskulärt eller intravenöst. Jämförelse av area under kurvan mäter för totala eller fria fenytoinkoncentrationer mellan fosfenytoin och fenytoinnatrium

Antiepileptika

121

är nästan identiska, vilket indikerar fullständig biotillgänglighet av fosfenytoin på endera vägen [13]. I ett försök att underlätta enkel och snabb användning av parenteralt fosfenytoin för det mer problematiska fenytoinet, förpackas fosfenytoin och doseras som milligram fenytoinekvivalenter (mPE) [13]. Även om detta underlättar noggrann omvandling mellan parenterala doseringsformer, är denna omvandling mindre exakt när man omvandlar oralt fenytoin till parenterala mPE. Detta beror på att oralt fenytoin är formulerat som ett natriumsalt. Således levererar en 100 mg kapsel fenytoinnatrium endast 92 mg faktisk fenytoin [13]. Detta representerar en skillnad på cirka 9 % i total dos när oralt fenytoin omvandlas till parenteralt fosfenytoin eller fenytoin. Detta kan resultera i ökade serumkoncentrationer av fenytoin efter omvandling, särskilt i ljuset av den oförutsägbara olinjära kinetiken för fenytoinmetabolismen.

Distribution Fenytoin är cirka 90 % proteinbundet i plasma, främst till albumin. De återstående 10 % är obundet eller "fritt" fenytoin och är farmakologiskt aktivt eftersom det som är bundet till plasmaproteiner inte kan passera blod-hjärnbarriären. På grund av den passiva diffusionen av fenytoin in i cerebrospinalvätskan (CSF) anses koncentrationen av fenytoin i CSF vara likvärdig med den obundna plasmakoncentrationen [15]. Det allmänt erkända terapeutiska intervallet för fenytoin är 10–20 mcg/ml, vilket inkluderar både bundet och obundet läkemedel. De 10 % fenytoin som förblir obundet motsvarar ett ekvivalent obundet terapeutiskt område på 1–2 mcg/ml [17]. Proteinbindning av fenytoin är beroende av albuminkoncentration och kan också påverkas av en mängd olika kliniska tillstånd och situationer. Lågt serumalbumin, njursvikt eller samtidig användning av andra proteinbundna läkemedel kan förändra proteinbindningen och serumkoncentrationen av fenytoin [17, 18].

Metabolism Fenytoin metaboliseras i stor utsträckning via cytokrom P450-systemet. Detta sker främst genom 2 C19 och 2 C9 isozymerna och står för involveringen av fenytoin i en mängd olika läkemedelsinteraktioner [12]. Att notera är det faktum att metabolismen av fenytoin involverar den mellanliggande bildningen av en arenoxid. Denna arenoxid-mellanprodukt har varit inblandad som källan till olika toxiciteter och teratogenicitet i samband med användningen av fenytoin [19]. Fenytoin är också känt för sin farmakokinetik för mättade enzymer. Vid låga doser uppvisar fenytoin en första ordningens dosberoende kinetisk profil. När enzymsystemet blir mättat överskrids den maximala metabolismens hastighet vilket leder till oproportionerliga ökningar av serumkoncentrationen med relativt små förändringar i doseringshastigheten [12]. Hos de flesta patienter överstiger det vanliga terapeutiska området den koncentration vid vilken metabolismen är halvmaximal, vilket gör att fenytoin uppvisar en

122

N.L. Kanous II och B.E. Vägledning

olinjär profil hos majoriteten av patienterna. En mängd olika situationer såsom samtidig sjukdom, medicinering, graviditet, ålder eller genetik kan påverka den maximala metabolismens hastighet och kan således förändra den farmakokinetiska profilen av fenytoin hos en given patient [20].

Utsöndring Ungefär 95 % av en administrerad dos utsöndras i urinen eller avföringen som metaboliter [12, 20].

Biverkningar Vid initial behandling är de CNS-depressiva effekterna av fenytoin mest framträdande och kan orsaka letargi, trötthet, inkoordination, dimsyn och dåsighet (tabell 3.1). Långsam dostitrering kan minimera dessa effekter [9]. Vid höga serumkoncentrationer (>20 g/ml) uppvisar många patienter lateral blicknystagmus. Andra biverkningar som är kända för att uppträda vid för höga plasmakoncentrationer inkluderar ataxi, mentala statusförändringar och koma. Ytterligare fenytoin har förmågan att utlösa anfall eller status epilepticus vid extrema koncentrationer. Kroniska biverkningar inkluderar gingival hyperplasi som kan uppstå hos upp till 50 % av patienterna som får långtidsbehandling. Andra långtidseffekter inkluderar hirsutism, akne, förgrovning av ansiktsdrag, D-vitaminbrist, osteomalaci, folsyrabrist (med resulterande makrocytos), hypotyreos och perifer neuropati.

Kontraindikationer och försiktighetsåtgärder Patienter med överkänslighetsreaktioner mot någon hydantoin AED kan reagera på andra hydantoin AED såsom fenytoin. Dessutom uppvisar vissa patienter korskänslighet mot andra föreningar med liknande kemiska strukturer såsom barbiturater, succinimider och oxazolidindioner. Prenatal exponering för hydantoin AED kan leda till utveckling av gomspalt, läppspalt, hjärtmissbildningar och en konstellation av fysiska abnormiteter som kallas fetalt anticovulsant syndrom; prenatal tillväxtbrist, mikrocefali, hypofasi i naglar och kraniofaciala abnormiteter [21]. Användningen av parenteralt fenytoin kan förändra automaticiteten hos hjärtvävnaden och kan leda till utveckling av ventrikulära arytmier och bör endast användas med extrem försiktighet hos patienter med andra eller tredje gradens AV-blockad, bradykardi eller signifikant hjärtsjukdom [22]. På grund av risken för myelosuppression kan användning av fenytoin hos immunsupprimerade patienter eller patienter med bloddyskrasier öka risken för infektion eller förvärring av den hematologiska abnormiteten.

Antiepileptika

Tabell 3.1 Biverkningar av antiepileptika Akuta biverkningar AED Koncentrationsberoende Karbamazepin Diplopi Yrsel Dåsighet Illamående Ostadighet Letargi Etosuximid Ataxi Utslag Dåsighet GI-besvär Ostadighet Hicka Felbamat Anorexi Illamående Kräkningar Sömnlöshet Sömnlöshet Sömnlöshet Dizziness a Yrsel Ostadighet Huvudvärk Levetiracetam Sedation Beteendestörning Oxcarbazepin Sedation Yrsel Ataxi Illamående Fenobarbital Ataxi Hyperaktivitet

fenytoin

Huvudvärk Ostadighet Sedation Illamående Ataxi Nystagmus Beteendeförändringar Yrsel Huvudvärk Inkoordination

123

Idiosynkratisk

Kroniska biverkningar

Bloddyskrasier Utslag

Hyponatremi

Bloddyskrasier Huvudvärk

Beteendeförändringar

Aplastisk anemi Ej fastställt Akut leversvikt

Viktökning

Utslag

Inte etablerad

Utslag

Hyponatremi

Bloddyskrasier Utslag

Beteendeförändringar Bindvävsstörningar Intellektuell avtrubbning Metabolisk bensjukdom Humörförändring Sedation Beteendeförändringar Cerebellärt syndrom Bindvävsförändringar Hudförtjockning Folatbrist Gingival hyperplasi (fortsättning)

Bloddyskrasier Utslag Immunologisk reaktion

124

N.L. Kanous II och B.E. Vägledning

Tabell 3.1 (fortsättning) Akuta biverkningar Sedation Letargi Kognitiv nedsättning Trötthet Synsudd Primidon

Tiagabine

Topiramat

Valproinsyra

Beteendeförändringar Huvudvärk Illamående Sedation Ostadig Yrsel Trötthet Koncentrationssvårigheter Nervositet Tremor Suddig syn Depression Svaghet Koncentrationssvårigheter Psykomotorisk långsammare Tal- eller språkproblem Somnolens, trötthet Yrsel Huvudvärk GI-besvär

Sedation Ostadighet Tremor Trombocytopeni Zonisamid Sedation Yrsel Kognitiv funktionsnedsättning Illamående Från [99] med tillstånd

Bloddyskrasier Utslag

Hirsutism Förgrovning av ansiktsdrag Akne Kognitiv funktionsnedsättning Metabolisk bensjukdom Sedering Beteendeförändring Bindvävsstörningar Kognitiv funktionsnedsättning Sedering

Inte etablerad

Ingen etablerad

Njursten

Akut leversvikt Polycystiskt ovarieliknande syndrom Akut pankreatit Alopeci Viktökning Hyperammonemi Utslag Oligohydrosis

Njursten

Antiepileptika

125

Metabolismen av fenytoin kan vara nedsatt hos patienter med aktiv leversjukdom eller aktiv alkoholism med efterföljande toxiska effekter associerade med förhöjda serumkoncentrationer [6, 12, 23].

Läkemedelsinteraktioner Fenytoin är involverat i många läkemedelsinteraktioner (tabellerna 3.2 och 3.3). Dessa interaktioner är väl karakteriserade och fenytoin kan vara målet eller orsaken till interaktioner. Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner som påverkar absorption, metabolism eller utsöndring har potential att antingen öka eller minska plasmakoncentrationen av fenytoin. Även om mat kan ändra absorptionshastigheten för fenytoin något, är det välkänt att enteral matning dramatiskt kan minska biotillgängligheten av fenytoinsuspension när den administreras via en sond [24]. Även om fenytoin är starkt proteinbundet, är proteinbindande interaktioner i allmänhet av minimal betydelse. När fenytoin förskjuts från plasmaproteiner ökar den fria fraktionen av fenytoin. Detta följs av en ökning av clearance av fenytoin, en minskning av den totala fenytoinkoncentrationen och efterföljande återupprättande av baslinjekoncentrationen av fritt fenytoin [17]. Det är viktigt att läkare förstår mekanismen för denna interaktion och inte reagerar på minskningar i total koncentration utan att överväga möjligheten att fria koncentrationer förblir terapeutiska. Långvarig användning av fenytoin minskar absorptionen av folsyra [9]. Ersättning av folsyra ökar effektivt clearance av fenytoin och minskar därmed fenytoinkoncentrationerna. Tillskott av folsyra, ensamt eller som vitamin, har potential att minska plasmafenytoinkoncentrationerna och därefter minska anfallskontrollen [25].

Karbamazepin och oxkarbazepin Kemi Karbamazepins kemiska struktur är tricyklisk till sin natur, med två bensenringar som flankerar en azepinring som innehåller en dubbelbindning. Denna struktur är närmast besläktad med antipsykotiska och antidepressiva läkemedel som klorpromazin, imipramin och maprotilin. Karbamazepin skiljer sig från andra heterocykliska AED:er genom att vara tricykliska, sakna en amidgrupp i den heterocykliska ringen och inte ha en mättad kolatom i den cykliska strukturen [26]. Karbamazepin är olösligt i vatten men lättlösligt i många organiska lösningsmedel inklusive bensen, kloroform och diklormetan. Denna lipofilicitet påverkar starkt läkemedelstransport över biologiska membran. Oxkarbazepin, en biologisk prodrug, är en ketoanalog av karbamazepin. Denna förändring i struktur förändrar föreningens löslighet och gör den endast något

126

N.L. Kanous II och B.E. Gidal Tabell 3.2 Interaktioner mellan antiepileptika AED Tillsatt läkemedel Karbamazepin (CBZ) Felbamat Felbamat Fenobarbital Fenytoin Felbamat (FBM) Karbamazepin Fenytoin Valproinsyra Gabapentin Inga kända interaktioner Lamotrigin (LTG) Karbamazepin Fenobarbitsyra Fenobarbitsyra känd. xkarbazepin Karbamazepin fenytoin fenobarbital fenobarbital ( PB) Felbamat fenytoin valproinsyra fenytoin (PHT) karbamazepin felbamat metsuximid fenobarbital valproinsyra Vigabatrin Primidon (PRM) Karbamazepin fenytoin valproinsyra Tiagabin (TGB)

Karbamazepin Fenytoin Topiramat (TPM) Karbamazepin Fenytoin Valproinsyra Valproinsyra (VPA) Karbamazepin Lamotrigin Fenobarbital Primidon Fenytoin Zonisamid Karbamazepin Fenytoin Fenobarbital Incr ökat, Decr minskat tillstånd, [99] 10 MHD

Effekt Incr. 10, 11 epoxid Dec. CBZ Decr. CBZ Decr. CBZ Decr. FBM Decr. FBM Incr. FBM Decr. LTG Decr. LTG Decr. LTG Decr. LTG Incr. LTG Minska MHD Minska MHD Minska MHD Incr. PB Incr. eller dekr. PB Incr. PB Decr. PHT Incr. PHT Incr. PHT Incr. eller decr PHT Decr. totalt PHT Dec. PHT Decr. PRM Incr. PB Decr. PRM Incr. PB Incr. PRM Incr. PB Decr. TGB Decr. TGB Decr. TPM Dec. TPM Dec. TPM Dec. VPA Dec. VPA Dec. VPA Dec. VPA Dec. VPA Minska zonisamid Minska zonisamid Minska zonisamid

Cimetidinsalicylater Incr ökade, Decr minskade Från [99] med tillstånd

Topiramat valproinsyra

Tabell 3.3 Interaktioner med andra läkemedel AED förändrad av karbamazepin Cimetidin Erytromycin Fluoxetin Isoniazid Propoxifen Oxkarbazepin Fenobarbital Acetazolamid Fenytoin Antacida Cimetidin Kloramfenikol Disulﬁram Etanol (akut) Fluconazolinicamid Primärtoxikamid (akut) Flukonazolinoxiamid (akut) Flukonazolinoxiamid (akut) Flukonazolinoxiamid (akut) Flukonazolinoxiamid (akut) e

Incr. VPA Incr. gratis VPA

Incr. PB Decr. absorption av PHT Incr. PHT Incr. PHT Incr. PHT Incr. PHT Incr. PHT Incr. PHT Incr. PHT Incr. PHT Decr. PHT Decr. metabolism av primidon Dec. metabolism av primidon

Resultat inkr. CBZ Incr. CBZ Incr. CBZ Incr. CBZ Incr. CBZ

Decr. effektiviteten av OC Decr. effektiviteten av OC Decr. effektiviteten av OC Decr. antikoagulation Decr. folsyra Dec. kinidin Decr. vitamin D

Decr. klorpromazin Decr. kortikosteroider Kinidin Decr. kinidin Decr. tricykliska Dec. njurkänslighet för furosemid Dekr. effektiviteten av OC Decr. effektiviteten av OC

OC OC Orala preventivmedel Bishydroxikumarin Folsyra Kinidin Vitamin D

Klorpromazinkortikosteroider

OC OC

Tricykliska furosemid

Resultat Dec. effektiviteten av OC Decr. doxycyklin Decr. teofyllin Decr. warfarin

Ändrar Orala preventivmedel (OC) Doxycyklin Teofyllin Warfarin

3 antiepileptika 127

128

N.L. Kanous II och B.E. Vägledning

löslig i kloroform, diklormetan, aceton och metanol medan den är praktiskt taget olöslig i vatten etanol och eter [27].

Farmakologi Karbamazepin förbättrar inaktiveringen av spänningsaktiverade Na+-kanaler genom att bromsa deras återhämtning. Detta resulterar i en nettominskning av högfrekvent repetitiv avfyring av aktionspotentialer. Dessa effekter är uppenbara och selektiva vid serumkoncentrationer inom det terapeutiska området [28]. Ingen effekt av karbamazepin på exogent administrerat GABA eller glutamat har identifierats. 10,11-epoxikarbamazepinmetaboliten bidrar också med en liknande terapeutisk effekt [29]. Den farmakologiska effekten av oxkarbazepin beror på en huvudmetabolit, 10-hydroxi-oxkarbazepin [27]. Verkningsmekanismen liknar den för karbamazepin men kan också innefatta ökad kaliumledning och modulering av högspännings-kalciumkanaler [30, 31].

Farmakokinetik Det är välkänt att absorptionen av karbamazepin varierar avsevärt från en doseringsform till en annan [32]. Vidare kräver effekterna av karbamazepin på cytokrom P450 isozymsystemet noggrann utvärdering av farmakokinetiken för detta läkemedel vid klinisk användning.

Absorption Karbamazepin tabletter absorberas ofullständigt och oregelbundet. Tiden till maximal serumkoncentration (tmas) är åtta eller fler timmar för tabletter men 3–5 timmar för suspensionen [33]. Det betyder att den fulla effekten av en given oral dos av karbamazepintabletter kanske inte upptäcks förrän åtta eller fler timmar efter att dosen har intagits, medan en liknande dos av suspensionen når maximal koncentration på bara 3–5 timmar och kan påverka tolkning av serumkoncentrationsdata. Förutom fördröjd absorption av karbamazepin från tabletter, har det också insetts att tablettformuleringar kan påverkas negativt av fukt och fuktinnehåll, vilket ytterligare fördröjer eller minskar absorptionen [34]. Karbamazepin uppvisar både noll-ordningens och första ordningens absorptionsegenskaper. Ungefär 35 % av en oral dos absorberas i noll-ordningen (ingen effekt av dosen på absorptionen) medan resten av dosen absorberas enligt en första ordningens kinetik. Vid doser större än 20 mg/kg börjar ett omvänt samband mellan dos och absorption uppstå [35]. Absolut biotillgänglighet för karbamazepin är cirka 75 % av den administrerade dosen. Detta är liknande mellan alla doseringsformer.

Antiepileptika

129

Distribution Karbamazepin är starkt proteinbundet med 75–80 % bundet till albumin och andra plasmaproteiner med en skenbar distributionsvolym på 0,8–2 L/kg. Obundna koncentrationer av CBZ varierar omvänt med koncentrationen av D1-syraglykoprotein [36]. CBZ distribueras lätt i cerebrospinalvätska och dessa koncentrationer varierar linjärt med plasmanivåerna. Även om det kan finnas stor variation i CBZ-koncentration mellan patienter, är förhållandet mellan plasma:CSF-koncentration relativt konstant mellan patienter [37]. CBZ distribueras också lätt i fostervatten och bröstmjölk [38]. Även om användningen av CBZ inte är kontraindicerad bland gravida kvinnor, måste det inses att det nyfödda barnet kan vara mottagligt för biverkningar i samband med exponering för CBZ. I överensstämmelse med dess lägre lipidlöslighet har 10, 11-epoxikarbamazepin en lägre skenbar distributionsvolym och ökad andel obundet på 48–53 % [39]. Det allmänt accepterade terapeutiska intervallet för karbamazepin hos vuxna är 4–12 mcg/ml [40]. Hittills har inget accepterat terapeutiskt intervall för användning av oxkarbazepin vid behandling av epilepsi fastställts [41]. Kliniska prövningar på patienter som behandlats för neurologisk smärta har rapporterat serumkoncentrationer av 10-hydroxi-karbazepin mellan 50 och 100 mcg/ml [42].

Metabolism Karbamazepin metaboliseras i huvudsak fullständigt hos människor genom både oxidativa och konjugativa vägar. Den primära metaboliten, karbamazepinepoxid, är farmakologiskt aktiv och kan ackumuleras hos patienter som använder CBZ under långa tidsperioder [36]. Detta kan potentiellt leda till utveckling av toxicitet hos en patient som inte visar någon förändring i plasma CBZ-nivå efter en ökning av den dagliga CBZ-dosen. En jämförelse av patienter avslöjar ett lägre förhållande mellan CBZ-epoxid och CBZ bland patienter som får monoterapi jämfört med de som får flera AED [43]. Autoinduktion Efter initial dosering inducerar CBZ sin egen metabolism, vilket signifikant leder till ökad clearance, minskad serumhalveringstid och en efterföljande minskning av plasmakoncentrationen över tiden. Studier har visat att medan halveringstiden för eliminering av CBZ i endosstudier varierade från 20 till 65 timmar, minskade halveringstiden med cirka 50 % efter upprepad dosering under 10–20 dagar [44, 45]. Det finns ett tidsberoende av CBZ-kinetiken sekundärt till detta fenomen med autoinduktion. När autoinduktionen fortskrider krävs förändringar i daglig dos för att upprätthålla adekvata plasmakoncentrationer. Autoinduktion förväntas vara fullständig inom 20–30 dagar och är beroende av CBZ-dos [44, 45].

130

N.L. Kanous II och B.E. Vägledning

Utsöndring Cirka 72 % av en given dos av CBZ elimineras som metaboliter i urinen. De återstående 28% elimineras i avföringen.

Biverkningar De vanligaste biverkningarna av karbamazepin inkluderar yrsel, dåsighet, ataxi, dyskinesi, dubbelsidighet och huvudvärk. Dessa effekter är vanligtvis dosrelaterade och kan försvinna med fortsatt administrering endast för att återkomma med signifikant ökning av plasmakoncentrationen [9]. Idiopatiska reaktioner på karbamazepin inkluderar bloddyskrasier och överkänslighetsreaktioner. Aplastisk anemi, agranulocytos och pancytopeni har rapporterats förekomma sällan vid användning av CBZ och oftare när CBZ används i kombination med andra läkemedel. Leukopeni rapporteras förekomma hos nästan 10 % av patienterna. Även om det är något vanligt, verkar det inte finnas något samband mellan förekomsten av leukopeni och en ökad infektionsfrekvens. Detta har antagits inträffa som ett resultat av omfördelning av vita blodkroppar [9]. Överkänslighet visar sig oftast som utvecklingen av ett eksemöst utslag som kan utvecklas hos vissa patienter till Stevens-Johnsons syndrom [46]. Utspädd hyponatremi och syndromet med olämpligt antidiuretiskt hormon har rapporterats. Förekomsten av detta fenomen kan öka med patientens ålder och verkar något dosrelaterat även om lågdosbehandling inte utesluter utvecklingen av hyponatremi [47].

Kontraindikationer och försiktighetsåtgärder Vissa patienter med en historia av överkänslighet mot tricykliska antidepressiva medel kan vara känsliga för karbamazepin och bör endast behandlas med karbamazepin när risken för nytta överväger risken för överkänslighet. Användning av CBZ hos patienter med absence-anfall har associerats med försämring av anfall vid användning av CBZ och bör undvikas. På samma sätt anses CBZ vara ineffektivt för behandling av Lennox-Gastaut syndrom [11]. Medfödda avvikelser har rapporterats förekomma hos spädbarn till mödrar som tar CBZ. Aktuella bevis tyder på en högre risk för missbildningar med kombinationsbehandling som kan resultera i högre plasmakoncentrationer av CBZ [48].

Läkemedelsinteraktioner Karbamazepins metaboliska öde och dess inverkan på cytokrom p450-systemet gör karbamazepin till föremål för många signifikanta läkemedelsinteraktioner [5]. Intressant nog kan valproinsyra effektivt öka plasmakoncentrationen av

Antiepileptika

131

10, 11 epoxidmetabolit utan att ändra koncentrationen av karbamazepin. Erytromycin hämmar metabolismen av CBZ vilket resulterar i kliniskt signifikanta ökningar av plasmakoncentrationen av CBZ. CBZ kan inducera metabolismen av många andra läkemedel som potentiellt leder till förlust av terapeutisk effekt. Flera exempel inkluderar valproinsyra, teofyllin, warfarin och etosuximid.

Lamotrigin kemi Lamotrigin är en fenyltriazin AED som inte är relaterad till andra för närvarande tillgängliga AED. Som tertiär amin är lamotrigin endast mycket svagt lösligt i vatten och något lösligt i 0,1 M HCl [49].

Farmakologi Lamotrigin hämmar effektivt reaktiveringen av spänningsaktiverade Na+-kanaler, liknande fenytoin och karbamazepin. Vidare verkar denna åtgärd vara större under upprepad aktivering, som kan inträffa under ett epileptiskt anfall (dubbelkolla det). Men till skillnad från karbamazepin och fenytoin, blockerar lamotrigin också konkurrenskraftigt högspännings Ca+-flöde vilket kan bero på blockering av Ca+-kanaler av presynaptisk typ. Lamotrigin är också effektivt för att hämma frisättningen av glutamat och GABA från neuroner, även om denna effekt är mycket mer uttalad för glutamat än för GABA [49].

Farmakokinetik Lamotrigins farmakokinetik är unik jämfört med andra hjärtstartare genom att även om det inte är föremål för läkemedelsinteraktioner relaterade till oxidativ metabolism genom cytokrom P-450-systemet, är det föremål för interaktion med läkemedel som kan förändra dess glukuronidkonjugering.

Absorption Lamotrigin absorberas lätt och fullständigt från mag-tarmsystemet. Biotillgängligheten är 98%. Plasmakoncentrationerna når sin topp 1–3 timmar efter oral administrering, och absorptionen verkar vara linjärt relaterad till dosen upp till cirka 700 mg. Mat förändrar inte absorptionen av lamotrigin och systemisk absorption kan förekomma vid rektal administrering om än i mer begränsad utsträckning än vid oral dosering [50].

132

N.L. Kanous II och B.E. Vägledning

Distribution Lamotrigin är till cirka 56 % bundet till plasmaproteiner som förblir konstant genom hela koncentrationsintervallet från 1 till 10 g/ml. Den skenbara distributionsvolymen är 0,9–1,2 l/kg och är oberoende av administrerad dos. Även om lamotriginserumkoncentrationer kan bestämmas, har inget terapeutiskt intervall fastställts för detta läkemedel och det rekommenderas att behandlingsbeslut styrs av terapeutiskt svar utan oro för serumkoncentrationen [51].

Metabolism Lamotrigin genomgår levermetabolism av uridindifosfat (UDP)glukuronosyltransferas (UGT 1A4). Metabolism kan ske vid båda heterocykliska kväveatomerna för att bilda en av två glukuronidkonjugat. Dessa glukuronidkonjugat är farmakologiskt inaktiva [51]. Halveringstiden för lamotrigin är cirka 24–29 timmar hos friska frivilliga. Även om vissa bevis tyder på att lamotrigin kan genomgå autoinduktion, gör den relativt långsamma starten av autoinduktion och det långsamma, avsmalnande doseringsschemat denna autoinduktion kliniskt obetydlig. Utsöndring Enkeldosstudier indikerar att cirka 70 % av en given dos elimineras i urinen, nästan helt som glukuronidkonjugat. Mindre än 10 % av en administrerad dos elimineras renalt som oförändrat läkemedel [51]. Biverkningar Lamotrigin kan orsaka ett antal CNS-biverkningar inklusive dåsighet, ataxi, dubbelsidighet och huvudvärk. Dessa effekter uppträder betydligt mer sällan jämfört med andra hjärtstartare [52]. En kännetecknande biverkning av lamotrigin är utvecklingen av utslag. Även om flera typer av utslag har rapporterats, är det vanligaste ett generaliserat erytematöst morbilliformt utslag som vanligtvis är milda till måttliga i svårighetsgrad. Fallrapporter om utvecklingen av Stevens–Johnsons syndrom har rapporterats. Utslag verkar förekomma oftare hos patienter som samtidigt får valproinsyra och med snabb dosökning [53]. Kontraindikationer och försiktighetsåtgärder Dermatologiska reaktioner på lamotrigin verkar vara vanligare hos barn jämfört med vuxna. Säkerhet och effekt hos patienter upp till 16 års ålder har inte bevisats. Som tidigare noterats är utvecklingen av hudutslag vanligare bland patienter som får valproinsyra.

Antiepileptika

133

Signifikanta interindividuella skillnader i farmakokinetiken för lamotrigin har observerats hos patienter med nedsatt njurfunktion och noggrant övervägande bör övervägas att fördelarna överväger riskerna med behandling i denna patientpopulation [51]. Läkemedelsinteraktioner Eftersom lamotrigin inte metaboliseras av cytokrom p450-systemet är det inte involverat i att utlösa läkemedelsinteraktioner. Lamotriginclearance ökar av fenytoin och karbamazepin. Valproinsyra minskar lamotriginclearance och ökar dess halveringstid. Omvänt kan tillsats av lamotrigin till valproinsyra minska valproinsyrakoncentrationerna med så mycket som 25 % [51].

Valproatkemi Valproat är en kortkedjig grenad fettsyra med låg vattenlöslighet. Kliniskt är denna förening tillgänglig som ett natriumsalt (natriumvalproat, Depakene®) med hög vattenlöslighet och även som ett komplex av valproinsyra och natriumvalproat (divalproat, Depakote®). Detta komplex dissocierar snabbt i mag-tarmkanalen till två valproatmolekyler. Farmakologi I likhet med fenytoin och karbamazepin förlänger valproinsyra återhämtningen av spänningsaktiverade Na+-kanaler. Detta minskar effektivt spridningen av snabba skottverkanspotentialer. Det finns bevis som tyder på att valproinsyra blockerar kalciumströmmar i kalciumkanaler av T-typ liknande det som ses med etosuximid [54]. Valproinsyra har ingen direkt modulerande effekt på GABAergisk neurotransmission. Valproinsyra kan dock förändra CNS GABA-koncentrationer via två mekanismer. För det första kan valproinsyra stimulera glutaminsyradekarboxylas och därmed öka GABA-syntesen. För det andra kan valproinsyra hämma verkan av GABA-transaminas och bärnstens-semialdehyddehydrogenas, och därför minska nedbrytningen av GABA i CNS. I båda fallen är nettoresultatet en ökning av koncentrationen av GABA i CNS [54]. Farmakokinetik Valproinsyra är en mycket använd AED och finns tillgänglig i flera formuleringar för oral och parenteral administrering. Orala formuleringar inkluderar kapslar, tabletter och sirap

134

N.L. Kanous II och B.E. Vägledning

med egenskaper för omedelbar frisättning, enterodragerade tabletter av natriumvalproat eller divalproexnatrium, enterodragerade stänk av divalproexnatrium Kunskap om skillnaderna i farmakokinetik mellan formuleringar är viktig.

Absorption Oral valproinsyra är i huvudsak 100 % biotillgänglig. Men på grund av svårigheter förknippade med magirritation, har enterodragerade formuleringar och formuleringar med fördröjd frisättning utvecklats för att förbättra tolerabiliteten [54]. Flera orala formuleringar av valproinsyra finns tillgängliga: kapslar, tabletter och sirap med omedelbar frisättning; enterodragerade tabletter; och stänk av divalproexnatrium. Absorptionshastigheten för valproinsyra skiljer sig mellan de olika formuleringarna [54]. Formuleringar med omedelbar frisättning absorberas snabbt och maximala koncentrationer uppnås inom 2 timmar. Enteriskt dragerade tabletter fördröjer absorptionen men förblir snabb när tabletten når tunntarmen. Tidpunkten för debut för absorption av formuleringar med fördröjd frisättning beror på tillståndet för magtömning med maximala plasmakoncentrationer som inträffar mellan 3 och 8 timmar efter oral administrering. Hos patienter som tar VPA med fördröjd frisättning kan sanna dalkoncentrationer inte inträffa förrän efter administrering av en morgondos. Ingen skillnad i biotillgänglighet har noterats mellan formuleringar med omedelbar eller fördröjd frisättning [54].

Distribution VPA är starkt bundet till plasmaproteiner med en skenbar distributionsvolym på 0,13–0,19 L/kg för vuxna och 0,2–0,3 L/kg hos barn. Proteinbindningen är mättbar och terapeutiska koncentrationer och den fria fraktionen av VPA ökar med ökande totalkoncentration. Denna effekt kan vara ganska dramatisk med en trefaldig ökning av den totala koncentrationen som leder till en nästan tiofaldig ökning av koncentrationen av fritt VPA [5]. Serumkoncentrationer av valproinsyra förväntas vara över 50 mcg/ml för att uppnå terapeutiskt svar. Det finns dock en viss kontrovers om vad den maximala koncentrationen av det terapeutiska området är. Den vanligast citerade maximala koncentrationen av valproinsyra är 100 mcg/ml [5]. Även om vissa rapporter har kopplat uppkomsten av skadliga effekter till koncentrationer över 80 mcg/ml, kan högre koncentrationer krävas och tolereras vid behandling av svårkontrollerade patienter.

Metabolism VPA metaboliseras i stor utsträckning av levern med ett glukuronidkonjugat och en 3-oxo-VPA-metabolit som står för över 70 % av en administrerad dos. En metabolit, en 4-ene-VPA, orsakar markant levertoxicitet hos råttor och kan vara ansvarig för rapporter om levertoxicitet hos människor även om detta inte har bevisats helt.

Antiepileptika

135

Det bör också noteras att högre koncentrationer av 4-en-VPA kan finnas hos patienter som tar enzyminducerande läkemedel såsom fenobarbital [54].

Utsöndring Majoriteten av VPA (70–80%) utsöndras i urinen som metaboliter. Dessutom utsöndras delar av VPA i galla (7%) och genom lungan (2–18%) [5].

Biverkningar De vanligaste biverkningarna som uppstår vid användning av valproinsyra är milda och gastrointestinala till sin natur: illamående, kräkningar, gastrointestinala besvär och anorexi. CNS-relaterade biverkningar som dåsighet, ataxi och tremor verkar vara dosrelaterade. Alla dessa dosrelaterade biverkningar kan återkomma med förändringar i plasmakoncentrationen. Håravfall ses ibland tidigt i behandlingen men försvinner i allmänhet vid fortsatt användning [5, 9]. Den allvarligaste idiosynkratiska effekten av valproinsyra är hepatotoxicitet. Riskfaktorer för dödsfall på grund av levertoxicitet inkluderar ålder 32 mg/dL [6]. Behandlingen är med antibiotika såsom aminoglykosider, cefalosporiner, kloramfenikol, penicilliner och tetracykliner. Många bakterier associerade med meningit producerar betalaktamas och inaktiverar därmed de flesta penicilliner och cefalosporiner. Karbapenemklassen av läkemedel kan användas unikt för sådana bakterier [7]. Lämplig antibiotikabehandling minskar risken för dödsfall till mindre än 15 %. Men även med behandling kan en möjlig komplikation av återhämtning vara hydrocefalus. Denna utveckling är vanligast med pneumokock meningit. Hos den immunsupprimerade patienten kan diagnosen vara svårare eftersom andra bakterier kan orsaka sjukdomen, och patienten kan uppvisa atypiska CSF-fynd. Orsaken till viral eller lymfatisk meningit kanske inte kan identifieras, men cirka 90 % av fallen orsakas av enterovirus såsom coxsackievirus. Vanliga virus inkluderar herpes simplex typ II, påssjuka och Epstein-Barr-virus. Klinisk presentation liknar bakteriell meningit men förloppet är i allmänhet mindre allvarligt. Akut viral meningit är den vanligaste infektionen i det centrala nervsystemet (CNS), och de flesta fall förekommer hos unga vuxna och barn på grund av enterovirus [8].

Kronisk meningit Denna form av meningit definieras vanligtvis som kvarstående kliniska symtom och tecken på meningit med eller utan onormal CSF som uppträder i mer än 4 veckor [9]. En orsak till kronisk meningit kan vara Mycobacterium tuberculosis. I dessa fall är hjärnhinnorna fyllda med en gelatin- eller fiberliknande substans. Kliniskt kan en individ uppvisa symtom på letargi, huvudvärk, kräkningar och mental förvirring. En komplikation av denna form av meningit är att den långvariga inflammatoriska reaktionen i subaraknoidalrummet kan ge endarterit som kan resultera i en infarkt.

Escherichia coli Escherichia coli (E. coli) är en bakterie med många stammar. Majoriteten av stammar utgör liten fara för människor, men en stam, E. coli serotyp O157:H7, är en viktig orsak till livsmedelsburna sjukdomar [10]. Det är en gramnegativ stavformad bakterie som producerar Shiga-toxin. Diagnosen är genom upptäckt av bakterien i avföringen. Det finns

Antimikrobiella läkemedel

387

cirka 73 000 fall årligen i USA. Den största källan till bakterien i industrialiserade länder är köttfärs, men andra källor inkluderar opastöriserad mjölk och juice. Bakterien är vattenburen, med överföring sker genom att dricka förorenat vatten eller kontakt med förorenade sjöar, dammar och simbassänger. Kliniskt producerar E. coli blodig diarré och magkramper med lite feber. Ibland uppstår inga symtom från infektionen. Lösningen kan ta 5–10 dagar. Hos vissa individer kan infektion med denna stam orsaka ett hemolytiskt uremiskt syndrom som resulterar i förstörelse av röda blodkroppar och njursvikt. Denna komplikation inträffar med en frekvens av 2–7 %. De flesta behöver ingen behandling, och det finns inga bevis för att antibiotikabehandling förbättrar sjukdomsförloppet. Om antibiotikabehandling ges, inkluderar vanliga antibiotika aminoglykosider, fluorokinoloner, penicilliner, sulfonamider och trimetoprim-sulfametoxazol. Hemolytiskt uremiskt syndrom är livshotande och kräver intensiv medicinsk vård. Långsiktiga konsekvenser av E. coli-infektion är relaterade till den allvarliga uremiska komplikationen. Ungefär 30 % av individer som utvecklar detta syndrom kommer att ha njursjukdom under senare år. Andra stammar av E. coli producerar också sjukdomar och kallas diarrégena eller icke-Shiga-toxinproducerande E. coli. Dessa serotyper är klassificerade i fyra grupper, nämligen enterotoxigena (ETEC), enteropatogena, enteroinvasiva och enteroaggregativa [11]. Förekomsten av dessa stammar som orsakar sjukdom är okänd eftersom de flesta laboratorier inte har förmågan att identifiera organismerna, även om vissa teknologier såsom genontologier [12], masspektrometri för selektionsreaktionsövervakning (SRM) [13], sekventiell peptidaffinitet (SPF). ) [14] och andra molekylärbiologibaserade tekniker lovar något. Kliniska symtom inkluderar vattnig eller blodig diarré, magkramper med eller utan feber, frossa, aptitlöshet och muskelvärk. ETEC är den främsta orsaken till resenärens diarré. Det överförs också av förorenad mat eller vatten. Liksom med Shiga-toxinet E. coli är behandlingen vanligtvis stödjande. ETEC kan vara resistent mot antibiotika som trimetoprim/sulfametoxazol och ampicillin. Fluorokinoloner kan vara effektiv behandling.

Streptokocksjukdom (Grupp A och B) Grupp A streptokocker är en bakterie som finns i halsen och huden. Infektioner är kända som "strep hals". Även om det är en relativt mild sjukdom, kan dessa mikroorganismer orsaka allvarligare sjukdomar som sprids genom direktkontakt med slemhinnan hos en infekterad person. Behandling med antibiotika som makrolider, penicilliner, kinoloner, quinupristin/dalfopristin, teikoplanin och tetracykliner är effektiv. Symtomen sträcker sig från ingen sjukdom till svåra med nekrotiserande faciit och toxiskt chocksyndrom (TSS). Dessa senare tillstånd är kända som invasiv grupp A streptokocksjukdom. Det fanns cirka 9 400 fall av invasiv sjukdom i USA 1999 [15]. Invasiv sjukdom uppstår när bakterier kommer in i delar av kroppen där de vanligtvis saknas. Nekrotiserande faciit beskriver förstörelsen av muskel- och hudvävnad.

388

A.J. Jenkins och J.L. Valentine

Tidiga symtom inkluderar feber, smärta och rodnad. Behandling kan innebära operation för att avlägsna nekroserad vävnad. Streptokocktoxisk chocksyndrom resulterar i en snabb minskning av blodtrycket och organsvikt. Tecken inkluderar chock, feber, yrsel och förvirring. Ungefär 20 % av individer med nekrotiserande faciit och mer än 50 % av patienter med toxiskt chocksyndrom dör [16]. Om en individ blir sensibiliserad för streptokockantigener kan reumatisk feber uppstå. Detta är en systemisk, icke-suppurativ inflammatorisk sjukdom [3]. Denna sjukdom påverkar lederna, lungorna, blodkärlen och hjärtat. Även om en individ kan få denna sjukdom i vilken ålder som helst, inträffar mer än 90 % av fallen mellan 5 och 15 år [3]. Behandling med antibiotika har minskat dödligheten avsevärt under de senaste 50 åren. Dödsfall orsakade av denna sjukdom beror på hjärtskador med inblandning av hjärtklaffarna. Grupp B streptokocker (GBS) är en bakterie som kan orsaka sjukdom särskilt hos unga och äldre. Det är orsaken till de vanligaste livshotande infektionerna hos nyfödda barn, såsom sepsis, hjärnhinneinflammation och lunginflammation. Hos gravida kvinnor är de vanligaste infektionerna sepsis, amnionit och urinvägsinfektioner [17]. Hos andra vuxna orsakas blod-, hud- eller mjukdelsinfektioner och lunginflammation från exponering för denna bakterie. Bakterierna kan överföras från mag-tarmkanalen och könsorganen intrapartum. Smittsättet hos icke-gravida vuxna är inte känt. United States Center for Disease Control (CDC) and Prevention fann totalt 19 512 fall av GBS hos icke-gravida vuxna mellan 1990 och 2007 och diabetes var ett underliggande fynd hos 44% av dessa patienter [18]. Cirka 17 000 fall inträffar årligen i USA [19]. Cirka 16 % av vuxna och 5 % av spädbarn med infektion dör. Långtidseffekter kan omfatta barn med inlärningsproblem och hörsel- och synnedsättning på grund av hjärnhinneinflammation. Äldre vuxna är särskilt mottagliga för sjukdomen och har en hög dödlighet [20]. Behandlingen är med antibiotika som penicillin eller ampicillin som kan administreras intravenöst.

Haemophilus inﬂuenzae Haemophilus inﬂuenzae är en gramnegativ coccobacillus. Bakterien kommer in i människokroppen genom nasofarynx. Bakterierna kan kolonisera och stanna kvar i månader utan att orsaka några symtom. Hos vissa individer orsakar organismen emellertid en invasiv infektion. Sättet för överföring till blodet är okänt men kan resultera i hjärnhinneinflammation, epiglottit, lunginflammation, artrit och cellulit [21]. Mellan 2 % och 5 % av människorna dör av invasiv Haemophilus inﬂuenzae-sjukdom. Diagnos bör inkludera serotypning av en kultur eftersom typ b är den enda form som kan förebyggas med vaccin. Antimikrobiell behandling innebär vanligtvis 10–14 dagars behandling med kloramfenikol eller ett cefalosporin som cefotaxim [22]. Andra läkemedel som har använts i terapi inkluderar bacitracin, penicilliner, kloramfenikol, makrolider, kinoloner, rifampin, sulfonamider, tetracykliner och trimetoprim/sulfametoxazol. Stammar av Haemophilus inﬂuenzae som är resistenta mot ampicillin är vanliga i hela USA, och därför bör denna medicin undvikas.

Antimikrobiella läkemedel

389

Hepatit Flera hepatit-orsakande virus är kända, inklusive A, B, C, D och E. Kliniskt uppvisar patienter symtom som feber, letargi, illamående, aptitlöshet, buksmärtor och gulsot. Sjukdomsförloppet orsakat av virusinfektion i levern är kategoriserat i flera kliniska syndrom, nämligen bärartillståndet, akut hepatit, kronisk hepatit och fulminant hepatit [3]. Det senare resulterar i massiv levernekros och är främst associerat med hepatit B-virus (HBV). Hepatit A-virus (HAV) är ett RNA-picornavirus som kan leda till infektion hos människor efter en inkubationstid på 15–50 dagar [23]. Sannolikheten för symtom är åldersberoende med >70 % av infektionerna hos små barn är asymtomatiska. Gulsot är ett vanligt symtom hos vuxna. Sjukdomen kan pågå i cirka 2 månader, även om vissa individer har långvarig eller återfallande sjukdom upp till 6 månader. Viruset replikerar i levern och utsöndras i avföringen från en infekterad individ. En person är mest sannolikt att överföra sjukdomen under 2-veckorsperioden före uppkomsten av gulsot. Sjukdomen överförs via fekal-oral väg och mer sällan genom transfusion med blod från en infekterad person. Hepatit A diagnostiseras genom identifiering av IgM-anti-hepatit A-antikropp, eftersom den inte kan särskiljas kliniskt från andra typer av viral hepatit. Cirka 100 personer dör per år i USA till följd av leversvikt från hepatit A. Ett vaccin finns tillgängligt för profylax och kan även ges inom 2 veckor efter kontakt med en HAV-infekterad person. Hepatit B-virus (HBV), det mest kända hepatit-orsakande viruset har en kärna av dubbelsträngat DNA. Det uppskattas att mer än en miljon människor i USA som har kronisk HBV-infektion är potentiellt smittsamma [24]. Immunisering är det mest effektiva förebyggandet. Överföring sker vanligtvis via den perkutana vägen, blod och blodprodukter, injektionsnålar, dentala och kirurgiska instrument [3]. Viruset finns i sperma, menstruationsblod, urin och avföring [3]. Precis som HAV ställs diagnosen genom identifiering av specifika serummarkörer. Inkubationstiden för HBV sträcker sig från 1 till 6 månader och de individuella antigen- och antikroppstitrarna varierar under sjukdomsförloppet. Till exempel, när patienten är asymtomatisk, upptäcks markörer som HbsAg men när symtom uppträder mäts antiHbe och anti-HBs. Hepatit C-virus (HCV) är ett RNA-virus som har infekterat uppskattningsvis fyra miljoner amerikaner [25]. HCV diagnostiseras genom identifiering av anti-HCV, typiskt genom immunanalys följt av specifik bekräftelse med immunoblotanalys. Alternativt kan RNA-genamplifieringstekniker användas. Många personer med akut HCV är asymtomatiska. Mindre än 30 % utvecklar gulsot. Progression till kronisk leversjukdom kan ta många år efter exponering. Cirros kan förekomma hos 10–20 % av individer med kronisk HCV. Standardvård för patienter med kronisk HCV är pegylerat interferon (peg-IFN) kombinerat med viktbaserad dosering av ribavirin [26]. En framväxande terapi för kronisk HCV är att använda prodrugen av ribavirin, viramidin, som tas upp av hepatocyter och omvandlas till ribavirin in situ [27].

390

A.J. Jenkins och J.L. Valentine

Hepatit D-virus (HDV) är ett enkelsträngat RNA-virus som kräver närvaro av HBV för att replikera. Infektion kan förvärvas med HBV eller som en superinfektion hos individer med kronisk HBV-infektion [28]. Den förstnämnda kategorin individer utvecklar i allmänhet mer allvarlig akut sjukdom och löper större risk att utveckla fulminant hepatit än den senare. Överföring av HDV liknar de andra virusen, även om sexuell överföring verkar vara mindre effektiv än för HBV. Vilken typ av antikroppar som detekteras i serumet hos infekterade individer beror på om viruset har förvärvats som en samtidig infektion med HBV. Hos personer som samtidigt är infekterade upptäcks både IgM anti-HDV och IgG anti-HDV. Hepatit Delta-antigen kan detekteras i serum hos endast cirka 25 % av patienterna med HDV-HBV-infektion. Även om de inte alltid är effektiva är interferon-alfa och peg-IFN den nuvarande behandlingsmetoden [29, 30]. Hepatit E-virus (HEV) är ett sfäriskt enkelsträngat RNA-virus som är den främsta orsaken till icke-A, icke-B hepatit. HEV är nu etablerad som en viktig orsak till sporadiska fall såväl som epidemier av hepatit och har blivit det vanligaste isolerade hepatitviruset som överförs via mat och vatten [31]. Inkubationstiden är 15–60 dagar efter HEV-exponering. Även om symtom på HEV-exponering liknar andra typer av viral hepatit, inkluderar mindre vanliga symtom diarré och urtikariautslag. Det finns inga tecken på kronisk infektion med HEV. IgM och IgG anti-HEV produceras efter HEV-infektion. För närvarande finns det inga kommersiellt tillgängliga tester för att identifiera HEV i USA, även om serologiska tester som använder enzymimmunoanalyser och Western Blot-tekniker samt viral genotypning används i forskningslaboratorier. Överföring av detta virus sker huvudsakligen via fekal-oral väg. Överföring från person till person är relativt sällsynt med detta hepatitvirus [32].

Herpes Herpes simplex virus (HSV) typ I orsakar en oral infektion, känd som "feberblåsor" [33]. Herpes simplex typ II förknippas ofta med herpes genitalis och är en av de vanligaste sexuellt överförbara sjukdomarna (STD) i världen [34] och orsakas av HSV II i cirka 80 % av fallen. Två former känns igen kliniskt (primära och återkommande), men båda formerna resulterar i vesikulära och ulcerösa lesioner. Den initiala infektionen är förknippad med fler smärtsamma lesioner, feber och huvudvärk på grund av bristande immunitet. Återkommande lesioner tenderar att vara mindre allvarliga och mindre långtgående med lite systemisk sjukdom [35]. Överföring till nyfödda är möjlig hos infekterade gravida kvinnor. Om en kvinna är infekterad nära förlossningen, finns det en sannolikhet 1:2 för att den nyfödda utvecklar neonatal herpes [3]. Denna sjukdom är potentiellt dödlig på grund av den resulterande generaliserade allvarliga encefaliten. Andra sjukdomar orsakade av HSV inkluderar HSV I-encefalit som resulterar i hemorragisk nekros och herpetisk viral meningit (HSV II). Ett kommersiellt ELISA-test är tillgängligt för att screena för både HSV I och II, och bekräftelse utförs av virala kulturer med användning av monoklonala antikroppar och/eller PCR för HSV II-DNA.

Antimikrobiella läkemedel

391

Det finns inget botemedel mot genital herpes, men antimikrobiella behandlingar som acyklovir, dikofovir, dokosanol, famiciklovir, fomivirsen, foscarnet, ganciklovir, idoxuridin, penciklovir, trifuridin, valacyklovir, valganciklovir och vidarabin kan förebygga och förkorta återkommande episoder.

Legionärssjukdom Legionella är en sjukdom som orsakas av bakterien Legionella pneumophilia som finns i vattensystem. Infektionen kan uppträda som legionärssjukdom (LD) eller Pontiacfeber (PF). Den förra är den mer allvarliga formen som kännetecknas av lunginflammation, feber, frossa och hosta, medan Pontiac-feber uppträder som en akut influensaliknande sjukdom med feber och muskelvärk. Andra legionellaarter kan också orsaka dessa tillstånd, men i USA orsakas mer än 90% av fallen av L. pneumophilia [36]. Mindre än 20 000 fall av legionärssjuka och Pontiacfeber inträffar varje år i USA, men 5–15 % av LD-fallen är dödliga. Smitta från person till person sker inte och infektion orsakas av inandning av kontaminerade aerosoler. Pontiacfeber kräver i allmänhet ingen behandling eftersom individer vanligtvis återhämtar sig inom några dagar. LD kan effektivt behandlas med erytromycin. Rifampin kan ges samtidigt i svåra fall. Föredragna läkemedel för LD är doxycyklin, andra generationens makrolider, telitromycin eller kinoloner [37].

Salmonellos Den uppskattade incidensen av salmonellos är cirka 1,4 miljoner fall per år i USA, med cirka 500 dödsfall [38]. Salmonellos är en infektion som orsakas av den gramnegativa bakterien Salmonella. Denna bakterie inkluderar tre arter, S. typhi, S. cholerae-suis och S. enteriditis. Bakterierna överförs till människor genom att äta mat som är förorenad med organismen, vanligtvis från djuravföring. Det finns flera olika kliniska syndrom som orsakas av denna bakterie. Den allvarligaste är tyfoidfeber som uteslutande orsakas av S. typhi. Andra tillstånd inkluderar gastroenterit; bakteriemi; magfeber; lokaliserade infektioner i skelett, leder etc.; och asymtomatiska bärare. Gastroenterit är den vanligaste formen av infektion och involverar feber, diarré och magkramper. Sjukdomen går över på 4–7 dagar och de flesta individer återhämtar sig utan behandling, förutsatt att uttorkning förhindras. Antibiotika är vanligtvis inte nödvändigt om inte infektionen sträcker sig utanför tarmkanalen. Ampicillin, gentamicin, trimetoprim/sulfametoxazol eller ciproﬂoxacin kan administreras. Andra mediciner inkluderar aminopenicilliner, kloramfenikol, fluorokinoloner, polymixin B och tetracyklinerna. Kliniska tecken på tyfoidfeber inkluderar slöhet, feber med bakteriemisk frossa och buksmärtor. Under den andra veckan förstoras mjälten och utslag kan uppstå. Febern är nu ihållande. Om den inte behandlas, åtföljs febern av förvirring och delirium under den tredje veckan av sjukdomen. Komplikationer inkluderar infektiös endokardit och intestinal blödning och perforering [3].

392

A.J. Jenkins och J.L. Valentine

Toxic Shock Syndrome Toxic Shock Syndrome (TSS) orsakas av en bakterie, Staphylococcus aureus. I USA är förekomsten av denna sjukdom 1–2/100 000 kvinnor i åldern 15–44 år [39]. Denna organism blomstrar i hud och slemhinnor. Det har associerats med användning av tamponger och preventivmedel. Det kan också uppstå som en komplikation av operation eller abscesser. Symtomen inkluderar utslag, feber, diarré och muskelsmärtor. Mer allvarliga symtom inkluderar hypotoni och multisystemfel. Cirka 5 % av TSS-fallen leder till döden. Behandlingen inkluderar en antibiotikakur med läkemedel som makroliderna, penicillin G, kinoloner, quinupristin/dalfopristin, teikoplanin eller tetracyklinerna.

Tuberkulos År 2000 rapporterades minst 16 000 fall av tuberkulos i USA [40]. Tuberkulos (TB) är en kronisk granulomatös sjukdom som orsakas av bakterien Mycobacterium tuberculosis [3]. Bakterierna kan infektera vilken del av kroppen som helst men involverar vanligtvis lungorna. De flesta infektioner förvärvas genom direkt överföring av luftburna droppar av organismer från en individ med aktiv TB genom inandning till en annan. Efter exponering kan de flesta människor motstå sjukdomar och bakterierna blir inaktiva, men livskraftiga organismer kan förbli vilande i lungorna i många år. Detta kallas latent TB-infektion [3]. Dessa individer har inga symtom, har ingen aktiv sjukdom och kan därför inte överföra organismerna till andra människor. De kan dock utveckla sjukdom om de inte behandlas. TB-sjukdom uppstår när immunförsvaret inte kan förhindra att bakterierna förökar sig. Människor med svagt immunförsvar är mottagliga för utvecklingen av sjukdomen. Dessa inkluderar individer med HIV, diabetes mellitus, silikos, missbruk, allvarlig njursjukdom eller leukemi. Symtomen beror på det område av kroppen där bakterierna växer. I lungorna kan individen utveckla hosta (och kan hosta upp blod) och smärta i bröstet. Andra symtom inkluderar viktminskning, svaghet eller trötthet, frossa, feber och nattliga svettningar. TB kan behandlas med flera läkemedel inklusive amikacin, aminosalicylsyra, kapreomycin, cykloserin, etambutol, etionamid, isoniazid, kanamycin, pyrazinamid, rifampin och streptomycin. De vanligaste läkemedlen som används för att behandla denna smittsamma sjukdom är isoniazid (INH), rifampin, etambutol, pyrazinamid och streptomycin. Behandlingen innebär vanligtvis att man tar flera mediciner.

Klassificering av antimikrobiella medel Det har gjorts ett antal försök att klassificera antibiotika eller antivirala medel baserat på både kemisk struktur [41] och verkningsmekanism [42, 43]. Den förra metoden misslyckas med avseende på många av de nyare antibiotika och antivirala medel, medan den senare

Antimikrobiella läkemedel

393

O OH

RCNH

H2N

CH3O

Penicilliner

ÅH

CH3

CO2H

H3C

CH3

CH2OH O

TILL

Cl HH H N

HUR ELLER

RCNH

H O

N H O H NC 2

En CO2H

H N H

NHCH3

N H H O H3C

HO2CH ELLER HO

ÅH O H

CH3

ÅH ÅH

Cefalosporiner

Vancomycin

Fig. 10.1

typ av klassificeringssystem baserat på verkningsmekanism är ibland bristfällig eftersom verkningsmekanismen för alla antibiotika inte är tydligt klarlagd. Antivirala ämnen är olika, men liksom antibiotika är deras syfte att störa den normala fysiologiska statusen hos den parasitära organismen (ett virus, i fallet med antivirala medel). Den bästa metoden för att klassificera antimikrobiella medel (en term som används här för att inkludera både antibiotika och antivirala medel) kombinerar alltså delar av båda typerna av klassificering. Detta kan illustreras i fig. 10.1 som visar antibiotika som hämmar bakteriell cellväggssyntes (verkningsmekanismen) kan ha både liknande och olika kemiska strukturer. Till exempel har penicilliner och cefalosporiner, med sin gemensamma betalaktamring, liknande kemiska strukturer medan vankomycin är olika, men alla har ett verkningssätt som involverar hämning av bakteriecellväggsyntes. Tabell 10.1 listar de viktigaste klassificeringarna av antimikrobiella medel med avseende på kemisk struktur och/eller verkningsmekanism.

Farmakokinetik för antimikrobiella medel Klassisk farmakokinetik för terapeutiska läkemedel beskriver hastigheten för absorption, distribution och eliminering efter läkemedelsadministrering. Antimikrobiella medel måste emellertid betraktas annorlunda än de flesta terapeutiska läkemedel eftersom, även om värden administreras läkemedlet, måste mikroben också absorbera, distribuera och eliminera läkemedlet, i en hastighet som vanligtvis är oberoende av värden. För många terapeutiska läkemedel där absorptionen är jämförbar kan de observerade farmakologiska effekterna korreleras med hastigheten som läkemedlet avlägsnas från det centrala facket

394

A.J. Jenkins och J.L. Valentine

Tabell 10.1 Klassificering av antimikrobiella medel Klassiﬁkation – Klassificering – verkningsmekanism kemisk struktur Hämmar bakteriell cellvägg Beta-laktamer; azolsyntes

Påverka permeabiliteten av bakteriell cellmembran och leda till läckage av intracellulära föreningar Påverka funktionen av 30-S och 50-S ribosomala subenheter som orsakar en reversibel hämning av proteinsyntes Bindning till 30-S ribosomal subenhet förändrar proteinsyntes som leder till bakteriell celldöd. nukleinsyrametabolism via hämning av polymeras (rifamyciner) eller topoisomeraser (kinoloner) Antimetaboliter – blockerar viktiga enzymer i bakteriell folatmetabolism Antivirala medel – Typ 1 – Nukleinsyraanaloger som hämmar viralt DNA (a) Polymeras (b) Omvänt transkriptas Typ 2 – Nonnukleosid transkriptashämmare Typ 3 – Hämmare av essentiella virala enzymer, t.ex. (a) HIV-proteas (b fluensaneuraminidas

Rengöringsmedel, polyener

Makrolider, tetracykliner

Aminoglykosider

Exempel Penicilliner, cefalosporiner, vankomycin, cykloserin, bacitracin, azol-svampmedel (klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol) Polymyxin, polyen-svampmedel (nystatin, amfotericin B)

Kloramfenikol, tetracykliner, makrolider (erytromycin, klaritromycin, azitromycin) klindamycin, pristinamyciner (quinupristin/dalfopristin) Aminoglykosider (gentamicin, tobramycin, kanamycin, streptomycin), spektinomycin

Rifamyciner, kinoloner

Rifamyciner (rifampin, rifabutin, rifapentin), kinoloner

Sulfonamider

Trimetoprim/sulfamet-oxazol, sulfonamider

pyridinnukleosider

Acyklovir, ganciklovir Zidovudin, lamivudin Nevirapin, efavirenz, delavirdin

Saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir Amantadin, rimantadin, zanamivir

(systemisk cirkulation) genom processer av metabolism, omfördelning eller eliminering. Detta är grunden för att utföra terapeutisk övervakning och justering av en patients dos baserat på en bestämning av läkemedlet eller en metabolit i en fysiologisk vätska som kan beskriva vad som händer i det centrala facket. Ett exempel är digoxin, vars blodnivå kan mätas och ett terapeutiskt område fastställas som bör ge den önskade effekten, d.v.s. öka styrkan av kontraktiliteten i det sviktande hjärtat, utan att producera den toxiska effekten av arytmi. Däremot beror den observerade farmakologiska effekten med ett antimikrobiellt medel på parasiten

Antimikrobiella läkemedel

395

(mikrob) som lider av en toxisk effekt såsom hämning av tillväxt eller cellulär störning utan samtidiga toxiska effekter på värden, inte bara försvinnande från värdens centrala avdelning. Det blir därför ofta svårt att likställa den experimentellt bestämda farmakokinetiken för ett antibiotikum med ett terapeutiskt svar. Snarare görs terapeutisk övervakning av antimikrobiella medel oftare för att förhindra ett toxiskt svar hos värden. Till exempel övervakning av topp- och dalnivåer av aminoglykosider för att förhindra oto- eller nefrotoxicitet hos värden. Ett typiskt kliniskt protokoll använder två serumkoncentrationer för att definiera det terapeutiska området för att förhindra de kända toxiciteterna. En så kallad toppnivå erhålls 30 minuter efter dosering och en "dalnivå" bestäms 30 minuter före nästa dos. För gentamicin bör dessa nivåer ligga inom intervallet 6–10 Pg/ml för toppnivån och 0,5–2 Pg/ml för dalnivån. För att sådana nivåer ska vara meningsfulla bör de dras när läkemedlet är nära en steady-state-koncentration, vanligtvis efter tre eller fler doser.

Värd-parasitöverväganden Tillsammans med de farmakokinetiska beskrivningarna av värd-parasit måste det fagocytiska komplex som produceras av patientens (värdens) immunsvar mot parasiten också beaktas. Det vill säga, när väl ett immunsvar mobiliseras av värden som svar på en parasitisk invasion, kommer det antimikrobiella medlet att absorberas av det fagocytiska komplexet och kommer dess typiska verkningsmekanism att fungera inom komplexet? Kort sagt är svaret på denna fråga att antimikrobiella medel samverkar med immunsystemet, vilket framgår av det faktum att en person som är nedsatt immun ofta inte kommer att svara på önskat sätt på antimikrobiell terapi. Detta är ett indirekt bevis på att antimikrobiella medel penetrerar fagocyter och ökar förstörelsen av mikroorganismen. Vissa direkta bevis finns också för att antibiotika absorberas i fagocyter. Tulkens [44] diskuterade bevis för att betalaktamer diffunderar in i men inte ackumuleras i fagocyter på grund av deras sura karaktär och aminoglykosider som är för polära för att lätt passera membran tas upp långsamt av endocytos vilket uteslutande resulterar i lysosomal lokalisering. Denna utredare diskuterade också likosaminider, makrolider och ﬂuorokinoloner som ackumuleras i fagocyter, med de två tidigare antibiotika som uppvisar ackumulering i både cytosolisk och lysosomal lokalisering, medan fluorokinolonerna verkar vara helt lösliga i bakterieceller. Med hjälp av en Staphylococcus aureus-infekterad linje av makrofager kunde författaren visa att makroliderna och i större utsträckning ﬂuorokinolonerna reducerade det ursprungliga inokulatet. En annan faktor som måste beaktas är presentationen av det antimikrobiella medlet till infektionsställena. Sådana infektionsställen kan förekomma i mjuka vävnader, leder eller ben som har begränsad blodperfusion. På samma sätt har det centrala nervsystemet (CNS) begränsad tillgänglighet för de flesta antimikrobiella medel på grund av blod-hjärnbarriären. Vissa av de antimikrobiella medlen existerar som anjoner vid fysiologiskt pH och transporteras aktivt ut ur CNS efter passiv diffusion in i CNS. Således

396

A.J. Jenkins och J.L. Valentine

nettokoncentrationsgradienten gynnar passagen av antibiotikan ut ur CNS. Med en inflammerad hjärnhinna sker passiv diffusion av många antimikrobiella medel in i CNS i en ökad hastighet, vilket förskjuter nettokoncentrationsgradienten till förmån för medlet in i CNS. Men när CNS-infektionen stoppas återställs gradienten i motsatt riktning. Med sådana otillgängliga platser kommer framgångsrik terapi att bero på att uppnå vad som kallas den minsta hämmande koncentrationen, den så kallade MIC. Begreppet MIC hänför sig till den lägsta koncentrationen av antibiotika som kommer att förhindra synlig tillväxt av bakterier i serieutspädda koncentrationer av bakterierna i antingen agar eller buljong. Passiv diffusion av antibiotikumet till infektionsstället vid eller över MIC skulle förväntas producera hämning av bakterietillväxt. Bevis har rapporterats att en sub-MIC-nivå kan förstärka fagocytos av makrofager. Nosanchuk et al. [45] visade att de viktigaste svampdödande läkemedlen som används vid behandling av kryptokokkos, amfotericin B och flukonazol skulle förstärka fagocytos av makrofager vid subinhibitorisk koncentration. Resultaten tyder på att den normala verkningsmekanismen, som förändrar cellväggens permeabilitet eller hämmar cellväggssyntesen (tabell 10.1), kan samarbeta med humorala och cellulära immunförsvarssystem för att kontrollera svampinfektion även vid subMIC-koncentrationer. Såsom betonats ovan är ett funktionellt immunsystem viktigt för den terapeutiska effektiviteten av det antimikrobiella medlet.

Antimikrobiell absorption I allmänhet kan enteral, parenteral och topikal administrering användas med de flesta klasser av antimikrobiella medel, även om det finns undantag baserat på fysikalisk-kemiska egenskaper hos det specifika medlet. Alla administreringsvägar, med undantag för intravenös, kommer att ha en distinkt absorptionsfas, det vill säga en fördröjningstid tills det antimikrobiella medlet når sin maximala koncentration i blodplasma, ofta kallad Cpmax, efter administrering. Den enterala administreringsvägen erbjuder den mest komplexa uppsättningen av fysiologiska barriärer för absorption. En av de mest formidabla barriärerna är pH som finns i olika delar av mag-tarmkanalen. Effekten av pH är i princip tvåfaldig. För det första kan det antimikrobiella läkemedlet vara labilt för syra- eller bashydrolys. Vanligtvis är pH i magen surt (cirka 2) och tarmens pH är basiskt (cirka 8). Till exempel hydrolyseras penicillin G snabbt av magsyra och mindre än en tredjedel av det skulle absorberas. Omvandling av penicillin G till kaliumsaltet bildar penicillin VK som är syraresistent och tillåter adekvat oral biotillgänglighet. Den andra faktorn relaterad till pH är förhållandet som finns mellan det och syradissociationskonstanten (pKa) för det antimikrobiella läkemedlet. Beroende på pKa för ett antimikrobiellt ämne, finns möjligheten att det antimikrobiella medlet blir joniserat. Eftersom den ojoniserade formen i allmänhet krävs för passiv diffusion över de lipoidala membranen som utgör mag-tarmkanalen, kan biotillgängligheten av doseringsformen begränsas. Sulfonamider illustrerar denna princip eftersom de flesta medlemmar

Antimikrobiella läkemedel

397

av klassen har ett pKa-värde i intervallet 4,9–7,7 [41]. Med tillämpning av principerna i Henderson–Hasselbach-ekvationen, nämligen pK ett pH-log joniserat läkemedel/joniserat läkemedel, är det uppenbart att vid tarmens pH på cirka 8, skulle det förväntas att sulfonamiderna huvudsakligen skulle existera som den icke-joniserade formen och vara absorberas via passiv diffusion. Detta är i själva verket fallet för alla sulfonamider som absorberas väl när de ges oralt, undantaget är sulfasalazin som är en prodrug designad för att metaboliseras i den distala delen av tunntarmen och kolon för en lokal verkan. När sulfonamiden väl har absorberats i den systemiska cirkulationen där pH är 7,4, existerar den huvudsakligen i den ojoniserade formen och kan passera andra membranbarriärer i kroppen samt penetrera den mikrobiella organismen via passiv diffusion som beskrivs i det följande avsnittet. pKa för det antimikrobiella medlet kan också avgöra om det kan bilda komplex med andra samtidigt administrerade läkemedel. Till exempel har ﬂuorkinoloner som ofﬂoxacin, lomeﬂoxacin, norﬂoxacin och ciproﬂoxacin joniserbara grupper med pKa-värden nära neutralitet [42]. Det optimala pH-värdet för komplexbildning med järn (III) visade sig vara 3,8 [43]. Således skulle det förväntas att samtidig administrering av järn och en fluorokinon skulle minska biotillgängligheten för båda läkemedlen på grund av komplexbildning i magsäckens sura miljö. Oral absorption av tetracykliner kan hämmas på grund av det faktum att det på grund av deras kemiska struktur finns platser för kelering. Således kommer samtidig administrering av receptfria antacida innehållande kalcium, aluminium, zink, silikat eller vismutsubsalicylat [44], eller formuleringar av järn eller vitaminer innehållande järn [45] att bilda kelatkomplex som inte absorberas över magslemhinnan. På liknande sätt kommer kalcium som finns i mejeriprodukter att bilda kelationskomplex som kommer att hämma absorptionen av tetracyklinerna [46]. En annan barriär för antimikrobiell absorption är metabolism av det administrerade läkemedlet genom isozymer som finns i väggen och klyftor i mag-tarmkanalen. Sådan metabolism skulle omvandla det opolära, lipidlösliga antimikrobiella medlet till en polär, mer vattenlöslig metabolit. På grund av förändringen i fysikalisk-kemiska egenskaper skulle metaboliten inte vara tillgänglig för passiv diffusion över de lipoidala membranen i mag-tarmkanalen. Specifika exempel på denna barriär mot absorption ges i det efterföljande avsnittet om antimikrobiell metabolism.

Antimikrobiell distribution Efter absorptionsprocessen transporteras det antimikrobiella medlet genom hela kroppen via systemisk cirkulation. Blodets pH 7,4 och den inneboende pKa för det antimikrobiella läkemedlet kommer att bestämma förhållandet unioniserat till joniserat. Den del av det antimikrobiella läkemedlet som joniseras kan bindas till blodproteiner, den mest anmärkningsvärda

398

A.J. Jenkins och J.L. Valentine

är albumin, genom elektrostatiska interaktioner. Den del som är unioniserad eller ofta kallad den "fria drogen" är tillgänglig för att diffundera över cellmembranen. Detta "fria läkemedel" kallas också för den "farmakologiskt aktiva" delen av det absorberade läkemedlet eftersom för att interagera med en receptor för att ge en effekt måste läkemedlet tvärs över det skyddande cellmembranet. Som noterats ovan är det med antimikrobiella läkemedel fördelaktigt att ingen värdfarmakologisk verkan inträffar, snarare hoppas man att mikroben kommer att vara mottagare av de toxiska effekterna av det antimikrobiella medlet. I Escherichia coli har det visats att det intracellulära pH och pKa för sulfonamiden bestämmer den passiva diffusionshastigheten över bakteriemembranet [47]. Antimikrobiella medel måste nå djupt liggande delar av kroppen som förebådar mikrober om de ska vara effektiva. Några exempel kommer att illustrera denna princip. Först måste antimikrobiella medel tränga in i magslemhinnan och krypterna i mag-tarmkanalen för att utrota Campylobacter pylori. Sådan penetration av det antimikrobiella medlet har bestämts av det antimikrobiella medlets fysikalisk-kemiska egenskaper, såsom pKa, stabilitet och aktivitet över ett brett område av pH och lipidlöslighet [48]. Ett andra exempel är penetration av antimikrobiella medel i infektioner som involverar cystor hos patienter med autosomal-dominant polycystisk njursjukdom [49]. Hos tio patienter med denna sjukdom analyserades blod, urin och cystavätska antingen vid operation eller obduktion för antibiotikakoncentrationer. Läkemedel som var aktiva mot anaerober, såsom metronidazol och klindamycin, fanns i terapeutiska koncentrationer i cystorna. Ampicillin, trimetoprim-sulfametoxazol, erytromycin, vankomycin och cefotaxim hittades också i cystor men inte aminoglykosider. Dessa författare föreslog att detta berodde på de gynnsamma fysikalisk-kemiska egenskaperna hos de penetrerande läkemedlen, nämligen pKa och lipidlöslighet. Ett tredje exempel kommer att illustrera hur ett samtidigt administrerat läkemedel kan öka biotillgängligheten av ett antimikrobiellt medel i ett djupt liggande område av kroppen. Patienter som genomgick kataraktkirurgi fick en intravenös infusion av antingen eftazidim, cefotaxim, aztreonam eller ceftriaxon tillsammans med eller utan oral acetazolamin [50]. Skillnaden i kammarvattenkoncentration med samtidig administrering av acetazolamid var statistiskt signifikant, vilket visar att transmembranpenetration av antimikrobiella medel i ett djupt sittande fack som ögat kan åstadkommas. Ett fjärde exempel illustrerar att antimikrobiella medel kan tränga in i ben som har begränsad vaskulär cirkulation [51]. Två grupper av patienter med vardera fyra personer fick antingen 1 g oxacillin eller 1 g cefazolin preoperativt och fick sedan cervikala diskar avlägsnade och koncentrationen av antibiotika mättes. Två andra grupper om fyra personer fick vardera 2 g läkemedel istället för 1 g som gavs till de andra grupperna. Antibiotikanivåer detekterades i alla diskar men var endast kvantifierbara i de 2-g-doserade grupperna. Denna studie visade att större doser av ett antimikrobiellt medel skulle krävas för att behandla en beninfektion.

Värdmetabolism av antimikrobiella medel Metabolism av antimikrobiella medel i värden (mänsklig patient) sker antingen genom fas I (oxidativ) och/eller fas II (konjugation) mekanismer. Metabolism av

Antimikrobiella läkemedel

399

Tabell 10.2 Cytokromisoformer som metaboliserar antimikrobiella medel Cytokrom (CYP) isoform ansvarig Antimikrobiell kemisk struktur för metabolism Azoler 2C9, 2C19 (ﬂukonazol) Makrolider 3A4 Rifamyciner 2C9, 2C19, 3A4 inducer 2 sulamider 2C9, 2C12, 2C, 2C, 2C19, 3A4 inducer 12 sulamider 12 cleotider 1A2, 3A4 (zidovudin) 3A4 (nevirapin, saquinavir, indinavir, ritonavir, nelﬁnavir) 3A4 (efavirenz, en inducerare)

E-laktam antimikrobiella medel uppstår huvudsakligen som ett resultat av parasitenzymer som diskuteras i ett efterföljande avsnitt. Det mesta av fas I-metabolismen av antimikrobiella medel hos människor sker genom en superfamilj av monooxygenasenzymer med blandade funktioner som kallas cytokromerna P450 eller förkortat CPY [52]. De olika cytokromerna är indelade i familjer baserat på deras protein- och DNA-homologi [53]. Sex av dessa enzymfamiljer förmedlar den oxidativa metabolismen av de flesta läkemedel, nämligen CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 och CYP3A4 [54]. Dessa familjer av isoenzymer är välkända för många kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner [55-59] och de flesta har ganska specifika läkemedelssubstrat. Många antimikrobiella medel som diskuteras i föreliggande sammanhang metaboliseras antingen av CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 och/eller CYP3A4. Tabell 10.2 visar en aktuell lista över de antimikrobiella medel som är kända för att metaboliseras av dessa isoformer. Fas II-metabolism av vissa antimikrobiella medel åstadkoms genom glukuronidkonjugering med enzymfamiljen uridin 5c-difosfo-glukuronosyltransferas (UGT). Olika isoformer finns för UGT-familjen, där varje isoform uppvisar substratspecificitet för olika läkemedel [60, 61]. Multigen-superfamiljen av humant UGT inkluderar mer än 24 gener och cDNA, varav 16 är funktionella och kodar för fullängdsproteiner [62, 63], åtta kodas av UGT1A-lokuset (1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A7, 1A8 , 1A9 och 1A10) [64, 65], och åtta kodas av UGT2-gener (2A1, 2B4, 2B7, 2B10, 2B11, 2B15, 2B17 och 2B28) [66]. För närvarande har de antimikrobiella medel som är kända för att bilda glukuronider inte karakteriserats för den specifika UGT-isoform som är ansvarig för transformationen. Till exempel metaboliseras zidovudin (AZT) till dess inaktiva glukuronid av UGT, och denna omvandling kan hämmas av flukonazol [67], förmodligen genom kompetitiv hämning. Två andra typer av fas II-metabolism har rapporterats men inte helt undersökt hittills, nämligen glutationkonjugering med aktiverade sulfonamider [68, 69] och N-acetylering av amantadin [70, 71]. Från ett antal studier finns information tillgänglig om vilken CYP-familj ett särskilt terapeutiskt läkemedel är ett substrat. Till exempel är tolbutamid, ett oralt hypoglykemiskt läkemedel, som strukturellt liknar sulfonamiderna, känt för att vara ett substrat för CYP2C9 som producerar hydroxitolbutamid som metabolit [72]. Det skulle alltså

400

A.J. Jenkins och J.L. Valentine

Det är rimligt att förvänta sig att samtidig administrering av en sulfonamid och tolbutamid kan förändra den metaboliska nedbrytningen av den senare på grund av kompetitiv hämning av CYP2C9. Detta har visats både in vivo [73] och in vitro [74]. I den tidigare studien ökades arean under kurvan (AUC) för tolbutamid fem gånger när det administrerades samtidigt med sulfafenazol, en sulfonamid som används vid TB. I den senare studien visades sulfafenazol ha den största hämningen av tolbutamid i human lever CYP2C9 följt av sulfadiazin, sulfametizol, sulfisoxazol och sulfametoxazol. CYP2C9 är mest involverat i metabolismen av polära sura läkemedel [75] och hämmas kompetitivt av sulfonamiderna listade ovan, tolbutamid, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel [76, 77] COX-2-hämmare [78, 79], fenytoin, selektivt serotonin återupptagshämmare (SSRI) [80] och warfarin [81]. Den andra stora cytokromfamiljen som ansvarar för antimikrobiell metabolism, CYP3A4, är ansvarig för metabolismen av cirka 50 % av alla terapeutiska medel [82]. Både CYP2C9 och CYP3A4 finns i mänsklig lever och tarm [83] men hittills bevis tyder på att CYP3A4 är den dominerande formen som finns i tarmen och är inducerbar med rifampin [84]. Eftersom varje cytokromfamilj har många olika terapeutiska läkemedel som substrat, finns det potential för administrering av ett antimikrobiellt medel att påverka metabolismen av ett samtidigt administrerat terapeutiskt medel genom kompetitiv hämning som kan resultera i något av följande: 1. 2. 3. 4 .

Ökad koncentration av terapeutisk läkemedel Minskad koncentration av terapeutisk läkemedel Ökad koncentration av antimikrobiella medel. Minskad koncentration av antimikrobiella medel

I fall 1 och 2 kommer svårighetsgraden av den observerade effekten att bero på läkemedlets terapeutiska index. Till exempel, om det terapeutiska läkemedlet har ett mycket litet terapeutiskt till toxiskt förhållande, kan samtidig administrering av ett antimikrobiellt läkemedel ha en skadlig effekt om båda metaboliseras av samma cytokromisoenzymsystem. Detta snäva intervall av toxiskt till terapeutiskt förhållande visades upp med det prokinetiska medlet, cisaprid, som används för behandling av gastrointestinala störningar, särskilt gastro-esofageal reflux hos vuxna och barn. Cisaprid metaboliseras av CYP3A4 [85]. Samtidig administrering med makrolidantibiotika producerade potentiellt dödliga arytmier [86-88]. Detta visade sig bero på en ökning av ometaboliserad cisaprid på grund av konkurrens mellan makrolidantibiotikumet och cisaprid om CYP3A4-isozymet. En liknande situation upptäcktes när det svampdödande läkemedlet, ketokonazol, intogs samtidigt med det icke-sederande antihistaminet terfenadin. Fatala hjärtarytmier inträffade [89] och visade sig bero på en konkurrens om CYP3A4-metabolism där terfenadins metabolism blockerades [90]. Denna ökning av terfenadinkoncentrationen avslöjade dess förmåga att blockera snabba kaliumkanaler i hjärtat, vilket resulterade i hjärtledningsförseningar [91]. Även om många exempel kan nämnas angående förändringar av ett terapeutiskt läkemedels effekt när det administreras tillsammans med ett antimikrobiellt medel, kommer undersökning av ciklosporin att vara lärorikt och illustrera det kliniska problemet [92]. Cyklosporin,

Antimikrobiella läkemedel

401

ett vanligt immunsuppressivt läkemedel, administreras efter mänskliga organtransplantationer. Rifampicin minskar blodkoncentrationerna av ciklosporin under detektionsgränsen för många analyser, medan erytromycin och ketokonazol ökar dess koncentration. På liknande sätt har sulfadimidin och trimetoprim rapporterats öka ciklosporinnivåerna. Andra makrolidantibiotika och azol-svampmedel, och fluorokinoloner, ökar ciklosporinnivåerna. Uppenbarligen skulle samtidig användning av dessa antimikrobiella medel med ciklosporin kräva justering av ciklosporindosen för att uppnå optimal immunsuppression. I vissa fall kan två olika klasser av antimikrobiella medel administreras samtidigt. Till exempel, vid behandling av tuberkulos kan ibland två olika rifamyciner administreras samtidigt med en makrolid. Detta kan illustreras av rifampicin och rifabutin, som båda är inducerare av CYP3A4, vilket minskar blodnivån av klaritromycin (ett makrolidantibiotikum), som också metaboliseras av CPY3A4 [93]. Erytromycin har föreslagits som en sond för att bestämma omfattningen av CYP3A4-aktivitet hos en individ. Det underliggande konceptet är att en persons CYP3A4-aktivitet kan bestämmas och användas som en prediktor för potentiella läkemedelsinteraktioner, eftersom CYP3A4 har en så framträdande roll i metabolismen av läkemedel. I det så kallade utandningstestet för erytromycin [94] ges en patient 14C-N-metylerytromycin (3 PCi) intravenöst. Den radiomärkta CO2 från N-demetylering medierad av CYP3A4 bestäms i efterföljande utandningsprover. Även om detta test har undersökts brett, har det visat sig att orala sonder kommer att förstärka informationen som erhålls av intravenöst märkt erytromycin eftersom CYP3A4 också finns i tarmepitel. Bensodiazepin, midazolam, används ofta för detta test [95, 96]. En intressant användning av erytromycin-andningstestet har varit att undersöka variationer i CYP3A4-metabolism hos HIV-patienter [97]. Denna studie antydde att HIV-patienter hade större variation i leveraktivitet av CYP3A4, och detta kan förklara de variationer som ofta ses i plasmakoncentrationerna av proteashämmare som indinavir.

Eliminering av antimikrobiella medel Antimikrobiella medel elimineras från kroppen genom en mängd olika vägar inklusive utsöndring i urin, galla, svett, mjölk och avföring beroende på deras fysikalisk-kemiska egenskaper. Renal eliminering sker för många av de antimikrobiella medlen genom flera mekanismer, nämligen glomerulär eller tubulär, men det finns också en möjlighet att passiv reabsorption sker i den proximala tubuli. Om det antimikrobiella medlet inte är bundet till blodproteiner kan det effektivt avlägsnas genom glomerulär ﬁltrering som underlättas genom passiv diffusion av det ojoniserade läkemedlet med en molekylstorlek som är mindre än proteinernas. I allmänhet är clearancehastigheten för glomerulus cirka 120 ml/min, och därför, om det observerade clearance av det antimikrobiella medlet är större än 120 ml/min, måste en kombination av glomeruli och tubulär utsöndring förekomma. Om det antimikrobiella medlet joniseras vid fysiologiskt pH kan det utsöndras av en

402

A.J. Jenkins och J.L. Valentine

aktivt transportsystem i antingen den proximala eller distala tubuli (slinga av Henle). Exempel på antimikrobiella medel som utsöndras både genom passiv glomerulus och aktiv proximal tubulär sekretion är penicilliner och cefalosporiner. Till exempel har penicillin G en renal clearance-hastighet på >200 ml/min och ungefär den för plasmaﬂödet eftersom både passiv och aktiv njurtransport förekommer. Probenecid kommer effektivt att konkurrera med penicillin G om aktiv transport i tubuli och resulterar i en ökad blodnivå av penicillin G och en förlängd halveringstid. På liknande sätt transporteras många av pyridinnukleotiderna antimikrobiella medel, såsom acyklovir, ganciklovir och zidovudin aktivt i njurtubuli [98]. Som ett exempel, valaciklovir, en prodrug form av acyklovir, har sin renala utsöndring förändrad genom samtidig administrering av antingen cimetidin eller probenecid, den förra troligen på grund av hämning av leverns CYP3A4 och den senare på grund av konkurrens om aktiv tubulär utsöndring [99 ].

Antimikrobiell metabolism i mikroben Metabolism av antimikrobiella medel, som noterats ovan, kan förekomma i både värd (patient) och mikroorganism. Den mikrobiella metabolismen kan vara fördelaktig för mikroorganismen genom att göra det toxiska läkemedlet ofarligt för mikroorganismen eller skadligt genom att inkorporera läkemedlet i mikroorganismens andningsvägar, metabola eller strukturella vägar, vilket leder till dess slutliga död. Ett exempel på det förra är produktionen av betalaktamas av bakterier som öppnar betalaktamringen av penicilliner och cefalosporiner och producerar ett inaktivt antibiotikum. Den senare typen av mikrobiell metabolism sammanfattas i Tabell 10.1 där antimikrobiella medel orsakar hämning av tillväxt eller antimikrobiell celldöd genom en mängd olika inkorporeringsmekanismer. För att förhindra att mikroorganismen metaboliserar det antimikrobiella medlet E-laktam kan en E-laktamasinhibitor, såsom klavulansyra, sulbaktam eller tazobaktam, administreras samtidigt. I allmänhet är den observerade antimikrobiella verkan större än om E-laktam antimikrobiella medlet gavs som ett enda medel. Några exempel är ampicillin-sulbaktam, ticarcillin-klavulanat, amoxicillin-klavulanat och piperacillintazobactam [100].

Läkemedelsinteraktioner Psykotropa läkemedel är kända för att ha många olika interaktioner med antimikrobiella medel [101, 102]. Flera exempel med det svampdödande medlet itrakonazol, en känd hämmare av CYP3A4, kommer att användas som exempel. Haloperidol plasmakoncentrationer ökade hos schizofrena patienter som samtidigt behandlades med itrakonazol [103]. Den resulterande ökningen i plasmakoncentrationer producerade signifikant

Antimikrobiella läkemedel

403

neurologiska biverkningar. Ökningen av plasmakoncentrationen av alprazolam, under samtidig administrering av itrakonazol, gav en signifikant deprimerad psykomotorisk funktion hos testpersoner [104]. Psykotropa läkemedel används ofta i farmakologisk behandling av känslomässiga störningar hos HIV-infekterade patienter. Sådana patienter kan också få antidepressiva, svampdödande, antivirala och proteashämmande läkemedel. Till exempel antydde in vitro CYP3A4-metabolism av det antidepressiva medlet trazodon att biotransformation till dess huvudmetabolit, meta-klorfenylpiperazin, hämmades av antimykotika, ketokonazol, såväl som proteashämmarna ritonavir och indinavir [105]. Multidrug antivirala regimer används vanligtvis för att behandla HIV-infekterade patienter utöver de antibiotika och terapeutiska läkemedel som diskuterats ovan. Till exempel behandlas en patient ofta med en eller flera nukleosid omvänt transkriptashämmare (zidovudin, didanosin, zalcitabin, lamivudin eller abakavir) och en proteashämmare (saquinavir, ritonavir, indinavir, nelﬁnavir eller amprenavir) eller alternativt nukleosid omvänt med två transkriptashämmare och en icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare (nevirapin, delavirdin eller efavirenz) [106]. Proteashämmarna metaboliseras av CYP3A4 och flera av de omvända transkriptashämmarna är inducerare av olika cytokromer, inklusive CYP3A4. Därför har kombinationer av antivirala läkemedel potential för läkemedelsinteraktioner. Hämning av CYP3A4 kan ibland vara en fördel. Till exempel kan högre plasmanivåer av HIV-proteashämmaren, saquinavir, som metaboliseras av CYP3A4, uppnås genom att kombinera läkemedlet med CYP3A4-hämmare som ritonavir eller ketokonazol [107]. Men omvänt kan det inte administreras samtidigt med terapeutiska medel som på samma sätt metaboliseras av CYP3A4, såsom terfenadin eller cisaprid. Den utbredda användningen av läkemedel för gastrointestinala störningar, såsom antacida och H2-histaminreceptorblockerare såsom ranitidin, har rapporterats förändra biotillgängligheten för många antimikrobiella medel [108, 109]. Det prokinetiska medlet cisaprid är ett exempel på ett terapeutiskt läkemedel som används för att behandla gastrointestinala störningar. På grund av konkurrens om CYP3A4 med andra samtidigt administrerade läkemedel kan toxiska effekter avslöjas. Sådana interaktioner är potentiellt skadliga för patienten. I en studie gav interaktion mellan erytromycin och cisaprid förlängning av QT-intervallet och kliniska hjärtarytmier observerades. Andra antimikrobiella medel som flukonazol eller mikonazol gav inte QT-förlängning när de administrerades med cisaprid [110]. Eftersom de antimykotiska azolmedlen är hämmare av CYP3A4, rekommenderas inte deras samtidiga användning med cisaprid [91]. HMG-CoA-reduktashämmarna som vanligtvis används för att blockera kolesterolbiosyntesen metaboliseras av CYP3A4. Därför bör deras samtidiga användning med de antimikrobiella ämnen som också metaboliseras av CYP3A4 undvikas [111]. Nu publiceras information om att läkemedlet sildenafil (viagra) huvudsakligen metaboliseras av CYP3A4 [112]. Därför har alla andra läkemedel som metaboliseras av CYP3A4, inklusive de antimikrobiella ämnen som diskuterats ovan, potential att försämra sildenafil biotransformation.

404

A.J. Jenkins och J.L. Valentine

Växtbaserade och naturliga produktinteraktioner Många patienter som använder antimikrobiella medel kan också använda receptfria växtbaserade preparat för att öka sina hälsobehov. Även om användningen av växtbaserade produkter har blivit utbredd de senaste åren, finns det lite vetenskaplig information tillgänglig om hur dessa substanser påverkar förskrivna och receptfria läkemedel. Tidiga rapporter tyder på att växtbaserade produkter antingen kan inducera CYP3A4 eller metaboliseras av detta isoenzym och därmed har potential att hämma metabolismen av läkemedel. Till exempel verkar de naftodiantroner som finns i johannesört inducera CYP3A4 och skulle därför ha potential att minska blodkoncentrationerna av alla antimikrobiella medel som också metaboliseras av CYP3A4. Denna flavonoid utgör dock bara cirka 0,1–0,5 % av johannesörten [113]. Följaktligen skulle bidraget till klinisk hämning vara tveksamt men inte oväntat beroende på metoden för tillverkning av örtpreparatet. Genom att använda midazolam som sond för CYP3A4, har en grupp föreslagit att denna ört när den intas i den dos som rekommenderas för depression är osannolikt att hämma CYP3A4-aktivitet [114]. En annan studie har dock visat att användning av endast en sond för CYP3A4-aktivitet kanske inte ger en sann bild av metabolismen hos en patient [115]. Nyligen har det visat sig att vitlökstillskott interagerar med vissa antiretrovirala läkemedel. I en studie [116] minskade arean under serumkoncentrationskurvan för saquinavir med cirka 51 % när den användes samtidigt med ett vitlökstillskott. En sådan sänkning av serumnivåerna var tillräcklig för att orsaka behandlingsmisslyckanden. En vanlig naturlig produktinterferens är mellan endogena beståndsdelar i grapefruktjuice och antimikrobiella medel. Ett antal flavoner har visat sig finnas i grapefruktjuice. Till exempel är kaempferol, naringenin och quercetin tre sådana flavoner och alla metaboliseras av CYP3A4 [117, 118]. Biotillgängligheten av erytromycin har visats öka som ett resultat av den hämmande effekten av grapefruktjuice på tarm-CYP3A4 [60]. Liknande resultat har visats med saquinavir och amprenavir [61]. Flera utredare har visat att den hämmande effekten av grapefruktjuice uppträder endast med den orala dosen och inte en intravenös dos av det terapeutiska läkemedlet [63, 64, 87]. Sådan information tyder på att hämningen av CYP3A4 sker i mag-tarmkanalen i motsats till levern. Sålunda beror ökningen av den observerade biotillgängligheten av de studerade antimikrobiella medlen uppenbarligen på minskad metabolism av moderläkemedlen i mag-tarmkanalen. Liknande resultat kan förväntas med alla oralt administrerade mikrobiella ämnen som metaboliseras av CYP3A4 och i mindre utsträckning av de som metaboliseras av CYP2C9. Detta beror på att flavonoiderna som finns i grapefruktjuice verkar vara mer selektiva för att hämma CYP3A4 än CYP2C9 [90]. Det kan också finnas en viss selektivitet av hämning baserat på de speciella flavoner som studerats. Till exempel har Obach undersökt några individuella flavoner som finns i grapefruktjuice, nämligen hyperforin, I3,II8-biapigenin, hypericin och quercetin för deras hämning av CYP2C9, CYP3A4 och flera andra cytokromer. Biflavonen, I3,II-8-biapigenin visade den största styrkan mot CYP2C9 och CYP3A4.

Antimikrobiella läkemedel

405

Analyser för antimikrobiella medel Det finns en mängd olika analyser tillgängliga för att bestämma både en bakteriestams känslighet för antibiotikakänslighet såväl som för att bestämma nivån av det antimikrobiella ämnet i en fysiologisk vätska. De tidigaste antibiotikaanalyserna utvecklades från försök att kvalitativt demonstrera antimikrobiell aktivitet i biologiska vätskor [119]. För kliniska ändamål finns det två distinkta krav. För det första finns det ett behov av att veta om en bakterie är känslig eller resistent mot den föreslagna antibiotikabehandlingen. Denna typ av analys har varit en stöttepelare i kliniska laboratorier under ett antal år. Patientens blod eller urin odlas på agarplattor tillsammans med olika antibiotikastandarder och kontroller. Replikation av bakterierna skulle vara en indikation på resistens mot den föreslagna antibiotikabehandlingen, medan hämning av tillväxt skulle indikera känslighet [120]. För de antimikrobiella medel med ett snävt terapeutiskt index, är blodnivåövervakning att rekommendera. Kommersiellt tillgängliga immunanalyser finns för vissa antimikrobiella medel, såsom aminoglykosider. Aminoglykosiderna har också analyserats med kromatografiska metoder [121–125]. Makrolidantibiotika, på grund av sin stora molekylstorlek, lämpar sig för analys med högpresterande vätskekromatografi (HPLC) med antingen elektrokemisk eller ultraviolett detektion. Erytromycinpropionylester och dess fria bas [126–129], klaritromycin [130] och dess biologiskt aktiva hydroximetabolit kan alla bestämmas i biologiska vätskor med hjälp av högpresterande vätskekromatografi. Kromatografiska metoder har använts för analys av många av antiviralerna [131–136].

Konsekvenser för toxikologiska och rättsmedicinska undersökningar Antimikrobiella medel är i sig ogiftiga medel. Men som den föregående diskussionen indikerar, när de kombineras med en mängd olika terapeutiska läkemedel, är vissa potentiellt toxiska och till och med dödliga effekter möjliga. Detta beror till stor del på det faktum att de flesta antimikrobiella medel metaboliseras av CYP3A4-isoenzymer som också metaboliserar över 50 % av alla terapeutiska läkemedel. När konkurrens om det mättbara CYP3A4 uppstår, avslöjas toxiska effekter av det terapeutiska läkemedlet, de effekter som vanligtvis inte ses när det ges ensamt. De flesta toxikologiska och kriminaltekniska laboratorier analyserar normalt inte för antimikrobiella läkemedel i allmänna toxikologiska undersökningar. Det främsta skälet är att separata och distinkta analyser krävs för de flesta medlemmar i denna grupp. Många antimikrobiella medel har sitt ursprung från naturliga källor och är därför stora komplexa molekyler som inte lätt lånar ut sig för de flesta toxikologiska och rättsmedicinska analytiska metoder. Men när utredningar eller medicinska journaler indikerar att en giftig eller förmodad toxisk händelse följde efter en kombination av ett terapeutiskt och antimikrobiellt läkemedel, måste man noggrant överväga den toxiska effekten av det terapeutiska medlet på grund av antimikrobialens konkurrens om CYP3A4. Viss misstanke kan redan väckas med en höjning av koncentrationen av det terapeutiska läkemedlet i

406

A.J. Jenkins och J.L. Valentine

den biologiska vätskan. Tolkningen av orsaken till den förhöjda nivån kan dock vara felaktig om det a priori antas att patienten eller avliden har tagit en överdos av det terapeutiska läkemedlet.

Referenser 1. The Little Oxford Dictionary, 4:e upplagan, sammanställd av George Ostler, Oxford University Press, Storbritannien, 1970. 2. Casarett and Doull's Toxicology The Basic Science of Poisons, fjärde upplagan, Amdur, M.O., Doull, J., och Klaassen, C.D.eds. Pergamon Press, Inc. Elmsford, NY, 1991. 3. Robbins, S.L. och Kumar, V. Basic Pathology 4:e upplagan. W.B. Saunders Company, Philadelphia, PA, 1987. 4. www.cdc.gov/ncidod/dbmd/diseaseinfo/meningococcal_t.htm. 11/30/01 5. De Almeida SM, Faria FL, de Goes Fontes K, Buczenko GM, Berto DB, Raboni SM, Vidal LR, Noqueria MB. Kvantifiering av cerebral spinal vätska mjölksyra i infektionssjukdomar och icke-infektionssjukdomar. Clin Chem Lab Med 47:755–61, 2009. 6. Straus SE, Thrope KE, Holroyd-Leduc J. Hur utför jag en lumbalpunktion och analyserar resultaten för att diagnostisera bakteriell meningit? JAMA 296:2012–22, 2006. 7. Zhanel GC, Wiebe R, Dilay L, Thomson K, Rubinstein E, Hoban DJ, Norredin AM, Karlowsky JA. Jämförande genomgång av karbapenum. Drugs 67:1027–52, 2007. 8. Davis LE. Akut och återkommande viral meningit. Curr Treat Options Neurol 10:168–77, 2008. 9. Ginsberg L, Kidd D. Kronisk och återkommande hjärnhinneinflammation. Pract Neurol 8:348–61, 2008. 10. Mead P.S. och Griffin, P.M. Escherichia coli O157:H7. Lancet 352: 1207–1212. (1998). 11. www.cdc.gov/ncidod/dbmd/diseaseinfo/diarrecoli_t.htm. 11/30/01 12. Beissbarth T. Tolkning av experimentella resultat med hjälp av genontologier. Methods Enzymol 411:340–52, 2006. 13. Sherman J, McKay MJ, Ashman K, Molloy MP. Unik jonsignaturmasspektrometri: en deterministisk metod för att tilldela peptididentitet. Mol Cell Proteomics publicerad 25 juni 2009. 14. Babu M, Butl G, Poquotse O, Li J, Greenblatt JF, Emili A. Sekventiellt peptidaffinitetsreningssystem för systematisk isolering och identifiering av proteinkomplex från Escherichia coli. Metoder Mol Biol 564:373–400, 2009. 15. www.cdc.gov/ncidod/dbmd/diseaseinfo/groupastreptococcal_t.htm. 11/30/01 16. www.cdc.gov/ncidod/dbmd/diseaseinfo/groupastreptococcal_g.htm. 11/30/01 17. Schuchat, A. Grupp B streptokocker. Lansett. 353: 51-56 (1999). 18. Skoff TH, Farley MM, Petis S, Craig AS, Schaffner W, Gersham K, Harrison LH, Lynfield R, Mohle-Boetani J, Zansky, S, Albanese BA, Stefonek K, Zell ER, Jackson D, Thompson T, Schraq SJ. Ökande börda av invasiv grupp B strepoccocal sjukdom hos icke-gravida vuxna, 1990–2007. Clin Infect Dis 49:85–92, 2009. 19. www.cdc.gov/ncidod/dbmd/diseaseinfo/groupbstrep_t.htm. 11/30/01 20. Edwards MS, Baker CJ. Grupp B streptokockinfektioner hos äldre vuxna. Clin Infect Dis 41:839–47, 2005. 21. Shapiro, ED och Ward J.I. Epidemiologi och förebyggande av sjukdomar orsakade av Haemophilus influenzae typ b. Epidemiol Rev 13: 113-142 (1991) 22. Peltola H.H. H. influenzae i post-vaccination eran. Lancet 341: 864-865 (1993). 23. www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr4812a1.htm 11/30/01 24. Hepatit B-virus: En omfattande strategi för att eliminera överföring i USA genom universell barnvaccination: rekommendationer från den rådgivande kommittén för immuniseringsmetoder . MMWR 22 november 1991 40 (RR-13): 1–19. 25. Rekommendationer för förebyggande och kontroll av infektion med hepatit C-virus (HCV) och HCV-relaterad kronisk sjukdom. MMWR 16 oktober 1998 47 (RR19): 1–39.

Antimikrobiella läkemedel

407

26. Uttalande från National Institutes of Health Consensus Development Conference: Hantering av hepatit C. 10–12 juni 2002. Hepatology 36(Suppl. 1):S3–20, 2002. 27. Lin CC, Philips L, Xu C, Yeh LT . Farmakokinetik och säkerhet för viramidin, en prodrug av ribavirin, hos friska frivilliga. J Clin Pharmacol 44:265–275, 2004. 28. www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/slideset/hep_d/slide_1.htm. 11/30/01 29. Yurdaydin C, Bozkaya H, Karaaslan H, Onder FO, Erkan OE, Yalc_in K, et al. En pilotstudie av 2 års interferonbehandling hos patienter med kronisk deltahepatit. J Viral Hepat;14:812–816, 2007. 30. Erhardt A, Gerlich W, Starke C, Wend U, Donner A, Sagir A, et al. Behandling av kronisk hepatit delta med pegylerat interferon-alpha2b. Liver Int 26:805–810, 2006. 31. FitzSimons D, et al. Hepatit A och E: Uppdatering om förebyggande och epidemiologi. Vaccin, doi:10.1016/j.vaccine.2009.10.136 (under tryck). 32. Labrique, A.B., Thomas, D.L., Stoszek, S.K. och Nelson K.E. Hepatit E: en framväxande infektionssjukdom. Epidemiol Rev 21: 162-179 (1999). 33. www.cdc.gov/nchst/dstd/Fact_Sheets/facts_Genital_Herpes.htm 11/30/01 34. L. Corey och H. H. Handsfield, "Genital herpes and public health: addressing a global problem," JAMA 2983–:, 7913: 794, 2000. 35. Mertz, G. och Corey, L.: Genital herpes simplex virusinfektioner hos vuxna. Urol. Clin. North Am. 11:103 (1984). 36. www.cdc.gov/ncidod/dbmd/diseaseinfo/legionellose_g.htm 30/11/01 37. Cunha BA. Atypiska lunginflammationer; Aktuella kliniska koncept med fokus på legionärssjuka. Curr Opin Pulm Med 14:183–94, 2008. 38. CDC. Multiresistent Salmonella serotyp enteritidisinfektion associerad med konsumtion av råa skalägg - USA, 1994–1995. MMWR 45: 737-742 (1996). 39. Hajjeh, R.A., Reingold, a., Weil, A. et al. Toxic shock syndrome i USA: övervakningsuppdatering, 1979–1996. Emerg Infect Dis J. 5:6 (1999). 40. www.cdc.gov/nchstp/tb/faqs/qa.htm 11/30/01 41. Berdy J. Den senaste utvecklingen av antibiotikaforskning och klassificering av antibiotika enligt kemisk struktur. Adv Appl Microbiol 18:309–406, 1974. 42. Cuddy PG. Antibiotikaklassificering: konsekvenser för val av läkemedel. Crit Care Nur Quart 20:89–102, 1997. 43. Fish DN, Piscitelli SC, Danziger LH. Resistensutveckling under antimikrobiell behandling: En genomgång av antibiotikaklasser och patientegenskaper i 173 studier. Pharmacother 15:279–91, 1995. 44. Tulkens PM. Intracellulär distribution och aktivitet av antibiotika. Eur J Clinic Microbiol Infect Dis 10:100–6, 1991. 45. Nosanchuk JD, Cleare W, Franzot SP, Casadevall A. Amphotericin B och flukonazol påverkar cellulär laddning, makrofagfagocytos och cellulär morfologi av Cryptococcus neoformans vid subinhibitioner. Antimicro Agents Chemother 43:233-9, 1999. 46. Mengeles Mengelers MJ, Hougee PE, Jannsen LH, Van Miert AS. Struktur-aktivitetssamband mellan antibakteriella aktiviteter och fysikalisk-kemiska egenskaper hos sulfonamider. J Vet Pharmacol Ther 20:276–83, 1997. 47. Ouedraogo G, Morliere P, Santus R, Miranda-Castell JV. Skador på mitokondrier från odlade humana hudfibroblaster fotosensibiliserade av fluorokinoloner. J Photochem Photobiol. B- Biology 58:20–5, 2000. 48. Lee DS, Han HJ, Kim K, Park WB, Cho JK, Kim JH. J Pharm Biomed Anal 12:157-64, 1994. 49. Neuvonen PJ. Interaktioner med absorption av tetracykliner. Drugs 11:45–54, 1976. 50. Venho VMK, Salonen RO, Mattila MJ. Modifiering av farmakokinetiken för doxycyklin hos människa genom järnsulfat eller vävnader. Chemother 21:8–18, 1975. 51. Jung H, Peregrina AA, Rodriguez JM, Moreno-Esparza R. Inﬂuensen av kaffe med mjölk och te med mjölk på biotillgängligheten av tetracyklin. Biopharm Drug Dis 18:459–63, 1997. 52. Buttner D, Buttner H. pH-beroende vid upptag av sulfonamider av bakterier. Chemother 26:153-63, 1980.

408

A.J. Jenkins och J.L. Valentine

53. McNulty CA, Dent JC, Ford GA, Wilkinson SP. Hämmande antimikrobiella koncentrationer mot Campylobacter pylori i magslemhinnan. J Antimicro Chemother 22:729–38, 1988. 54. Bennett WM, Elzinga L, Pulliam JP, Rashad AL, Barry JM. Antibiotikakoncentrationer av cystavätska vid autosomal-dominant polycystisk njursjukdom. Am J Kidney Dis 6:400–4, 1985. 55. Voutsinas P, Kavouklis E, Voutsinas D, Kontoghiorgi K, Giamarellou H. Effekten av acetazolamid på kinetiken hos fyra nyare betalaktamer i kammarvattnet. Clin Microbiol Infect 7:70–4, 2001. 56. Rhoten RL, Murphy MA, Kalfas IH, Hahn JF, Washington JA. Antibiotikapenetration i cervikala diskar. Neurosurg 37:418–21, 1995. 57. Gonzalez FJ. Humant cytokrom P450: Problem och framtidsutsikter. Trends Pharmacol Sci 13:346–52, 1992. 58. Nelson DR, Koymans L, Kamataki T, Stegeman JJ, Fyereisen R, Waxman PJ, Waterman MR, Gotoh O, Coon MJ, Estabrook RW, Gunsalus IC, Nebert DW. P450 superfamilj: Uppdatering om nya sekvenser, genkartläggning, accessionsnummer och nomenklatur. Pharmacogenet 6:1–42, 1996. 59. Caraco Y. Genetiska bestämningsfaktorer för läkemedelskänslighet och läkemedelsinteraktioner. Ther Drug Monitor 20:517–24, 1998. 60. Wienkers LC. Problem associerade med in vitro-bedömning av läkemedelshämning av CYP3A4 och andra P-450-enzymer och dess inverkan på läkemedelsupptäckten. J Pharmacol Toxicol Meth 45:79-84, 2001. 61. Guengerich FP. Mindre vanliga P450-katalyserade reaktioner. Curr Drug Metab 2:93–115, 2001. 62. Dresser GK, Spence JD, Bailey DG. Farmakokinetisk-farmakodynamiska konsekvenser och klinisk relevans av cytokrom P450 3A4-hämning. Clin Pharmacokinet 38:41–57, 2000. 63. Wood MJ. Interaktioner mellan antibiotika och andra läkemedel. J Antimicro Chemother 20:628-30, 1987. 64. O'Reilly RA. Warfarinmetabolism och läkemedelsinteraktioner. Adv Exp Med Biol 214: 205-12, 1987. 65. Burchell B, Brierley CH, Rance D. Speciﬁcitet av humana UDP-glukuronosyltransfereaser och xenobiotisk glukuronidering. Life Sci 57:1819–31, 1995. 66. Clarke DJ, Burchell B. "Uridindifosfat glukuronosyltransferas multigenfamiljen: Funktion och reglering." I Kauffman FC (red), Handbook of experimental pharmacology. Konjugations-dekonjugeringsreaktioner i läkemedelsmetabolism och toxicitet. Springer-Verlag, Berlin, Tyskland, 1994, s. 3–43. 67. Gagné, J-F, Montminy V, Belanger P, Journaut K, Gaucher G, Guillemette C. Vanliga humana UGT1A-polymorfismer och den förändrade metabolismen av irinotekans aktiva metabolit 7-etyl10-hydroxicamptothecin (SN-38). Mol Pharmacol 62:608-17, 2002. 68. Tukey RH, Strassburg CP. Humana UDP-glukuronosyltransferaser: Metabolism, uttryck och sjukdom. Annu Rev Pharmacol Toxicol 40:581–616, 2000. 69. Ritter JK, Chen F, Sheen YY, Tran HM, Kimura S, Yeatman MT, Owens IS. Ett nytt komplext locus UGT1 kodar för humant bilirubin, fenol och andra UDP-glukuronosyltransferasisozymer med identiska karboxylterminaler. J Biol Chem 267:3257–61, 1992. 70. Gong QH, Cho JW, Hang T, Potter C, Gholami N, Basu NK, Kubota S, Carvalho S, Pennington MW, Owens IS, Popescu NC. Tretton UDPglukuronosyltransferasgener kodas vid det humana UGT1-genkomplexet. Pharmacogenetics 11:357–682, 2001. 71. Tukey RH, Strassburg CP, Mackenzie PI. Farmakogenomik för humana UDPglukuronosyltransferaser och irinotekantoxicitet. Mol Pharmacol 62:446-50, 2002. 72. Trapnell CB, Kelecker RW, Jamis-Dow C, Collins JM. Antimicro Agents Chemother 42:1592–6, 1998. 73. Zhao Z, Koeplinger KA, Peterson T, Conradi RA, Burton PS, Suarato A, Heinrikson RL, Tomasselli AG. Mekanism, struktur-aktivitetsstudier och potentiella tillämpningar av burch glutation S-transferas-katalyserad klyvning av sulfonamider. Drug Met Disp 27:992–8, 1999. 74. Koeplinger KA, Zhao Z, Peterson T, Leone JW, Schwende FS, Heinrikson RL, Tomasselli AG. Aktiverade sulfonamider klyvs av glutation-S-transferaser. Drug Met Disp 27:986–91, 1999. 75. Bras AP, Hoff HR, Aoki FY, Sitar DS. Amantadin-acetylering kan utföras av andra acetyltransferaser än NAT1 eller NAT2. Can J Physiol Pharmacol 76:701-6, 1998.

Antimikrobiella läkemedel

409

76. Bras APM, Jänne J, Porter CW, Sitar DS. Spermidin/spermin N1-acetyltransferas katalyserar amantadin-acetylering. Drug Met Dis 29:676–80, 2001. 77. Thomas RC, Ikeda GJ. Tolbutamids metaboliska öde hos människa och råtta. J Med Chem 9:507–10, 1966. 78. Veronese ME, Miners JO, Randles D, Gregov D, Birkett DJ. Validering av tolbutamidens metaboliska förhållande för befolkningsscreening med användning av sulfafenazol för att producera fenotypiska dåliga metaboliserare modell. Clin Pharmacol Ther 47:403–11, 1990. 79. Komatsu K, Ito K, Nakajima Y, Kanamitsu S-I, Imaoka S, Funae Y, Green CE, Tyson CA, Shimada N, Sugiyama Y. Prediction of in vivo drug-drug interaktioner mellan tolbutamid och olika sulfonamider hos människor baserat på in vitro-experiment. Drug Metab Disp 28: 475–81, 2000. 80. Miners JO, Birkett DJ. Cytokrom P4502C9: Ett enzym av stor betydelse i human läkemedelsmetabolism. Brit J Clin Pharmacol 45:525–38, 1998. 81. Leeman T, Transon C, Dayer P. Cytochrome P450TB (CYP2C): A major monooxygenase catalyzing diclofenac 4’-hydroxylation in human lever. Life Sci 52:29–34, 1992. 82. Newlands AJ, Smith DA, Jones BC, Hawksworth GM. Metabolism av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel genom cytokrom P450 2C. Brit J Clin Pharmacol 34:152P, 1992. 83. Tang c, Shou M, Rushmore TH, Mei Q, Sandhu P, Woolf EJ, Rose MJ, Gelmann A, Greenberg HE, De Lepeleire I, Van Hecken A, De Schepper PJ , Ebel DL, Schwartz JI, Rodrigues AD. In vitro-metabolism av celecoxib, en cyklooxygenas-2-hämmare, genom alleliska varianter av human lever mikrosomalt cytokrom P450 2C9: Korrelation med CYP2C9 genotyp och in vivo farmakokinetik. Pharmacogenet 11:223–35, 2001. 84. Tang C, Shou M, Mei Q, Rushmore TH, Rodrigues AD. Huvudrollen för human levermikrosomalt cytokrom P450 2C9 (CYP2C9) i den oxidativa metabolismen av celecoxib, en ny cyklooxygenas-II-hämmare. J Pharmacol Ther 293:453–9, 2000. 85. Schmider J, Greenblatt DJ, von Moltke LL, Karsov D, Shader RI. Hämning av CYP2C9 av selektiva serotoninåterupptagshämmare in vitro: Studier av fenytoin p0-hydroxylering. Br J Clin Pharmacol 44:495–8, 1997. 86. Steward DJ, Haining RL, Henne KR, Davis G, Rushmore TH, Trager WF, Rettie AE. Genetiskt samband mellan känslighet för warfarin och uttryck av CYP2C9*3. Pharmcogenetics 7:361–7, 1997.tang. 87. Tang W, Stearns RA. Heterotropisk kooperativitet av cytokrom P450 3A4 och potentiella läkemedelsinteraktioner. Current Drug Metab 2:185–98, 2001. 88. Obach RS, Zhang Q-Y, Dunbar D, Kaminsky LS. Metabolisk karakterisering av de viktigaste humana tunntarmscytokrom P450s. Drug Met Disp 29:347–352, 2001. 89. Kolars JC, Schmiedlin-Ren P, Schuetz JD, Fang C, Watkins PB. Identifiering av rafampin-inducerbar P450IIIA4 (CYP 3A4) i humana enterocyter i tunntarmen. J Clin Invest 90:1871–1878, 1992. 90. Desta Z, Soukhova N, Mahal SK, Flockhart DA. Interaktion mellan cisaprid och det humana cytokrom P450-systemet: Metabolism- och hämningsstudier. Drug Metabol Disp 28:789–800, 2000. 91. Michalets EL, Williams CR. Läkemedelsinteraktioner med cisaprid: kliniska implikationer. Clin Pharmacokinet 39:49–75, 2000. 92. Piquette RK. Torsade de pointes inducerad av cisaprid/klaritromycininteraktion. Ann Pharmacother 33:22–6, 1999. 93. Wysowski DK, Bacsanyi J. Cisaprid och dödlig arytmi. N Engl J Med 335:290–1, 1996. 94. Monahan BP, Ferguson CL, Killeavy ES, Lloyd BK, Troy J, Cantilena LR Jr. Torsades de pointes som uppstår i samband med terfenadinanvändning. J Am Med Assoc 264:2788-90, 1990. 95. Woolsey RL, Chen Y, Freiman JP, Gillis RA. Mekanism för kardiotoxiska effekter av terfenadin. J Am Med Assoc 269:1532-6, 1993. 96. Honig PK, Wortham DC, Zamani K, Conner DP Mullin JC, Cantilena LR. Terfenadineketokonazolinteraktion: Farmakokinetiska och elektrokardiografiska konsekvenser. J Am Med Assoc 269:1513-8, 1993. 97. Yee GC, McGuire TR. Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner med ciklosporin (del I). Clin Pharmacokinet 19:319-32, 1990.

410

A.J. Jenkins och J.L. Valentine

98. Rodvold KA. Klinisk farmakokinetik för klaritromycin. Clin Pharmackinet 37:385-98, 1999. 99. Rivory LP, Slaviero KA, Hoskins JM, Clarke SJ. Erytromycin utandningstest för att förutsäga läkemedelsclearing. Clin Pharmacokinet 40:151–8, 2001. 100. McCrea J, Prueksaritanont T, Gertz BJ, Carides A, Gillen L, Antonello S, Brucker MJ, Miller-Stein C, Osborne B, Waldman S. Samtidig administrering av erytromycinandningen test (EBT) och oral midazolam som in vivo-sonder för CYP3A4-aktivitet. J Clin Pharmacol 39:1212-20, 1999. 101. Ananth J, Johnson K. Psykotropiska och medicinska läkemedelsinteraktioner. Psychother Psychosomat 58: 178–196, 1992. 102. Shader RI, von Moltke LL, Schmider J, Harmatz JS, Greenblatt DJ. Klinikern och läkemedelsinteraktioner- En uppdatering. J Clin Psychopharmacol 16:197–201, 1996. 103. Yasui N, Kondo T, Otani K, Furukori H, Mihara K, Suzuki A, Kaneko S, Inoue Y. Effekter av itrakonazol på steady-state plasmakoncentrationer av haloperidol och dess reducerade metabolit hos schizofrena patienter: In vivo-bevis på involvering av CYP3A4 för haloperidolmetabolism. J Clin Psychopharmacol 19:149–54, 1999. 104. Yasui N, Kondo T, Otani K, Furukori H, Kaneko S, Ohkubo T, Nagasaki T, Sugawara K. Effect of itraconazole on the single oral dos pharmacokinetics and pharmacodynamics of alprazolam . Psychopharmacol 139:269–73, 1998. 105. Zalma A, von Moltke LL, Granda BW, Harmatz JS, Shader RI, Greenblatt DJ. In vitro-metabolism av trazodon genom CYP3A4: Hämning av ketokonazol och humana immunbristvirusproteashämmare. Biol Psychiatr 47:655–61, 2000. 106. Barry M, Mulcahy F. Merry C. Gibbons S, Back D. Farmakokinetik och potentiella interaktioner mellan antiretrovirala medel som används för att behandla patienter med HIV-infektion. Clin Pharmacokinet 36:289-304, 1999. 107. Vella S, Florida M. Saquinavir. Klinisk farmakologi och effekt. Clin Pharmacokinet 34:189–201, 1998. 108. Deppermann KM, Lode H, Hoffken G. Tschink G, Kalz C, Koeppe P. Inﬂuens av ranitidin, pirenzepin och aluminiummagnesiumhydroxid på biotillgängligheten av olika antibiotika, inklusive amoxicillin, bl.a. cefalexin, doxycyklin och amoxicillin-kalvulansyra. Antimicro Agents Chemother 33:1901–7, 1989. 109. Lode H. Läkemedelsinteraktioner med kinoloner. Rev Infect Dis 10:S132-6, 1988. 110. Laine K, Forsstrom J, Gronroos P, Irjala K, Kailajarvi M, Scheinin M. Frekvens och kliniskt resultat av potentiellt skadliga läkemedelsmetaboliska interaktioner hos patienter som är inlagda på interna och lungmedicinska avdelningar : Fokus på warfarin och cisaprid. Ther Drug Monitor 22:503–9, 2000. 111. Ucar M, Mjorndal T, Dahlqvist R. HNG-CoA-reduktashämmare och myotoxicitet. Drug Safety 22:441–57, 2000. 112. Warrington JS, Shader RI, von Moltke LL, Greenblatt DJ. In vitro biotransformation av sildenafil (Viagra): Identifiering av humana cytokromer och potentiella läkemedelsinteraktioner. Drug Metab Disp 28:392–7, 2000. 113. Kinirons MT, O’Shea D, Kim RB, Groopman JD, Thummel KE, Wood AJ, Wilkinson GR. Att erytromycin utandningstest inte korrelerar med midazolamclearance som en sond för cytokrom P4503A. Clin Pharmacol Ther 66:224–31, 1999. 114. Slain D, Pakyz A, Israel DS, Monroe S, Polk RE. Variabilitet i aktivitet av lever-CYP3A4 hos patienter infekterade med HIV. Pharmacother 20:898–907, 2000. 115. Takeda M, Khamdang S, Naridawa S, Kimura H, Kobayashi Y, Yamamoto T, Cha SH, Sekine T, Endou H. Mänskliga organiska anjontransportörer och humana organiska katjontransportörer förmedlar njurantiviral transport. J Pharmacol Exp Ther 300:918–24, 2002. 116. Piscitelli SC. Effekten av vitlökstillskott på farmakokinetiken för saquinavir. Clin Infect Dis 34:234–8, 2002. 117. De Bony F, Tod M, Bidault R, On NT, Posner J, Rolan P. Multipel interaktioner av cimetidin och probenecid med valaciklovir och dess metabolit acyklovir. Antimicro Agents Chemother 46:458–63, 2000.

Antimikrobiella läkemedel

411

118. Lister PD, Prevan AM, Sanders CC. Betydelsen av E-laktamas-hämmares farmakokinetik i farmakodynamiken för hämmare-läkemedelskombinationer: Studier med piperacillin-tazobactam och piperacillin-sulbaktam. Antimicro Agents Chemother 41:721-7, 1997. 119. Sabath LD. Analys av antimikrobiella föreningar. Human Pathol 7:287–95, 1976. 120. Edberg SC, Chu A. Bestämning av antibiotikanivåer i blodet. Am J Med Technol 41:99–105, 1975. 121. Isoherranen N, Soback S. Kromatografiska metoder för analys av aminoglykosidantibiotika. J AOAC Internatl 82:1017–45, 1999. 122. Soltes L. Aminoglykosidantibiotika – två decennier av deras HPLC-bioanalys. Biomed Chromatog 13:3–10, 1999. 123. Adams E, Van Vaerenbergh G, Roets E, Hoogmartens J. Analys av amikacin genom vätskekromatografi med pulsad elektrokemisk detektion. J Chromatog 819:93–7, 1998. 124. Preu M, Guyot D, Petz M. Utveckling av en gaskromatografi-masspektrometrimetod för analys av aminoglykosidantibiotika med användning av experimentell design för optimering av derivatiseringsreaktionerna. J Chromatog 818:95–108, 1998. 125. Tawa R, Matsunaga H, Fujimoto T. Högpresterande vätskekromatografisk analys av aminoglykosidantibiotika. J Chromatog 812:141-50, 1998. 126. Stubbs C, Kanfer I. Högpresterande vätskekromatografi av erytromycinpropionylester och erytromycinbas i biologiska vätskor. J Chromatog 427:93–101, 1988. 127. Croteau D, Vallee F, Bergeron MG, LeBel M. Högpresterande vätskekromatografisk analys av erytromycin och dess estrar med hjälp av elektrokemisk detektion. J Chromatog 419:205–12, 1987. 128. Stubbs C, Haigh JM, Kanfer I. Bestämning av erytromycin i serum och urin genom högpresterande vätskekromatografi med ultraviolett detektion. J Pharm Sci 74:1126-8, 1985. 129. Chen ML, Chiou WL. Analys av erytromycin i biologiska vätskor genom högpresterande vätskekromatografi med elektrokemisk detektion. J Chromatog 278:91–100, 1983. 130. Chu SY, Sennello LT, Sonders RC. Samtidig bestämning av klaritromycin och 14®-hydroxiklaritromycin i plasma och urin med hjälp av högpresterande vätskekromatografi med elektrokemisk detektion. J Chromatog 571:199–208, 1991. 131. Zhang S, Yuan Z, Liu H, Zou H, Xiong H, Wu Y. Electophoresis 21:2995–8, 2000. 132. Merodio M, Campanero MA, Mirshahi T, Mirshahi M, Irache JM. Utveckling av en känslig metod för bestämning av ganciklovir genom omvänd fas högpresterande vätskekromatografi. J Chromatog 870:159–67, 2000. 133. Pham-Huy C, Stathoulopoulou F, Sandouk P, Scherrmann JM, Palombo S, Girre C. Snabb bestämning av valaciklovir och acyklovir i humana biologiska vätskor genom högpresterande vätskekromatografi med vätskekromatografi eluering. J Chromatog B Biomed Sci Appl. 732:47-53, 1999. 134. Eisenberg EJ, Cundy KC. Högpresterande vätskekromatografisk bestämning av cytosininnehållande föreningar genom prekolonnfluorescensderivatisering med fenacylbromid: Applicering på antivirala nukleosider och nukleotider. J Chromatog B Biomed Appl 679:119-27, 1996. 135. Frijus-Plessen N, Michaelis HC, Foth H, Kahl GF. Bestämning av 3'-azido-3'-deoxitymidin, 2',3'-dideoxicytidin, 3'fluor-3'-deoxitymidin och 2',3'-dideoxiinosin i biologiska prover genom högpresterande vätskekromatografi. J Chromatog 534:101–7, 1990. 136. Unadkat JD, Crosby SS, Wang JP, Hertel CC. Enkel och snabb högpresterande vätskekromatografisk analys för zidovudin (azidotymidin) i plasma och urin. J Chromatog 430:420-3, 1988.

Del V

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel

Kapitel 11

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel och medel som används vid gikt Imad K. Abukhalaf, Daniel A. von Deutsch, Naser A. Ansari och Asma Alsharif

Sammanfattning Inflammation och immunsvaret är kroppens mekanismer för att svara på skadliga stimuli. De är utformade för att ta bort förolämpningen och lösa vävnadsskador. Utan dessa svar/skyddande mekanismer skulle sår och infektioner aldrig läka och progressiv vävnadsförstörelse skulle bestå och kanske äventyra vår överlevnad. Å andra sidan, om de fick gå okontrollerat, kan de leda till en mängd allvarliga och försvagande sjukdomar. Lyckligtvis är dessa mekanismer mycket reglerade i våra kroppar. Det här kapitlet diskuterar olika aspekter av farmakologin hos terapeutiska medel som används hos patienter med inflammatoriska sjukdomar, särskilt icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs) och de medel som används vid gikt. Nyckelord !NTI INMAMMATORYS!NALGESICS!NTIPYRETICS!NTIRHEUMATICs.3!)$ s#YCLOOXYGENASEINHIBITORSs'OUTs#/8SELECTIVE INHIBITORSs#/8PREFERENTIAL INHIBITORS s $-!2$ s ACRICONSIDs! OSURIC s8ANTINOXIDASINHIBITORER

Introduktion Inﬂamation kan kategoriseras i två kategorier; akut och kronisk. Akut inflammation är kroppens första reaktion på förolämpningar. Det kännetecknas av rodnad, värme, svullnad, smärta och funktionsförlust. Det är resultatet av ett invecklat nätverk av molekylära och cellulära interaktioner inducerade av svar på en mängd olika stimuli såsom infektionsmedel, trauma och/eller antikroppsreaktioner. Den inflammatoriska kaskaden

I.K. Abukhalaf (*) +ING!BDULLAH5NIVERSITYOF3CIENCEAND4ECHNOLOGY 4HUWAL 3AUDI!RABIA e-post:[e-postskyddad]

A. Mozayani och L. Raymon (red.), Handbook of Drug Interactions: A Clinical and Forensic Guide, DOI 10.1007/978-1-61779-222-9_11, © Springer Science+Business Media, LLC 2012

415

416

I.K. Abu Khalaf et al.

Membran – bundna fosfolipider

Fosfolipas A2 COOH

EETs

icke-enzymatiska isoprostaner

Epoxygenas Arakidonsyra

Cyklooxygenas (COX) Endoperoxider

{

NSAID

PGG2

LTA4 LXA4

PGH2

LXB4

LTB4

LTC4 LTD4

PGF2μ

PGI2

TXA2

PGE2

PGD2

LTE4

Fig. 11.1 Arakidonsyra metaboliska vägar och eikosanoider syntes. NSAID:er Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, PG:s prostaglandiner, TXA24HROMBOXANE!2, LT Leukotriene (t.ex. LTA4), LX,IPOXINEG,8"4), HPETE(YDROPEROXYEICOSATETRAENOTRAXYEICOSATE APO-CIDICATEICOSCIDEETS% AV SPECIFIKATIONER COSANOIDBERODER PÅ UTTRYCKSMÖNSTERNA AV ENZYMET SOM INGÅR I DERAS SYNTES0'&2DISAVASOCONSTRICTORANDBRONCHOCONSTRICTOR0')2 är en VASODILATORANDHÄMMAR PLATSTAGGREGATION48!2 är en kärlsammandragande och främjar blodplättsaktivering 0'%2ISANIMMUNOMODULATOR VASODILATOR AND PLAYSAROLEINHYPERALGESIAANDFEVER0'$2 hämmar trombocytaktivering. LTB4 är ett kemotaktiskt medel som produceras av neutrofiler, det är en neutofil aktivator, som rekryterar och rekryterar kärlocyter, lymfocyter och dess lymfocyter. spelar roll vid hyperalgesi. LTC4, LTD4 OCH,4%4 produceras av makrofager och mastceller, de är vasokonstriktorer och modulerar vaskulär permeabilitet. Isoprostaner har antiINmAMMATORYROLE,8!4AND,8"4 är motregulatorer av LK-verkan, de modulerar verkan av cytokiner och är viktiga för att lösa inflammation [1]

ISINITIERAD NÄR CELLER ÄR EXPONERADE FÖR FREMIKADE ÄMNEN ELLER SKADADAS Dessa ekosanoider är ansvariga för kardinaltecknen på akut inflammation. De spelar många funktioner i olika stadier av den inflammatoriska processen, INKLUSIVE KEMOTAXIS VASODILATION VASOKOSTRIKTION MODULERING AV VASKULÄR permeabilitet och hyperalgesi (tabell 11.1). Det akuta inflammatoriska svaret kräver konstant stimulering för att upprätthållas. Eftersom ekosanoid- och cytokininﬂammatoriska mediatorer har korta halveringstider och snabbt bryts ned i vävnaden, BORTTAGAS AKUT INMAMATIONSUPPHÖR EXISTONER DEN SKADLIGA STIMULSEN. Ibland kan responsmekanismen i sig vara skadlig, särskilt när den orsakar lokal vävnadsskada utan att leda till att den underliggande skadan löser sig. Ofta finns det inga distinkta gränser i rum eller tid mellan akut inﬂamation, kronisk inﬂamation och reparationsprocessen. Kronisk inﬂamation kännetecknas emellertid av en progressiv förändring av den typ av celler som finns på platsen för inflammation från polymorfo-

LTB4

,8!4 ,8"4

Leukotriener

,IPOXINER

LTC4 LTD4 ,4%4

Tabell 11.1 Bidragande roller av ekosanoider vid inflammatoriska händelser #HEMOTAXISAND Ökad vaskulär %COSANOIDS leukocytadhesionspermeabilitet Prostaglandiner, prostacykliner och TROMBOXANER

,8!4 ,8"4

Vasodilatation (erytem) 0'$2 0'%1 0'%2 0')2 LTB4 LTC4 LTD4 ,4%4

4X!2 0'&2s

Vasokonstriktion

LTB4 LTC4 LTD4 ,4%4

%TIME 0'%2

,8!4

0'%2 0')2

Lokal värme och systemisk feber

LTB4

0'%2 0')2

Hyperalgesi och smärta

11 Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel... 417

418

I.K. Abu Khalaf et al.

nukleära neutrofila leukocyter (finns huvudsakligen under akut inflammation) mot mononukleära leukocyter (makrofager, monocyter, lymfocyter och plasmaceller). Dessutom, till skillnad från akut inﬂamation, har kronisk inﬂamation en smygande debut och varar under en relativt lång tid (veckor till år). Resultatet av kronisk inflammation är vävnadsförstörelse som ibland kan leda till en mängd allvarliga och försvagande sjukdomar som reumatoid artrit. #OLLEKTIVT LEUKOTRIENER TROMBOXANER PROSTACYCLINS ANDCYTOKINESSUCHAS interleukiner (IL), tumörnekrosfaktor alfa (TNF-D) spelar nyckelroller för att generera, mediera och upprätthålla den inflammatoriska processen [1]. Emellertid har LIPOXINS & IG11.1) en antiinflammatorisk roll [1]. De modulerar verkan av cytokiner och LK och är viktiga för upplösning av inflammation [1]. DET HAR FÖRESLAGET ATT TANIMBALANS I ELEUKOTRIEN och LIPOXI HOMEOSTASIS KAN BLI EN nyckelfaktor i patogenesen av inflammatoriska sjukdomar [1]. Tabell 11.1 sammanfattar ekosanoiders bidragande roller i de inflammatoriska reaktionerna.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och andra icke-opioida analgetika I litteraturen benämns NSAID ibland som febernedsättande analgetika, ICKE OPIOIDANALGESIKA ANTI INMAMMATORYANALGESIKA OCH TOALESSERE OMSTÄNDIGHETNONNARKOTISKA ANALGESIKA OCH INKOTISK ANALGESISKA MÖJLIGHET UTFÖR INTE BARA antiinflammatorisk effekt, utan antipyretiska och smärtstillande effekter också. 'GENERALT .3!) $SGER ENDAST SYMPTOMATISK LJÄDANDE OCH SLÄNGER INTE DEN underliggande sjukdomens framsteg. De är bland de mest använda receptfria läkemedlen (OTC) i världen och används vanligtvis för mindre till måttlig smärta, förhöjd kroppstemperatur, artrit och andra inflammatoriska sjukdomar SAMT GIKT OCH HYPERURICEMI ELLER MEST .3! )$S UTÖVER SINA EFFEKTER GENOM ATT HÄMMA#/8 ATT FÖRHINDRA ATT FÖRHINDRA OMVANDLING AV ARACHIDONICID TILL PROSTAGLANDINS0'S Även om inte alla NSAID-preparat är godkända av Federal Drug Administration (FDA) för behandling av reumatiska sjukdomar, är de flesta av dem dock effektiva vid ledgångsreumatism, osteoidartrit och muskelosartrit. och stammar. De flesta NSAID har kirala centra. Men de farmakologiska aktiviteterna hos .3!)$ SER ATT VARA STORT TILL DEN 3 ENANTIOMEREN 7 MED UNDANTAGET AV NA NÅGRA ALLA KOMMERSIELLA PREPARATIONER TILLGÄNGLIGA I DE 5 NITERADE 3 TATERNA ÄR ACEMIMBLANDNINGAR

Biokemisk klassificering av NSAID #/8 FÖREKOMMER I TVÅ ISOFORMER #/8 OCH #/8 ;2= #/8 ÄR ETT KONSTITUTIVT ENZYM UTTRYCKT I DE FLESTA VÄVNADER OCH I BLODPLATHETER #/8 ÄR EN INDUCERBAR

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

419

enzym (inducerat av cytokiner, tillväxtfaktorer och tumörpromotorer) och finns huvudsakligen i inflammatoriska celler. Båda enzymerna katalyserar omvandlingen av arakidonsyra till O'S SOM LÄNGS MED ANDRA EKOSANOID SPELAR STÖRRE ROLLER I DEN MAMMATORISKA processen (Fig. 11.1). Den antiinflammatoriska effekten av NSAID är vanligen resultatet av deras hämning AV #/8 EMEDAN DERAS OÖNSKADE BIVERKNINGAR HUVUDSAKLIGT Gastrointestinala ') IRRITATION ÄR I första hand RESULTATET AV DERAS HÄMMNING AV #/8 'Allmänt. TOINHIBIT#/8AND #/8;3, 4=.3!)$STHATINHIBITBÅDE#/8 OCH#/8 ÄR REFERERADE TILL ICKE SELECTIVE#/8INHIBITORS .3!)$STHATINHIBIT#/8 TILLAHÖGRE UTVECKLING ÄN#/8 ÄR REFERERADE TILLAS#/8 PREFERENTIALHÄMMARE OCH VAL AV PREFERENTIELLA INHIBITORER OCH. /8 HÄNVISAS TILL SOM #/8 SELektiva hämmare (tabell 11.2). .PÅ SELECTIVE#/8INHIBITORSBLOCKTHYDROPHOBIC CANALOCATEDINJUXTAPOSITION till det aktiva stället för dessa enzymer, vilket resulterar i hämmande av de katalytiska aktiviteterna HOS DESSA ENZYMER #/8 SELEKTIVA HÄMMARE ÄR HYDROFOBISKA HÄMMARE ÄR HYDROFOBISKA SULFONISKA derivat, får de inte tillgång till sina molekyler, HYDROFOBISK KANAL AV #/8 4DESSA DROGS HÄMMER SELECTIVT #/8 FÖR DET HYDROFOBISKA KANALEN AV#/8 ÄR STÖRRE AV#/8 OCH SÅLÅT kan blockeras av dessa agenter.

Kemi 7. MED UNDANTAG AV NABUMETON SOM ÄR ETT KETONPRODUKT, ALLA ICKE SELECTIVE #/8-HÄMMARE SOM ÄR TILLGÄNGLIGA I DE 5 NITED3TATERNA ÄR SVAGA ORGANISKA Syror!S som visas i Tabell 11.2, är de kategoriserade i flera klasser av föreningar. Dessa är: salicylsyror, ättiksyraderivat, propionsyraderivat, fenaminsyra DERIVAT OXIKAM PARAFENOLSYRA DERIVAT OCH PYRAZOLONER 4 HANS OLIKHET I den kemiska strukturen hos NSAID resulterar i ett proteanspektrum av farmakokinetiska egenskaper.

Farmakokinetik Det faktum att NSAID har många olika farmakokinetiska egenskaper betyder inte att de inte har gemensamma egenskaper. Till exempel absorberas de flesta av dessa läkemedel väl, och mat förändrar inte deras biotillgänglighet väsentligt. Dessutom är de flesta av dessa medel starkt proteinbundna vanligtvis till albumin. -OST .3!)$S METABOLISERAS OMTRÄNGLIGT ENLIGT VISSA AV BÅDE FAS ) OCH FAS )) BIOTRANSFORMATIONSREAKTIONER EMEDAN ANDRA BYFAS)) KONJUGATIONSREAKTIONER ENDAST CYP3A eller CYP2C är de huvudsakliga cytokrom P450-enzymfamiljerna som är ansvariga för

Tabell 11.2 Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) .ON SELECTIVE #/8-HINBITORS Salicylater Propionsyra Acetylerad Nonacetylerad Ättiksyraderivat salicylater salicylater Aspirin Natrium Indometacin Ibuprofen Salicylat CaliﬁEN Salicylat CaliﬁEN. fen Kolin magnesiumsalicylat Salicyl Diklofenak Ketoprofen salicylat Ketorolac Flurbiprofen Bromfenak /XAPROZIN natrium Suprofen a .OTILLGÄNGLIG LÄNGRETILLGÄNGLIG IDE5NITED3TATER b Prodrug Flufenaminsyraa

Fenamsyraderivat Mefenaminsyra Meklofenamat

6ALDECOXIBa

%TODOLAC

Nimesulidea

Propifenazon

Phenacetina

Metamizol

#/8 selektiva hämmare #ELECOXIB 2OFECOXIBa

4ENOXICAMb

/XYPHENBUTAZON

#/8 Para- aminophe- preferentiella inhibitorer nol-derivat Acetaminophen Nabumetoneb -ELOXICAM

/XICAM-derivat 0IROXICAM

Pyrazolonderivat och fenylbutazon

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

421

de flesta av fas I-biotransformationsreaktioner som involverar NSAID. Även om vissa NSAID (och deras metaboliter) genomgår enterohepatisk cirkulation, i allmänhet, ELIMINERING AV.3!)

Farmakodynamik I varierande grad har alla NSAID-preparat anti-inflammatoriska, smärtstillande, febernedsättande EGENSKAPER OCH ALLA UTOM #/8 SELEKTIVA HÄMMARE HÄMMER TROMBPLÄTSAGGREGATION !MONG ALLA Icke selektiva #/8 HÄMMARE ASPIROWN HAR VARIT effektiv av MSHOWN ATT HÄMMA aggregationen av MSHOWN. 4HEMainadverseeffectof.3!) $ Sis ') Irritabilitet! Letheadheflcacyof #/8 selektiva hämmare är lika med den för icke -selektiva hämmare deras') negativa effektaresignilcantless) nadditiontohepatotoxicitet nefrotoxicitet har observerats hos patienter som är nackade. Detta beror delvis på .3!)$S FÅGA ATT HÄMMA PRODUKTIONEN AV 0S HUVUDMODULATORER FÖR NJÄRBLODFLÖDE. Detaljer om de farmakologiska och negativa effekterna av NSAID beskrivs nedan.

Antiinflammatoriska effekter! NÄMNAT TIDIGARE EKOSANOIDER, SÄRSKILT 0S ÄR VIKTIGA KEMISKA MEDELARE SOM SPELAR STÖRRE ROLLER I MAMMATORISK PROCESS) HÄMAR BIOSYNTESEN AV dessa eikosanoider resulterar i störningar av biokemiska händelser av mm. Den huvudsakliga antiinflammatoriska effekten av NSAID förmedlas i första hand GENOM HÄMMNING AV 0''SYNTES3 SPECIALT .3!)$SINHIBIT#/8 ENZYM SOM ATALYSERAR FORMATIONEN AV PROSTAG OCH ENDOPEROXIDER 0''2 OCH 0 AV DEN ANDRA OCH DEN RESTEN AV DETTA OCH 0 AV DENNA OCH 0' ROMBOXANHÄRLEDNING FRÅN DENNA DOPEROXIDERHÄMMAS&IG11.1). Detta betyder dock inte att #/8 INHIBITION ÄR .3!)$S ENDAST ANTI-MAMMATORISK VERKSAMHETSMEKANISM ANDRA verkningsmekanismer bidrar till den övergripande antiinflammatoriska aktiviteten hos SOME.3!)$SSUCHASDOWN REGULATIONOF), SYNTES HÄMNING AV KEMOTAXIS OCH MINSKAD PRODUKTION AV SUPEROXIDER OCH FRIRADIKALER;5].

Antipyretiska effekter av NSAID Kontroll av kroppens temperatur sker i det termoregulatoriska centret i hypotalamus. Detta centrum reglerar balansen mellan förlusten av kroppsvärme och värmeproduktion. Feber uppstår när denna balans ändras till förmån för värmeproduktion. MAMMAPROCESSEN OCH ELLER BAKTERIELLA ENDOTOXINOR ORSAKER DETTA UTSLÄPP), FRÅN MAKROFAGECELLER SOM I TURNER INDUCERAR BIOSYNTES AV % TYPEPROSTAGLANDINER 0'%n) i hypotalamus, vilket orsakar en ökning av kroppens temperatur (feber) av

422

I.K. Abu Khalaf et al.

höjer det "termostatiska börvärdet". NSAID kan återställa kroppens "termostatiska setPOINTvROUGHTHEINHIBITIONOF#/8 HENCE0'%n biosyntes. Denna åtgärd resulterar i att ytliga blodkärl vidgas och ökad svettning, följt av en temperatursänkning. NSAID har ingen effekt på normal kroppstemperatur.

Smärtstillande effekter av NSAID-preparat 4FRÅGOR SKADA OCH I MAMMARESULTATPRODUKTIONEN AV 0'S 3 NÅGOT AV DESSA 0'S T.ex. 0'%2, sensibiliserar nociceptorer för verkan av bradykinin, histamin, HYDROXYTRYPTAMIN OCH ANDRA KEMISKA MEDIATORER;6]. Således kan smärta associerad med inflammatoriska sjukdomar som artrit, bursit och vissa former av cancer (metastaserande bencancer) effektivt lindras med NSAID. Dessutom, GENOM ATT INHIBERA #/8 .3!) ÄR $S MYCKET EFFEKTIVA FÖR ATT LIVIERA HUVUDVÄRK SOM RESULTAT FRÅNDEVASUTVIDGANDE EFFEKT AV0'%2. NSAID kan också användas i kombination med opioider vilket resulterar i en minskning av den erforderliga effektiva dosen av opiater med 30 %. )TILLÄGG TILL EFFEKTERNA ATT.3!)$SEXERTLOKALTINALLVÄNDARSMÄRKAN DET FINNS växande bevis för att NSAID verkar delvis genom en eller flera centralt medierade mekanismer [7]. Hittills har emellertid den eller de mekanismer genom vilka NSAID verkar centralt förblivit oklara. Man tror dock att utöver NSAID:s Förmåga att hämma #/8 KAN DE AKTA GENOM MONOAMINERGISKA KONTROLLSYSTEM0S SÅDANA 0'%2HAR VISATS PÅ VERKNINGEN AV EXCITATORISKAYNEURALMEDIATORER såsom kalcitoningen-relaterade frisättningar genom deras peptider. Genom att HÄMMATHEACTIONOF#/8CENTRALLT .3!)$SBLOCK0'%2-medierad interferens med nedregleringen av nociception, vilket minskar smärtans storlek och varaktighet.

Trombocythämmande effekter av NSAID -OST.3!)$SNON SELECTIVE#/8INHIBITORS INHIBITHESYNTHESISOFTHROMBOXANE A248!2) i trombocyten vilket resulterar i hämmande av trombocytaggregation. Eftersom aspiRINIST ENDAST IRREVERSIBLEHÄMMARE AV#/8 ÄR DET MEST EFFEKTIVA ANTI-BROBLICAT-aggregationsmedlet för alla NSAID.

Vanliga biverkningar av NSAID Biverkningar av NSAID är vanliga, särskilt hos individer som tar höga doser under långa tidsperioder [8]. Vanliga biverkningar påträffas ofta i ') TRÅDHUDEN NJURA OCH MÅLT LINDRE UTTRÄNGNING I LEVER MJJARTBLOD OCH BENMÄRG. Svårighetsgraden och frekvensen av förekomsten av dessa effekter varierar mycket mellan NSAID.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

423

På mag-tarmkanalen 4HEMSTA GEMENSAMMA BIVIRKNINGAR SAMMANFATTAD MED HUSHUVUDET AV.3!)$SARE')TRUSTRÖRNINGAR som inkluderar dyspepsi, diarré eller förstoppning, illamående och kräkningar [9=4HELT AV GASTRISK SKADA OCH PERSONLIGA GASTRIKSANVÄNDARE, som leder till en kronisk maginflammation. sårbildning och allvarliga blödningar. Risken för SÅDAN SKADA OM KRONISKA ANVÄNDARE HAR BERÄTTATS ATT VARA UNGEFÄR EN AV 5. Risken för magblödning från vanliga NSAID-preparat varierar mycket. $FÖR ALLVARLIGHET OCH FREKVENS AV ') IRRITATION FÖRENADAD MED .3!)$S VARNINGAR AVSEENDE DET ÄR ALLVARLIGA')SKADA INGÅR NU MED.3!)$ bipacksedeln som krävs av FDA. 4HEMEKANISM MED SOM.3!)$ORSAKA')TRAKTSKADOR ÄRRESULTAT AVHÄMMNING AV#/8 DÄRMED HÄMMAR PRODUKTIONEN AV0'%2, som är ansvarig för reglering av magsyrasekretion och slemhinneskydd. Effekten av NSAID på GASTRISKSKADA KAN MINSKAS AV ORALADMINISTRATION AV0'ANALOGER SÅKASMISOPROSTOLSOM SOM GODKÄNDES FÖR PROFYLAXISERING MOT.3!)$ INDUCEDULERARE

På huden Den näst vanligaste biverkningen i samband med användning av NSAID är hudreaktioner, som kan variera från milda utslag, ljuskänslighet och urtikaria till mer allvarliga tillstånd. Lyckligtvis är potentiellt dödliga hudrelaterade biverkningar sällsynta. Sulindak och mefenaminsyra har särskilt hög förekomst av hudreaktioner, med förekomstfrekvenser på 5–10 % respektive 10–15 %.

På njursystemet 'ENERALLT NORMALT AV.3!)$SHALSLITEN IMPAKTA PÅNJURFUNKTION(ÄNDÅ vissa individer lider av akut reversibel njurinsufficiens, som vanligtvis upphör när läkemedelsadministreringen avbryts. Grunden bakom dessa njureffekter är att 0'%2 OCH 0')2 påverkan renal vasodilatation och hämmar verkan av det antidiuretiska hormonet (ADH). Detta resulterar i minskad vattenåterabsorption, och därmed FÖRBÄTTRAD VATTENUTSKRIVNING)NHIBITERING0'BIOSYNTESBY.3!)$RESULTATINRENAL kärlsammandragning, ökad vattenreabsorption, därav ökad vattenretention. 5NLIKENORMALANVÄNDNING KRONISK BEHANDLING MED.3!)$SCANRESULTATMER ALVARLIGA biverkningar såsom kronisk nefrit och njurpapillär nekros. Kombinationen av dessa två tillstånd kan leda till "analgetisk nefropati."

På det kardiovaskulära systemet #/8 SELECTIVE INHIBITORSHAVET ASSOCCIERAD MEDI ÖKAD KARDIOVASKULÄR RISK 4HIS KOMMER ATT DISKUTERAS I DETALJUNDERH#/8 3ELECTIVE)NHIBITORSv

424

I.K. Abu Khalaf et al.

Vanliga läkemedelsinteraktioner NSAID interagerar med flera terapeutiska medel och med sig själva [10]. TILL EXEMPEL HAR ASPIRIN VÄNTS FÖR ATT DISSOCIERA ANDRA .3!)$S FRÅN PLASMA-proteinbindningsställena. De viktigaste läkemedelsinteraktionerna som involverar NSAID är de med heparin och orala antikoagulantia. Samtidig administrering av NSAID och heparin eller orala antikoagulantia såsom warfarin har varit känt för att öka risken för blödning. Detta beror på NSAID:s förmåga att hämma trombocytaggregation och förskjuta dessa medel (antikoagulanter) från deras plasmaproteinbindningsställen, vilket förstärker deras effekt(er). Andra läkemedelsinteraktioner inkluderar sulfonamider, som också kan undanträngas från sina plasmaproteinbindningsställen av salicylater, vilket resulterar i ökade blodkoncentrationer av fria sulfonamider och DÄRFÖR ÖKAR DOXICITET FÖRENAD MED LJUDMEDELN, SOM KOMBINATIONEN AV.3!) GENTSAS UTSLÄNGNINGSHAVEN ÄR MINSKAD OCH ÖKAR DIREPLASMA-nivåerna. Dessutom resulterar samtidig administrering av något av NSAID och probenecid i förstärkning av NSAID-effekten. Patienter som kombinerar NSAID med dessa medel bör övervakas noggrant med avseende på titrering av dosen. Andra läkemedelsinteraktioner som involverar NSAID är de med loopdiuretika och antihypertensiva läkemedel. Samtidig administrering av NSAID och ett diuretikum eller ett antihypertensivt medel leder till minskad effekt av dessa medel. I sådana fall bör patienterna övervakas noggrant med avseende på läkemedelseffektivitet.

Icke-selektiva COX-hämmare salicylater Tillgängliga salicylatpreparat inkluderar acetylsalicylsyra, natriumsalicylat, salicylsyra, magnesiumsalicylat, metylsalicylat, salicylamid, 5-aminosalicylat och diﬂunisal. De mest använda medlemmarna av denna klass av läkemedel är acetylsalicylsyra (aspirin) och natriumsalicylat [11, 12=5NTILTHEADVENTOFIBUPROFEN aspirin var standarden mot vilken alla NSAID mättes. Liksom andra NSAID, är de smärtstillande, febernedsättande och antiinflammatoriska effekterna av salicylater PRIMÄRT ATTRIBUTERA TILL HÄMMARBARHET ATT hämma #/84 VERKNING AV SALICYLATER TILLVERKAS både i periferin och i det termoregulatoriska centret i hjärnan.

Acetylerad salicylsyra aspirin (acetylsalicylsyra)

Absorption, distribution och metabolism Som med alla sura läkemedel, påverkas absorptionen av aspirin (och andra salicylater) av pH. Aspirin absorberas snabbt i magen och övre tunntarmen i nonjoniserad form. Alkalisering av

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

Tabell 11.3 Halveringstid för icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel. PÅ SELECTIVE#/8HÄMMARE #/8 PREFERENTIALHÄMMARE Halveringstid Halveringstid Läkemedel (h) Läkemedel (h) 26 Aspirin 0,25 Nabumetonec Salicylatea . 6.5 Diﬂunisal 13 Fenoprofen 2.5 Flurbiprofen 3.8 Ibuprofen 2 Indometacin 4–5 Ketoprofen 1.8 Ketorolac 4–10 Meklofenamat 3 .APROXEN 14 /XAPROZIN 58 0IROXICAM 57 Sulindac1 B 8 Sulindac 4 Sulindac 4 Sulindac 4 Sulindac 4 Sulindac. -AJORANTI INMAMMATORYMETABOLITEOFASPIRIN b Halveringstid i glaskroppen c Nabumeton är en prodrug; halveringstiden är för dess aktiva metabolit

425

#/8 SELECTIVE INHIBITORS Halveringstid Läkemedel (h) #ELECOXIB

GASTRICJUICE OCH HUVUD AV ENTERISKT BETRÄCKADE ELLER BUFFERADE DASPIRPREPARATIONER RESULTATAR MINSKAD GASTRISK IRRITATION OCH MINSKAD HASTIGHET EJ ABSORPTERING UTAN att minska dess kliniska effektivitet. Aspirin, som de flesta NSAID, transporteras bundet till albumin (90%). Det fördelas över membranen genom passiv diffusion. Den passerar moderkakan och kan detekteras i mjölk, andra kroppsvätskor och vävnader. När aspirin väl absorberats genomgår det snabb hydrolys av dess komponenter, salicylat och ättiksyra, genom inverkan av vävnads- och plasmaesteraser. Detta förklarar dess korta (15 min) plasmahalveringstid. Halveringstider för salicylater och andra NSAID visas i Tabell 11.3. De flesta av acetylsalicylsyrans terapeutiska effekter hänförs till dess salicylLATEMETABOLIT! Ungefär av GIVENSALICYLATERAPEUTIKALIMINERAS i urinen, och resten genomgår flera vägar av biotransformation. KORBOXAD PÅ KARBOXYLGRUPPSPLATSEN OCH DET ÄR LÄST ÄN ISOXIDERAD INTOGENTISICID 7HENPLASMA KONCENTRATION AVSALICYLAT ÖVER SPg/mL (total kroppsbelastning på 600 mg), blir det metabola enzymsystemet som ansvarar för salicylatmetabolismen mättat vilket resulterar i en längre halveringstid för läkemedlet. Vid denna tidpunkt ändras eliminering av SALICYLATKONJUGATERNA FRÅN DEN FÖRSTA BESTÄLLNINGEN TILL NOLLORDNING. Detta betyder att varje ytterligare mängd salicylat utöver denna punkt kommer att resultera i en oproportionerlig ökning av salicylatkoncentrationen. Följaktligen,

426

I.K. Abu Khalaf et al.

Halveringstiden för salicylat ökar från 3 till 5 timmar vid de lägre analgetiska doserna till 12–15 timmar vid de högre antiinflammatoriska doserna. Farmakologiska verkningar och terapeutiska indikationer Aspirin har antiinflammatoriska, smärtstillande, febernedsättande och blodplättsdämpande egenskaper. Bland alla .3!)$S ASPIRINISTENS ENDA MIDDEL SOM IRREVERSIBLER HÄMMAR #/8BYACETYLERANDESerinresterna vid eller nära enzymets aktiva ställe [13]. Dessutom interfererar det med funktionerna hos inflammatoriska kemiska mediatorer, vilket resulterar i att hämma granulocytvidhäftning till skadad kärl, stabilisera lysosomala membran och hämma migrationen av polymorfonukleära leukocyter till inflammationsstället [14]. Som ett smärtstillande medel är acetylsalicylsyra indicerat för att minska smärta av mild till måttlig intensitet) TISINEFFEKTIVT I FALLEN AV ALLVARLIGA VISCERALPAIN"YINHIBERING0'SYNTES 0'%2 kommer inte att vara tillgängligt för att sensibilisera nervändarna för verkan av bradykinin, histammation av, och andra kemiska medier sålunda hämmas smärtkänslan. Som ett febernedsättande medel är acetylsalicylsyra indicerat för att sänka förhöjd kroppstemperatur. Det HAR VÄLDIGT INGEN EFFEKT PÅ NORMALKROPPSTEMPERATURE4 HISEFFEKTISMEDILERAD AV#/8 hämning i det termoregulatoriska centret i hypotalamus. Detta resulterar i HÄMMNING AV 0 %2 biosyntes i normala leukocyter. svar på inflammation eller infektion. Dessutom hämmar aspirin IL-1 (ett cytokin som frigörs från makrofager under inflammation). Sådana åtgärder kulminerar i vasodilatation av ytliga blodkärl och därför ökad värmeavledning. I betydligt lägre doser är aspirin ett mycket effektivt antitrombotikum medel INDIKERAD I PROFYLAXISEN AV MIN YOKARDIELL INFARKTION STROKE OCH ANDRA TROMBEMBOLISKA störningar [15=)TISWELL DOKUMENTERADESATTIDEN0'48!FÖRÄTKAR PLATELETAGGREGERING, en primär händelse vid trombbildning. Vid låga doser hämmar acetylsalicylsyra produktionen AV48!2PLATHETER MED IRREVERSIBLY HÄMMANDE#/8 RESULTERAD I MINSKAD trombocytaggregation [16]. Aspirin har också visat sig minska förekomsten av tjocktarmscancer när det tas KRONISKT MED UNDERGÅNGLIGT Preparat och dosering Aspirin är kommersiellt tillgängligt i många former såsom tabletter, tuggtabletter, tuggummi, tabletter med kontrollerad frisättning, enterodragerade TABLETTER OCH LÖSNINGAR DEN ALLMÄNT AV ASPIRIN SOM BEHÖVS FÖR ATT hämma trombocytaggregationen är signifikant mindre än vad som behövs för smärtstillande eller febernedsättande effekt, vilket i sin tur är mindre än den dos som behövs för att lindra inﬂamation orsakad av artritiska och andra inflammatoriska störningar. För lindring av lätt smärta eller feber, varierar den optimala dosen för vuxna och ungdomar från 325 till 650 mg var 4:e timme, eller 500 mg var 3:e timme eller 1 000 mg var 6:e timme. För barn i åldrarna 2–14 sträcker sig den optimala dosen från 10 till 15 mg/kg var 4:e timme, upp till 80 mg/kg/dag. För lindring av mild till måttlig smärta i samband med inflammation, som vid artros eller ledgångsreumatism, SKA MAXIMALDOSEN FÖR VUXNA INTE ÖVERSTIGA DAG & BAR BARN DOSERINGAR FRÅN TILL MGKGDAGEN INDIVIDERADE DOSER VARJE ANNAN OCH VARJE ANDRA OCH VARJE DAG.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

427

Tabell 11.4 0HARMAKOLOGISKA OCH BIVERKNINGAR AV SALICYLATER Plasmakoncentration (mg/dL) Farmakologiska !DVERSETOXISKA EFFEKTER Dos (g) 0,08–0,16 0–5 Trombocythämmande Nedsatt hemostas, överkänslighetsreaktioner, 5–5 pyttolerans 5–106. , smärtstillande 3–6 10– 50 5RICOSURIC ANTI Tinnitus inflammatorisk 6–10 50–80 Salicylism Hyperventilation, respiratorisk alkalos 10–20 80–110 Salicylism Feber, uttorkning, metabol acidos 20–30 >110 Salicylism Shock, andningsdöd och njursvikt, andning

reumatoid artrit varierar dosen från 60 till 110 mg/kg/dag i uppdelade doser var 6-8:e timme. För behandling av akut reumatisk feber varierar dock dosen för vuxna från 5 till 8 g/dag i uppdelade doser. När det gäller barn bör den initiala dosen inte ÖVERSTIGA MGKGDDAGEN INDIVIDERADE DOSER UNDERHÅLLA VECKARNA OCH UNDERHÅLLSDOSEN AV MGKGDDAGEN INDIVIDERADEDOSER UNDER NÄSTA VECKOR För att minska svårighetsgraden av eller förhindra akut hjärtinfarkt, är aspirin indicerat i en dos på 160 mg/dag. För att minska risken för hjärtinfarkt för patienter med instabil angina eller tidigare hjärtinfarkt, bör acetylsalicylsyra ges i en dos på 325 mg/dag. Som diskuterats tidigare, när aspirin tas i antiinflammatoriska doser, ändras halveringstiden för dess primära aktiva metabolit, salicylsyra, till 12 timmar eller mer. I detta fall kanske frekvent dosering inte är nödvändig. Det är kliniskt acceptabelt för patienter som är på högdosregim att dela sin totala dagliga dos av acetylsalicylsyra i endast tre portioner som tas efter måltid. Kontraindikationer Aspirin är kontraindicerat hos patienter som är allergiska mot aspirin eller dess derivat och komponenter, mot tartrazinfärgämne, och hos personer med astma eller blödningsrubbningar såsom hemofili och magsår. Aspirin är också kontraindicerat hos BARN MED MUSYMPTOM ELLER VATTPOX FÖR ATT SPIRIN KAN ÖKA RISKEN FÖR 2ÖGONSYNDROM4HÄR HAR INGA BEVIS FINNS ATT SPIRINVÄNDER SÅ SKADLIGA EFFEKTER PÅ det ofödda fostret. Biverkningar Biverkningar associerade med aspirin är dosberoende. Vid TERAPEUTISKA DOSER KAN ASPIRIN ORSAKA ') NÖD OCH ULCERATION (IGH ANTI inflammatoriska doser kan orsaka tinnit. Regelbunden användning av stora doser kan orsaka minskade järnnivåer i blodet (från blödningar), leukopeni, trombocytopeni, ekkymor, utslag, angioödem. , som kännetecknas av yrsel, tinnitus, kräkningar, diarré, förvirring, depression av centrala nervsystemet (CNS), diafores, huvudvärk, hyperventilation och trötthet. Som nämnts ovan bör behandling med aspirin undvikas med barn för att eliminera risken för Reyes sjukdom syndrom Tabell 11.4 ILLUSTRATERA TOXISKA EFFEKTER FÖRENAD MED OLIKA doser av aspirin.

428

I.K. Abu Khalaf et al.

Behandling av aspirintoxicitet och salicylism Behandling bör börja med att mäta plasmasalicylatnivåer och urinens pH. Som visas i tabell 11.4 ALLVARLIG TOXICITET BLIR IMMINENT OM MÄNGDEN SOM SKADES ÖVER SMGKG) FINGESTION ÄR NYA ventrikelsköljning rekommenderas. I allvarliga fall är intravenös administrering av vätska nödvändig för att bibehålla hög urinvolym. Infusion av natriumbikarbonat för att alkalisera urinen, andningshjälp, korrigering av syra-bas- och elektrolytobalans är av yttersta vikt. Läkemedelsinteraktioner Administrering av aspirin samtidigt med andra läkemedel/läkemedelsklasser kan ge oönskade biverkningar [17]. Dessa läkemedel/läkemedelsklasser inkluderar: s Heparin eller andra antikoagulantia: Det är väldokumenterat att kombinationen av acetylsalicylsyra och heparin, kumarin eller andra antikoagulantia resulterar i ökad risk för blödning och förlängning av blödningstiden. s Antacida och aktivt kol: De har visat sig minska absorptionshastigheten för aspirin. s Urinförsurande ämnen 5 RINSYROR SOM SKORBILSYRA NATRIUMFOSFAT OCH AMMONIUMKLORID MINSKAR UTSKRIFT AV SALICYLSYRA GENOM ATT ÖKA hastigheten för dess återabsorption. s Urinalkaliseringsmedel (d.v.s. metotrexat)4HEYÖKAR UTSLUTNING AV FASPIRINER s Alkohol: Samtidig administrering av alkohol och acetylsalicylsyra leder till ökad risk för blödning. s Penicillin: Aspirin ökar halveringstiden för penicillin eftersom det konkurrerar med penicillin på de aktiva sekretoriska transportörerna i njurtubuli. s Vankomycin: Samtidig administrering av acetylsalicylsyra och vankomycin resulterar i ökad RISKFOTOTOXICITET s ACE-hämmare (dvs enalapril): Samtidig ADMINISTRERING AV ASPIRINOCH!#%HÄMMARERESULTAT OCH ÖKAD ANTIHÄMMARE. s Kortikosteroider4HEYÖKAR UTSKRIFT AV ASPIRIN RESULTAT I MINSKADE plasmanivåer. s Kolsyraanhydrashämmare (d.v.s. acetazolamid): Även om de ökar EXKRETIONEN AV ASPIRIN ÄR DE OCH POTENTIERADE TOXICITET GENOM ATT INDUCERA METABOLICIDOS och förbättra dess penetration in i vävnaderna. s Nizatidin: Resulterar i ökade plasmanivåer av aspirin. s Metotrexat!SPIRIN HAR VISAT ATT ÖKAR UTSKRIFT AV METOTREXATRESULTAT MED HÖGRE PLASMANN OCH ÖKAR DMETOTREXATOXICITET s Sulfonylurea (d.v.s. toblutamid): Stora doser av acetylsalicylsyra kan förstärka effekterna av sulfonylkarbamider. Diﬂunisal Diﬂunisal är ett diﬂuorofenylderivat av salicylsyra som inte metaboliseras till salicylsyra. Det är mer potent än aspirin som ett antiinflammatoriskt och smärtstillande medel. /N ANDRA SIDEN UTÖVER DET INTE ANTIPRETISKA EFFEKT $IMUNISAL till skillnad från aspirin

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

429

genomgår enterohepatisk cirkulation och finns även i mjölken hos ammande kvinnor. !SOM DESS BIVERKNINGAR ÄR DESS BIVERKNINGAR LIKNANDE SOM ANDRA .3!)$S MEN I MINDRE OMFATTNING $IMUNISALMETABOLISMÄTTNINGSKINETIK"FÖR DET ÄR BEROENDE AV njurfunktionen, den är kontraindicerad hos patienter med nedsatt njurfunktion, som är kontraindicerad hos patienter med nedsatt njurfunktion. itis , NSAID-utfälld urtikaria och hos patienter som är känsliga för diﬂunisal. Preparat och dosering Diﬂunisal finns i tabletter om 250 och 500 mg. För att lindra mild till måttlig smärta, påbörjas diﬂunisal med en dos på 1 g följt av G VARJE n H -MAXIMAL DOSERING BÖR INTE ÖVERSTÄGA GDAY !S ETT ANTI inflammatoriskt medel för patienter med artros eller reumatoid artrit, initieras diﬂunisal som 0,5 eller 1 g/dag i uppdelade doser två gånger om dagen, förutsatt att den dagliga DOSERINGEN INTE ger interaktion med två läkemedel. läkemedelsklasser, som inkluderar: s Antacida: Samtidig administrering av diﬂunisal och antacida resulterar i minskade plasmanivåer av diﬂunisal. s NSAID: Diﬂunisal ska inte tas tillsammans med andra NSAID eftersom detta kan resultera i ÖKAD DRISKFÖR.') IRRITATION OCH BLÖDNING s Acetaminophen: Långvarig användning av både diﬂunisal och acetaminophen kan öka risken för negativa njureffekter. s Betablockerare: Diﬂunisal har visat sig försämra de blodtryckssänkande effekterna av betablockerare och andra antihypertensiva medel. s Samtidig användning av diﬂunisal och cefamandol, cefoperazon, cefotetan, valproinsyra eller plicamycin kan leda till ökad risk för hypoprotrombinemi. s Användning av diﬂunisal med kolchicin, glukokortikoider, kaliumtillskott, alkohol eller långvarig användning av kortikotropin har visat sig öka risken FÖR')IRRITERANDE OCH BÖDNING s Cyklosporin- och guldföreningar: Samtidig administrering av endera föreningen med DImUNISALINKÖKNINGSMESTERFISKEROXICITET , metotrexat, fenytoin, insulin, orala antidiabetika och loop-diuretika: Administrering av något av dessa medel med diﬂunisal resulterar i ökad plasmakoncentration av dessa läkemedel, vilket kan leda till ökad TOXICITET SAMMANFATTAD MED LJUDMEDELS Heparin, orala antikoagulantia, diﬂunisal administrering: med något av dessa läkemedel/läkemedelsklasser kan det resultera i förlängd protrombintid och ökad risk för blödning. s Probenecid: Det ökar plasmakoncentrationerna av diﬂunisal. Icke-acetylerade salicylater Icke-acetylerade salicylater inkluderar salicylsalicylat (salsalat), magnesiumsalicylat, natriumsalicylat, kalciumsalicylat, kolinsalicylat och kolin

430

I.K. Abu Khalaf et al.

magnesiumsalicylat. Dessa medel har antiinflammatorisk aktivitet. Som analgetika är de dock mindre effektiva än aspirin. Eftersom de är mindre effektiva hämmare av #/8 DERAS BIVERKNINGAR AVSEENDE')IRRITATION OCH PEPTIKULSERADE är dämpade, vilket gör dem lämpliga för patienter med astma och med individer SOM HAR PRONETÖLNING OCH STÖRNINGAR.

Ättiksyraderivat Indometacin Indometacin är ett indolättiksyraderivat. Det är 20–30 gånger mer potent än aspirin i dess antiinflammatoriska, smärtstillande och febernedsättande effekter. Detta tillskrivs ENDAST#/8INHIBITION BUTALSOITSABILITYTOREDUCEPOLYMORFONUKLEÄR leukocyters migration och minskar T- och B-cellsproliferation, som är nyckelhändelser i den inflammatoriska processen. Det tros också hämma produktionen av arakidonsyra (primär prekursor för eikosanoider) genom att hämma fosfolipas A och C [18]. Det påverkar också de intracellulära cykliska AMP-koncentrationerna (adenosinmonofosfat) genom att hämma fosfodiesteras. Liksom de flesta andra NSAID, absorberas indometacin väl. Det metaboliseras i LEVERN OCH UNDERGÅR OMTRÄNGLIGT ENTEROHEPATISK CIRKULATION) I BRÖSTMJÖLK HOS AMANDE KVINNOR )NDOMETACIN OCH DESS INAKTIVA METABOLITETER UTSKÄRAS ut oförändrade i galla och urin. Det är indicerat för symtomatisk lindring av artros, reumatoid artrit och ankyloserande spondylit. Det är också mycket effektivt vid behandling av akut giktartrit. Det är det valda läkemedlet för behandling av patent ductus arteriosus, som upprätthålls genom kontinuerlig syntes av prostacyklin OCH 0'%2 [19]. Det används också vid hanteringen av Bartters syndrom, som INNEBÄR UTVECKLING I RENALKLORDERABSORPTION OCH ÖVERPRODUKTION AV 0-talet OCH Sweets syndrom, som är akut febril neurofil dermatos. Preparat och dosering Indometacin finns i 25- och 50-mg kapslar, 75-mg-kapslar med fördröjd frisättning och 25-mg/5 ml suspension även för oral användning. Dessutom finns 50 mg stolpiller och 1 mg indometacin per injektionsflaska för intravenös användning (efter suspension) också tillgängliga. För symtomatisk lindring av artros, reumatoid artrit eller ankyloserande spondylit hos vuxna administreras indometacin i 25 till 50 mg tabletter (eller oral suspension) två till fyra gånger om dagen. Doseringen kan ökas med 25 eller 50 mg/DAG VARJE VECKA LÅNGT ATT DEN TALA DOSSEN ÄR INTE ÖVER DAG! EFTERKLINISKT acceptabelt svar har uppnåtts, dosen bör reduceras till det minimum som krävs för att bibehålla samma svar. Suppositorier kan ges i doser på 50 mg upp till fyra gånger om dagen. &ELLER DEN SYMPTOMATISKA LITEN AV JUVENIL ARTRIT INDOMETACIN Administreras n MGKGDAY I DELADE DOSER TRE TILL FYRA GÅNGER PER DAG FÖR ATT INTE ÖVERSTIGA 4 mg/kg/dag eller 150–200 mg/dag. När ett kliniskt acceptabelt svar uppnås reduceras dosen till den minsta dos som behövs för att bibehålla det svaret.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

431

För symtomatisk lindring av akut giktartrit hos vuxna, bör den vanliga belastningen DOSISMGFÖLJS AV MGTREGÅNGER SADAG-AXIMUM DOSERING INTE ÖVERSTÄGA MGDAG 7 DÅ ETT KLINISKT ACCEPTERAT SVAR UPPNÅS. Om stolpiller används är 50 mg fyra gånger om dagen den rekommenderade behandlingen. Användning av suppositorier bör undvikas när det är möjligt för att undvika rektalirritation och blödning. För behandling av patenterad ductus arteriosus hos för tidigt födda barn som väger 500–1 750 g, initial laddningsdos på 0,2 mg/kg under 5–10 s, följt av 0,25 mg/kg ges med 12 till 24-timmars intervall, vid behov. För nyfödda som är mindre än 7 dagar gamla reduceras uppföljningsdosen till 0,2 mg/kg. För nyfödda under 2 dagar minskas uppföljningsdosen till 0,1 mg/kg vid behov. Kontraindikationer och biverkningar Indometacin är strikt kontraindicerat under graviditet, särskilt under tredje trimestern för att förhindra indometacin-inducerad för tidig stängning av ductus arteriosus. Det är också kontraindicerat för patienter som är allergiska mot indometacin, jodider, andra NSAID eller deras komponenter. Biverkningar associerade med indometacin INKLUSIVE BUKSMÄRTA DIARRE Kräkningar pankreatit OCH ') BLÖDNING Huvudvärk (i vissa fall associerad med yrsel och förvirring) har rapporterats hos 15–25 % av patienterna. Hematiniska biverkningar rapporterades inklusive agranulocytos, aplastisk anemi, benmärgsdepression, hemolytisk anemi och järnbristanemi. Hyperkalemi och hypoglykemi rapporterades också. "FÖR DET KAN DET UTSLÄNAS I BRÖDSMÖLKEN HOS AMANDE MÖMDRAR DET KAN ORSAKA anfall hos spädbarn. Läkemedelsinteraktioner Medlen som interagerar med diﬂunisal (anges tidigare), interagerar också med indometacin. Andra läkemedel/läkemedelsklasser som interagerar med indometacin inkluderar: s Aminoglykosider: samtidig administrering av aminoglykosider och indometacin RESULTAT AV ÖKAD DRISK AV FAMINOGLYKOSIDTOXICITET SOM RESULTAT AV ÖKAD koncentration i plasma s Benmärgsdämpande medel: kan resultera i ökade leukopeniska och trombocytopena effekter av dessa medel: tecken på probenmärgsdämpande medel: kan resultera i ökade leukopena och trombocytopena effekter av dessa medel. vid ökad INDOMETHACINTOXICITET s Zidovudin: den Samtidig administrering av zidovudin och indometacin resulterar i ÖKAD DOXICITET AV BÅDA läkemedlen s Litium: samtidig administrering av indometacin och litium resulterar i ökad PLASMALITHIUMKONCENTRATIONSOM KAN LEDA TILL ÖKAD LITHIUMTOXICITET s Trombocytaggregation MULTI HIMMER OCH HIMMARINHIBERING AV TROMPLETTER . s Diﬂunisal: ökar plasmakoncentrationen av indometacin vilket resulterar i ökad TOXICITET

432

I.K. Abu Khalaf et al.

Diklofenak Diklofenak är ett derivat av fenylättiksyra som har antiinflammatoriska, smärtstillande och febernedsättande egenskaper med lika stor styrka som indometacin. 4HIS ÄR ATT TILLSKRIVA ENDAST TILL EFFEKTIVITET OCH HÄMMANDE#/8MÖJLIGHET FÖR ATT minska biotillgängligheten av arakidonsyra genom att förbättra dess omvandling till triglycerider. Liksom de flesta andra NSAID-preparat absorberas diklofenak snabbt efter oral administrering OCH GENOMGÅR OMTRÄNGLIG IRS-PASS-METABOLISME SOM RESULTERADE I EN SYSTEMISK BIOLOGISK TILLGÄNGLIGHET PÅ UNDERLAG) EN AV DETTA. Det metaboliseras i levern huvudsakligen av CYP3A4 och dess inaktiva METABOLITETER UTSKRITERAS PRIMÄRT INURIN OCH MÅL MINDRE OMSTÄNDIGHETER I HEBILEN)TS BIVERKNINGAR ÄR DET GEMENSAMMA. aminotransferasnivåer än något annat NSAID. Andra skadliga effekter såsom yrsel, dåsighet, huvudvärk, bradykardi, glaukom, tinnit, ANDLEUKOCYTOSISKA HAR RAPPORTERATS OM OM OM OM TILL MINSKARE OMFATTNING Preparat, terapeutiska indikationer och kontraindikationer Diklofenaknatrium finns i 25-, 750-mg tabletter och enter. %UTLÄNGD UTGIFTSTABLER OCH REKTALA SUPPOSITORIER TILLGÄNGLIGT FÖR VUXNA $ICLOFENAC är indicerat främst som ett antiinflammatoriskt medel vid behandling av reumatoid artrit, artros och ankyloserande spondylit [20]. Dessutom används det som ett analgetikum vid behandling av patienter med dysminorré och/eller kronisk nedre RYGGSMÄRK)N%UROPE IT FINNS FINNS FINNS ATT FINNS ATT FINNA ASANORALMUNDSKÄTT$ICLOFENACISkontraindicerat hos patienter med aktiv blödning eller sår, astmaattacker, rinariainducerad, allergisk inflammation eller NSAID-reducerad. eller andra NSAID. Doseringar För att lindra smärta och inflammation vid reumatoid artrit administreras 75 eller 100 mg DICLOFENAC NATRIUM SOM TABLETTER MED FÖRLÄNGD FRIGIVNING DAGLIGT ELLER MG två gånger om dagen). Om vanliga tabletter används ska laddningsdosen vara 150–200 mg/dag i uppdelade doser. Underhållsdosen är 75–100 mg/dag i uppdelade doser. MAXIMUMDOSER BÖR INTE ÖVERFRIDA MAG OCH ORTELAST DOS IBLANDS rektala suppositorier används istället för tabletter. I så fall ges 50–100 mg diklofenak. För lindring av smärta och inflammation av artros ges diklofenaktabletter i en mängd n MGDAY I DELADE DOSER 4HE MAXIMAL DOS BÖR INTE ÖVERSTÄGAS MGDAY 4O LÄMPAR SMÄRTA VID ANKYLOSANDE SPONDYLITS 10 mg-10 tabletter 10 mg/dag. i fyra eller fem uppdelade doser. För att lindra smärta i samband med dysmenorré ges diklofenaktabletter (50 mg) två gånger om dagen; vid behov kan 100 mg endast ges som laddningsdos.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

433

Om patienterna är äldre eller har allvarlig njurfunktion, kan dosen minskas. Läkemedelsinteraktioner Plasmanivåerna av diklofenak ökar vid samtidig administrering av cimetidin. Cimetidin, en histaminreceptorantagonist, binder också till cytokrom P450 och MINSKAR AKTIVITETEN AV HEPATICMICROSOMALMIXED FUNCTIONOXIDAS$ICLOFENAC interagerar också med läkemedels-/läkemedelsklasserna som interagerar med indometacin (beskrivet tidigare).

Bromfenak Det är ett derivat av fenylättiksyra. Det drogs tillbaka från marknaden efter rapporter om allvarlig och ibland dödlig leversvikt. För närvarande finns bromfenaknatrium tillgängligt som ett oftalmiskt preparat och är indicerat för behandling av postoperativ inflammation och minskning av ögonsmärta hos patienter som har genomgått kataraktkirurgi.

Sulindac Sulindac är ett pyrrolättiksyraderivat. Det är en prodrug som metaboliseras till en aktiv sulfidmetabolit som har en betydande antiinflammatorisk aktivitet. Det absorberas mycket väl när det administreras oralt. Eftersom metaboliten genomgår EXTENSIVE ENTEROHEPATICCIRKULATION ÄR DEN ÄRELATIVT LÅNG HALVLIV 4ABLE11.3). Det förekommer I TVÅ ENANTIOMERER MED 3 ENANTIOMEREN ÄR MER AKTIV SOM #/8-hämmare än R(+)-enantiomeren. !SWITHOTHER.3!)$STHEUSEOFSULINDACISASSOCIATEDWITH)BEKÖRELSEÄVEN OM DET ÄR MÅNGA OMTRÄNGLIGA INDOMETHACINORASPIRIN(ÄVEN LIKADICLOFENAC DET ÄR FÖRENNAD med ökade plasmanivåer av aminotransferaser. Dessutom, bland alla NSAID, är det vanligast associerade med leverskador, de vanligast förekommande skadorna på levern och de mindre vanliga leverskadorna. lindac inkluderar trombocytopeni , agranulocytos och nefrotiskt syndrom Preparat, terapeutiska indikationer och kontraindikationer Sulindac finns i tabletter om 100 och 200 mg. Sulindac är indicerat för behandling av reumatoid artrit, artros, ankyloserande spondylit, gikt och tendinit. har också visat sig minska tillväxten av polyper och precancerösa lesioner i tjocktarmen, särskilt de som är förknippade med familjär tarmpolypos. Dessutom är det ett effektivt tokolytiskt medel och kan användas vid behandling av för tidig förlossning. Sulindac är kontraindicerat vid patienter med angioödem, astma, bronkospasm, näspolyper, rinit eller NSAID-inducerad urtikaria.

434

I.K. Abu Khalaf et al.

Dosering För att minska smärta och inflammation vid ankyloserande spondylit, bursit, artros och reumatoid artrit, ges sulindac i en dos på 150–200 mg två gånger om dagen. För att lindra symtom på akut giktartrit och tendinit ges sulindak som 200 mg två gånger dagligen i 7–14 dagar. Denna dos bör minskas till den lägsta effektiva dosen efter att ha erhållit ett kliniskt tillfredsställande svar. Hos äldre patienter kan dosen vid behov reduceras till hälften av den vanliga vuxendosen. Läkemedelsinteraktioner Liksom diklofenak och andra NSAID, interagerar sulindak med flera terapeutiska medel. Utöver de interaktioner som visas med diﬂunisal, diklofenak och andra NSAID, interagerar sulindac med följande läkemedel/läkemedelsklasser: s Ranitidin och cimetidin: Samtidig administrering av sulindak med något av dessa medel leder till ökad biotillgänglighet av dessa medel. s Dimetylsulfoxid (DMSO): Samtidig administrering av DMSO och sulindak leder till minskad effektivitet av det senare.

Tolmetin Tolmetin är ett pyrrolättiksyraderivat. Det är mer potent anti-inflammatoriskt medel än aspirin men mindre än endometacin [21]. På grund av dess korta halveringstid (tabell 11.3) och därmed behovet av frekvent dosering, föll den i onåd. Skadliga effekter associerade MED TOLMETINALIKANDE OM DEN MED ANNAT.3!)$S4HESEINCLUDED') Nöd, illamående, buksmärtor, diarré, huvudvärk, dåsighet, högt blodtryck, dysuri, hematuri och mer sällan hepatit. 5NLIK MEST ANDRA.3!)$S DET ÄR INTE UT UT ANTIKOOGULANTERSUCHASWARFARIN från plasmaproteinbindningsställen. Det förlänger dock troligen blödningstiden GENOM ATT FÖRLENGA PROTROMBINTIDEN OCH HÄMMA PRODUKTIONEN AV 48!2 i blodplättarna. Preparat, terapeutiska indikationer och kontraindikationer Tolmetin finns i 200- och 600-mg kapslar. Som med de flesta andra NSAID, är tolmetin indicerat för patienter med reumatoid artrit, artros och ankyloserande spondylit. Det är ineffektivt vid behandling av akut gikt. Det är kontraindicerat hos patienter med angioödem, astma, bronkospasm, näspolyper, rinit eller NSAID-inducerad urtikaria.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

435

Dosering För att lindra smärta i samband med reumatoid artrit och artros, administreras tolmetin i en dos på 400 mg tre gånger om dagen. Den totala dagliga underhållsdosen sträcker sig från 600 till 1 800 mg administrerat i uppdelade doser antingen tre eller FYRA GÅNGERSDAGEN. &ELLER LITTRING AV JUVENIL RHEUMATOID ARTRIT HOS BARN ÖVER ÅRS ÅLDER tolmetin ges initialt i mängden 20 mg/kg/dag i uppdelade doser tre eller fyra gånger om dagen. Underhållsdosen är 15–30 mg/kg/dag i uppdelade doser. MAXIMUMDOSEISMGKGDAY Läkemedelsinteraktioner Läkemedelsinteraktioner som involverar tolmetin liknar de för andra NSAID som beskrivs ovan. Tolmetin interagerar också med läkemedels-/läkemedelsklasserna som visas nedan: s ACE-hämmare#SAMMANFATTANDE ADMINISTRERING AV!#%HÄMMARE OCHTOLMETIN KAN resultera i minskad effekt av de förra och möjligen minskad njurfunktion. s Alendronat) TM KAN ÖKA') NÖDKOMMANDE MED TOLMETIN s Antineoplastika, antitymocytglobulin och strontium-89 klorid: Samtidig administrering av något av dessa medel med tolmetin kan öka risken för blödning. s Cidofovir)TMKAN BIDRA TILL ÖKAD DRISK FÖR NEFROTOXICITET

Ketorolac Ketorolac har antiinflammatoriska, smärtstillande och febernedsättande egenskaper. Det används dock för systemisk analgesi främst vid behandling av kortvarig akut postoperativ smärta. De negativa effekterna förknippade med ketorolak, dess läkemedelsinteraktionsprofil och kontraindikationer liknar de för andra NSAID. Det har dock rapporterats att användning av ketorolak i mer än 5 dagar är associerad med en signifikant ökning av nedsatt njurfunktion och magsår. Av detta skäl ÄR DET INTE LÅNGT TILLGÄNGLIG PÅ#ANADAOCH NÅGRA %UROPEANMARKNADER Preparat, terapeutiska indikationer och kontraindikationer +ETOROLAC ÄR TILLGÄNGLIG SOM MG-TABLETTER )T ÄR ÄVEN TILLGÄNGLIG I INJICERBAR FORM I 15-mg/mL/mL,-mL, 30-mL och förberedelser. Det kan administreras oralt, intravenöst eller mer vanligt intramuskulärt. Det är indicerat för behandling av AKUTA POSTOPERATIV SMÄRKOR FÖR EN PERIOD INTE ÖVER DAGAR) REKOMMENDERAS INTE vid obstetrik eller för preoperativ analgesi eller för långtidsbehandling.

436

I.K. Abu Khalaf et al.

Doser och HANTERING AV PAINKETOROLACIS GIVENORALT FYRA TOS SEX GÅNGER PER DAG i högst 5 dagar. Om det ges intramuskulärt rekommenderas en laddningsdos på 30–60 mg ketorolak följt av en underhållsdos på 15–30 mg var 6:e timme. 4 MAXIMAL DAGLIG DOSEISMGTHElRSDAY OCH MG EFTERFÖR

Propionsyror Ibuprofen Ibuprofen är ett derivat av fenylpropionsyra. Den har anti-inflammatoriska, smärtstillande OCH ANTIPYRETISKA EGENSKAPER) OMSTÄNGLIGT METABOLISERADE I LEVERN I INAKTIVA METABOLITETER) BUPROFENHASHAD EN UTMÄRKT SÄKERHETSREKORDOCHTILLGÄNGLIG UNDER flera handelsnamn för smärtstillande läkemedel som OTC. Det ersatte aspirin som guldstandarden mot vilken andra NSAID jämförs. Det har en relativt kort halveringstid (tabell 11.3) och, liksom diklofenak, ackumuleras det i ledvätskan under långa tidsperioder. )TS') BIVERKNINGAR ÄR LIKNANDE OASPIRIN MEN DET HAR OFTA KRUPPLIGEN/DÄRA biverkningar inkluderar hudutslag, klåda, huvudvärk, tinnit och vätskeretentionsnefrit. Akut njursvikt har också rapporterats.

Preparat, terapeutiska indikationer och kontraindikationer Ibuprofen finns som 400-, 600- och 800-mg tabletter. Det är indicerat för behandling av artros, reumatoid artrit och dysmenorré. OTC-preparat används för behandling av huvudvärk, dysmenorré och muskuloskeletal smärta. Det är kontraindicerat hos patienter med angioödem, bronkospasm, näspolyper, astmaanfall, rinit, NSAID-inducerad urtikaria eller hos patienter som är allergiska mot ibuprofen eller andra NSAID.

Dosering För lindring av smärta i samband med reumatoid artrit och artros är ibuproFENISGIVENAS ORMGTREETOFYOUR TIMES DAILY4HEMAXIMUM intervall per dag 1,2–3,2 g. För att lindra smärta i samband med primär dysmenorré är den normala dosen 400 mg var 4:e timme efter behov. För att lindra mindre värk och smärta, OCH MINSKA FEVER ADOSEOFnMGEVERYnHISTANDARD UPTOAMAXIMAL DOS AV GDAY OCH ELLER LINDRING AV SMÄRTA FÖRENADD MED JUVENIL ARTRIT barn ges 30–70 mg/kg/dag, antingen tre eller fyra gånger dagligen. En dos på 20 mg/kg/dag ges för en mild form av sjukdomen. För att minska feber hos barn mellan 6 månader och 12 år, ges de 5–10 mg/kg VARJE NH UPTOAMAXIMUMDOSEOFMGKGDAG

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

437

Läkemedelsinteraktioner Ibuprofen interagerar med andra terapeutiska medel såsom: s Acetaminophen: Långtidsanvändning av både ibuprofen och acetaminophen kan leda TILL ÖKNING AV NEFROTOXICITET. s Antihypertensiva medel: Samtidig administrering av blodtryckssänkande medel med ibuprofen kan leda till minskad effektivitet i den förstnämnda effekten. s Alkohol och andra NSAID: Administrering av ibuprofen tillsammans med andra .3!)$HAR VISAS ATT ÖKA RISKEN FÖR BÖDNING OCH') BIVERKNINGAR s Benmärgsdämpande medel: Samtidig administrering av ibuprofen och benmärgsdämpande medel kan orsaka ökad leukopenisk effekt och trombocytisk effekt. s Cefamandol, cefoperazon, cefotetan, plicamycin och valproinsyra: Administrering av något av dessa medel tillsammans med ibuprofen kan öka risken för hypoprotrombinemi, sårbildning och blödning. s Kolkicin, hämmare av trombocytaggregation, kortikosteroider, kaliumtillskott: Samtidig administrering av något av dessa medel med ibuprofen kan öka RISKEN FÖR') BIVERKNINGAR OCH INSOMEFALL') BÖDNING s Cyklosporin: Samtidig administrering av ibuprofen och ciklosporin av ibuprofen och ciklosporin av ciklosporin. MALEVELSOF ciklosporin. s Digoxin 4HE ADMINISTRERING AV IBUPROFEN OCH DIGOXIN KAN LEDA TILL ÖKADE BLODNIVÅER AV DIGOXIN OCH DÄRFÖR ÖKAD RISKEN FÖR DIGITALISTOXICITET. s Diuretika (inklusive loop-kaliumbesparande och tiazid): Administrering av något av dessa medel kan leda till minskade ibuprofens effekter. s Guldföreningar och nefrotoxiska läkemedel: Samtidig administrering av ibuprofen och något av guldpreparaten kan leda till ökad risk för negativa njureffekter. s Heparin, orala antikoagulantia och trombolytika: Ökad antikoagulantiaeffekt och därmed ökad risk för blödning. s Insulin och orala antidiabetika: Kombinationen av ibuprofen och något av dessa medel kan resultera i ökade hypoglykemiska effekter av dessa medel. s Litium: Kombinationen av ibuprofen och litium kan leda till ökade blodnivåer av litium. s Metotrexat: Ibuprofen och andra NSAID-preparat är kontraindicerade hos patienter som tar METOTREXAT FÖR ATT SÅDAN KOMBINATION KAN RESULTAT MINSKA DMETOTREXATUTLÄMNING OCH DÄRFÖR ÖKAR DRIKEN AV METOTREXATOXICITET. ELATTER

.CA .APROXENISFENYLPROPIONISKSYRADERIVATIVSOM EGENSKAPER SAMMANFATTANDE ANTIPYRETISKA EGENSKAPER) ENDAST TIST.3!)$SOM MARKNADSFÖRS I 53

438

I.K. Abu Khalaf et al.

som en enkel enantiomer (andra enkel enantiomer NSAID-preparat finns tillgängliga utomlands). Den har en relativt lång halveringstid vilket gör den lämplig för en eller två gånger EN DAG DOSERINGSREGIMEN. UNDERGÅENDE FAS) OCH FAS)) BIOTRANSFORMATIONSREAKTIONER OCH UTSKRIVS I FORMEN AV INAKTIVA KONJUGATER ELLER FRI SYRA5PPER') BIVERKNINGAR ASSOCIERADE MED MER OM EN ELLER DETTA MER ibuprofen [22]. De negativa effekterna förknippade med NSAID-preparat HAR OBSERVERATS MED NAPROXEN (NAPROXEN HAR HAR ALLTERLIGT funnits med GODSÄKERHET och har funnits tillgängligt som ett receptfritt läkemedel i flera år. Preparat, terapeutiska indikationer och kontraindikationer .APROXEN FINNS TILLGÄNGLIGT OM FRIA SYRA OCH 5MG-tabletter är fördröjda, 5MG-fördröjda,-5MG 0-mg kontrollerad frisättning tabletter, eller som en oral SUSPENSIONMGM, )FORMEN AV NAPROXENSODIUM TILLGÄNGLIGA OCH MGTABLETTER BYRESKRIFT ELLER/4#I MGTABLETTER.APROXENISINDIKERAD för behandling av artros, reumatoid artrit, ankyloserande akneutinflammation, ankyloserande spondylitis, ankyloserande spondylit, SALSOINDIKERAD SOM ANALGESICKER FÖR MUSKULOSKELETTRYGGSMÄRKAN OCH DYSMENORRHEA" indicerat för behandling av akut giktartrit. Dess kontraindikationer liknar andra NSAID som beskrivits tidigare i kapitlet Dosering För lindring av mild till måttlig muskuloskeletal inflammation, inklusive ankyloserande spondylitis artrit och ledgångsreumatism i NAPROXEN-delayed tabletter. tabletter eller oral suspension ges i mängden 250– MGTVÅGANGER UPTOAMAXIMUMOF MGDAY.APROXENSNATRIUM I FORMEN AV UTLÄNGD UTGIVNINGSTABLETTER GIVENINADOSEAVN MGDAG UPTOA MAXIMUMMGDAG. KOMBINATION AV NAPROXENTABLETS OCH SUPPOSITORIES ÄR ACCEPTABEL MEN DET KOMBINERADE DOSORAL PLUSSUPPOSITORIET BÖR INTE ÖVERSTREGA MGDAY 4O LINDRA SYMPTOM PÅ JUVENIL RHEUMATOID ARTRIT OCH ANDRA CONDAYDAYINMAMATORY OSES två gånger dagligen som antingen oral suspension eller tabletter. För att lindra symtom på akut giktartrit, får vuxna som får fördröjd frisättning TABLETTER ORALSUSPENSION ELLER REGELMÄRKNINGAR AV NAPROXENAREGIVENANINITIELL DOS AV 750 mg följt av 250 mg var 8:e timme tills symtomen avtar. Vuxna som får TABLETTER MED NAPROXEN NATRIUM MED FÖRLÄNGD FRIGIVERING GIDS EN initiell dos på n 1 500 den första dagen, sedan 1 000 mg dagligen tills symtomen avtar. Dosen ska INTE ÖVERstiga MÖR DAG! VUXNA GIVENNA PROXENSODIUMTABLER FÅR en startdos på 825 mg följt av 275 mg var 8:e timme tills symtomen avtar. För lindring av lindrig till måttlig smärta, inklusive akut tendinit och bursit, och DYSMENORRE ÄR VUXNA SOM FÅR FÖRDRAD UTSLÄPP NAPROXEN TABLETTER NORMALT

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

439

ges en initial dos på 1 000 mg varje dag, som ska ökas enligt ordination, upp till MAXIMAL MGDAG! VUXNA FÅR FÖRLÄNGDA FRIGÖRANDE TABELLER AV NAPROXENnatrium ges en initial dos på 1 100 mg varje dag, som ska ökas enligt ordination, UPPTOMAXIMUM AV MGD UTGÅNG ELLER MÅNGDAGEN ELLER MÅNGDAGEN! GIVENAN INITIELL DOS AVMGFÖLJS AV ALLA VARJE HEM UPP TILL MAXIMUM AV MGDAG! GIVEN INITIELL DOS AV MG FÖLJS AV ALLA VARJE nH UPTOMAXIMUM 1 375 mg/dag. För att lindra feber, mild till måttlig muskuloskeletal inﬂamation och mild till MÅTTLIG SMÄRK VUXNA FÅR/4#TABLETTER AVNAPROXENSODIUMARE VANLIGT GIVET MGEVERYnHORMGFÖLJD AV MGHLATER4HEMAXIMUMDOSEN är 660 mg/dag om inte annat föreskrivs för 10 läkare. Dosen för PATIENTER ÖVER ÅLDERN ÄR MINSKAD TILL ALLT UPPTÅ MAXIMUM 440 mg i 10 dagar.

Läkemedelsinteraktioner $RUGINTERACTIONSINVOLVINGNAPROXENARESIMILARTOOTHER.3!)$S

Fenoprofen Fenoprofen är ett propionsyraderivat. Den har smärtstillande och antiinflammatoriska egenskaper. Den har en relativt kort halveringstid (tabell 11.3). De skadliga effekterna associerade med FENOPROFEN ÄR LIKNANDE MED ANDRA.3!)$BUTTOLT MINDRE OMFATTNING !MONG ALLA .3!)$S FENOPROFEN ÄR NÄRSTA FÖRBUNDAD MED TOXISKA EFFEKTER AV interstitiell nefrit.

Preparat, terapeutiska indikationer, kontraindikationer och läkemedelsinteraktioner Fenoprofen, som fenoprofenkalcium, finns tillgängligt i 200 och 300 mg kapslar och 600 mg tabletter. Det är indicerat för att lindra smärta, stelhet och inflammation från reumatoid artrit och artros. Det används också som ett smärtstillande medel vid dysmenorré och muskuloskeletal smärta. Kontraindikationer och läkemedelsinteraktioner är desamma som beskrivs för andra NSAID.

Dosering För att hantera mild till måttlig smärta ges vuxna som får kapslar eller tabletter med fenoprofenkalcium 200 mg var 4-6:e timme efter behov. För att lindra smärta, stelhet och inflammation från reumatoid artrit eller artros, ges vuxna som får kapslar eller tabletter fenoprofen kalcium 300–600 mg tre eller fyra gånger dagligen, upp till TOAMAXIMUMDOSE OF MGDAY

440

I.K. Abu Khalaf et al.

Flurbiprofen Flurbiprofen är ett propionsyraderivat. Den genomgår enterohepatisk cirkulation OCH DESS 2 OCH 3 ENANTIOMERER METABOLISERAS OMSTÄNDIG EFTER FAS) OCH fas II biotransformationsreaktioner. Dess negativa effekter är typiska för andra NSAID. Preparat, terapeutiska indikationer, kontraindikationer och läkemedelsinteraktioner Flurbiprofen finns i 50- och 100-mg-tabletter. Det är indicerat för behandling av akut eller kronisk artros och reumatoid artrit. Som med de flesta andra NSAID är det kontraindicerat hos patienter med angioödem, bronkospasm, näspolyper, astmaanfall, rinit, NSAID-inducerad urtikaria eller hos patienter som är allergiska mot ﬂurbiprofen eller andra NSAID. Dosering För att behandla akut eller kronisk reumatoid artrit och artros, vuxna som får FÖRLÄNGDE FRIGÖRELSESKAPSLAR GER DAGLIGA PÅ KVÄLLEN) Å ANDRA sidan ska tabletter användas, patienterna ges en initial dos på 200–300 mg/dag i DIVIDE OCH DÖMMASTA TID FRÅN DIVID FRÅN DAG.

Ketoprofen Ketoprofen är ett propionsyraderivat. Dess antiinflammatoriska och analgetiska aktiviteter ÄR TILLÄMPAD TILL MÖJLIGHET FÖR ATT Hämma #/8ASWELLAS LIPOXYGENAS! EXTRA har den visat sig stabilisera lysosomala membran. Som med de flesta andra NSAID, absorberas det snabbt. Det metaboliseras i levern och genomgår enterohepatisk CIRKULATION 4HE ') OCH #.3 BIVERKNINGAR AV KETOPROFEN ÄR TYPISKA FÖR ANDRA NSAID. Preparat, terapeutiska indikationer, kontraindikationer och läkemedelsinteraktioner Ketoprofen finns i 25-, 50- och 75 mg kapslar. Det är indicerat för behandling av artros och reumatoid artrit. Det används också vid gikt och för primär dysmenorré. Dess kontraindikationer och läkemedelsinteraktioner är typiska för andra propionsyraderivat som ibuprofen och ﬂurbiprofen. Dosering För hantering av artros och reumatoid artrit är den vanliga dosen MGTTRE GÅNDER SADAGEN OCH FYRA GÅNGER SADAG) FÖRLÄNGDA UTSLÄPPNINGSKAPPER används, dosen är 200 mg en gång om dagen. För primär dysmenorré är den vanliga dosen 25–50 mg var 6–8:e timme vid behov.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

441

/XAPROZIN /XAPROZINISAPROPIONSYRADERIVATIV)TÄNDER ANTI INMAMMATORYASWELLAS urikosuriska egenskaper som gör det mer användbart vid behandling av gikt än något annat NSAID. Den har en mycket lång halveringstid (tabell 11.3), vilket gör den lämplig för dosering en gång dagligen. Förberedelser, terapeutiska indikationer, kontraindikationer och läkemedelsinteraktioner /XAPROZININISTILLGÄNGLIG I MGCAPLETS OCH MGTABLETTER) INDIKERAS FÖR behandling av reumatoid artrit och artros. Dess kontraindikationer och läkemedelsinteraktioner är typiska för andra propionsyraderivat. Dosering För att behandla reumatoid artrit ges patienterna 1 200 mg varje dag med dosen ANPASSAD BASERADE PÅ PATIENTENS SVAR UPP TILL MAXIMUM MGDAG I uppdelade doser. 4OTREATOSTEOARTRIT-PATIENTER GER MGEN VARJE DAG UPTOAMAXIMUM 1 800 mg/dag i uppdelade doser två eller tre gånger om dagen. En initial laddningsdos på 1 200–1 800 mg kan ges för att påskynda verkan. Hos patienter med nedsatt njurfunktion bör initialdosen begränsas till 600 mg varje dag.

Suprofen Suprofen är en annan medlem av propionsyrafamiljen av NSAID. Tidigare gavs det oralt vid mindre och måttlig smärta och vid artros och reumatisk artrit. Men på grund av dess negativa njurreaktioner drogs den tillbaka från marknaderna över hela världen. Idag finns den som 1% oftalmisk lösning och används för att hämma mios som kan uppstå vid ögonkirurgi. Okulär administrering av suprofen kan orsaka irit, kemos och fotofobi. ) DET SKA INTE ANVÄNDAS INPATIENT MED AKTIV HERPESSENKLEXKERATIT

Fenamsyra Meklofenamat och mefenaminsyra Dessa medel är derivat av fenaminsyra. Den antiinflammatoriska effekten av MECLOFENAMATE OCH MEFENAMICACIRA DRIBUTERAR ATT HÄMMA ATT HÄMMA #/8 OCH fosfolipas A2. Dessa medel genomgår biotransformation i fas I och fas II. REAKTIONER#ONJUGATEDMETABOLITER ÄREXKRETEDINURINOCHOKOJUGERADEMETABOLITER ÄRUTSÖDDA I FEECES4HEYARENOT SUPERIORTOOTHER.3!)$SINTHEIRANTI inflammatoriska effekter. De negativa effekterna förknippade med dessa medel liknar

442

I.K. Abu Khalaf et al.

andra NSAID. Användningen av mefenaminsyra, i synnerhet, är associerad med hög förekomst av hudreaktioner. Av denna anledning har de inte fått någon utbredd klinisk användning för behandling av inflammatoriska sjukdomar. Preparat, terapeutiska indikationer, kontraindikationer och läkemedelsinteraktioner Meklofenamat finns i 50- och 100-mg kapslar. Mefenaminsyra finns som 250 mg kapslar. Även om båda medlen kan användas för behandling av reumatoid artrit och artrit på grund av den höga förekomsten av giftighet som är förknippad med dessa läkemedel, föll de i onåd. Vanligast är de indikerade som analgetika för att lindra smärtan i samband med dysmenorré. De är kontraindicerade under graviditet och bör inte användas i mer än en vecka. Dosering Laddningsdosen av mefenaminsyra är 500 mg den första dagen, därefter 250 mg var 6:e timme därefter i högst en vecka. För att lindra smärta och inflammation av reumatoid artrit och artros, ges meclofenamat som 50–100 mg var 6–8:e timme EFTER BEHÖVS UPP TILL MAXIMAL MGDAY 4O BEHANDLA PRIMÄR DYSMENORREA meclofenamat ges som 610 mg i upp till 61 dagar. dagar. Enolsyror (Oxicams) 0IROXICAM 0IROXICAM ÄR EN OXICAM ,SOM DE FLESTA AV DE .3!)$S SOM DISKUTERAS SÅ HANS ÄR DEN ANTI-INMAMMATORISKA ANALGESIKA OCH ANTIPYRETIKA AKTIVITETER SOM ÄR FÖRENNADE MED PIROXICABILITY #/8 OCH Preparat, Terapeutiska indikationer, Kontraindikationer och Läkemedel Interaktioner !LÅRKONCENTRATIONER PIROXICAMHAR HAR VISAS ATT HINDRA HEMIGRATION AV POLYMORFONUKLÄRALEUKOCYTER5NLIKEMELOXICAMDBESKRIVNADUNDER#/8 PREFERENTIELLA HÄMMARE PIROXICAMISRAPIDABSORBERADE$UETOICCIRCULATIONHELVERINGSTIDER från 8 till en mycket lång halveringstid från 8 till 8 år. h) (Tabell 11.3), som tillåter en EN GÅNG DAG DOSERINGSREGIMEN) TIDIGARE METABOLISERADE I LEVERN OCH METABOLITETER ÄR UTSKÄRDADE IURIN OCH AVFECSER 4 HUVUDVIRKNINGAR SAMLARNA MED PIROXICAM är typiska för andra NSAID. Dosering 0IROXICAFINNSTILLGÄNGLIGA I OCH MGKAPSLAR) INDIKERADE FÖRBEHANDLING AV reumatoid artrit och artros. Läkemedelsinteraktioner och kontraindikationer liknar andra NSAID.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

443

Pyrazolonderivat 4HEPYRAZOLONDERIVATINKLUDEFENYLBUTAZONOCHOXIFENBUTAZON4HEYÄR förbjudna i många länder och används sällan idag på grund av deras benägenhet att orsaka bloddyskrasier. Metamizol och propifenazon är tillgängliga i vissa länder men INTE I 534HEYARE ANVÄNDAS I första hand FÖR HIRANALGESIKANDE OCH ANTIPYRETISKA EGENSKAPER Andra icke-selektiva COX-hämmare 4HÄR FINNS MÅNGA ANDRA ICKE SELEKTIVA #/8 HÄMMARE, INKLUSIVE TILL AZA MEN EJ BEGRÄNSAD TILL FACETAF. PROFEN DEXIBUPROFEN DEXKETAPROFEN mUFENAMSYRA ACECLOFENAC OCH TENOXICAM 4HESE MEDEL ÄR INTE ELLER INTE LÄNGRE TILLGÄNGLIGA IDE 5 NITED3TATERNA OCH KOMMER INTE ATT DISKUTERA VIDARE I DETTA KAPITEL

COX-2 Preferential Inhibitors 4HESEAGENTSINHIBITBÅDE#/8 OCH#/8 ÄR DE MER POTENTA#/8 INHIBITORSTHAN#/8 4HEYVISAR UNGEFÄRLIGT STÖRRE SELECTIVITET FÖR #/8 JÄMFÖRT MED ETT#/8 DER PHUMLAATIVANN. IVELYMOREPOTENT#/8 ÄN#/8 INHIBITOR;23]. Det är en ketonprodrug som metaboliseras till den aktiva ättiksyraformen. Den har en relativt lång halveringstid (Tabell 11.3) som tillåter en eller två gånger om dagen DOSERING 5 I likhet med MÅNGA ANDRA .3!)$S DET UNDERGÅR INTE enterohepatisk cirkulation. !DVERSA% PÅVERKAR .ABUMETONEHAR RAPPORTERATS TILL ORSAKA MUSKELKramper MYALGIA ALOPECIA GULSOT FOTOSENSITIVITET KLADE ANDRASH"LOODUREANITROGEN"5. SERUMCREATInin- och elektrolytnivåer måste övervakas hos patienter som tar nabumeton för tidiga tecken på nedsatt njurfunktion, särskilt hos äldre patienter eller de som har nedsatt lever- eller njurfunktion. Preparat, terapeutiska indikationer och kontraindikationer Nabumetone finns i 500 och 750 mg tabletter. Det är främst indicerat vid behandling av reumatoid artrit. Dess kontraindikationer liknar de för andra NSAID.

444

I.K. Abu Khalaf et al.

Dosering För lindring av symtom på akut och kronisk artros och reumatoid artrit ges nabumeton initialt i en 1-g dos per dag eller i uppdelade doser två gånger dagligen. Denna ökas till 1,5–2 g/dag i uppdelade doser, helst två gånger dagligen. UNDERHÅLLSDOSEN ÄR JUSTERAD ENLIGT DET KLINISKA SVARET

Meloxicam -ELOXICAM ÄR EN ENOLKARBOXAMID ETT OXICAM-DERIVAT !ÄVEN OM MELOXICAM HÄMMER BÅDE #/8 OCH #/8 ITHASASELECTIVITY#/8 #/8 RATIOOF;24]. 5SOM MEST ANDRA.3!)$S MELOXICA MELLAN LÅNGT ABSORBERAS) SOM HAR EN RELATIVT LÅNG halveringstid (Tabell 11.3 !ÄVEN OM DET HAR ANVÄNTS I %UROPA OCH DET LÖGDA %SOM NÅGON GÅNG HAR DET NYLIGEN BLITT GODKÄNT FÖR ANVÄNDET I 3 I5

0REPARATIONER 4HERAPEUTISKA) INDIKATIONER !SKADANDE %EFFEKT #ONTRAINDIKATIONER och läkemedelsinteraktioner Det finns i 3,5-, 7,5- och 15-mg tabletter. Det är indicerat för behandling av artros. Dess negativa effekter och kontraindikationer liknar de som beskrivs för andra NSAID. Det har visat sig minska den diuretiska effekten av furosemid. Andra läkemedelsinteraktioner liknar de som är förknippade med andra NSAID.

Dosering 4MEDLISTER INDUETOOSTEOARTRIT DOSEISMGÅNG UPPTOAST 15 mg per dag.

Etodolac %TODOLAC ÄR ETT PYRANOINDOLÄTTIKSYRADERIVAT )T HAR ANTI-INMAMMATORISKA ANALGESISKA OCH ANTIPYRETISKA EGENSKAPER 'GENERALT ÄR DET MINDRE EFFEKTIVT ÄN ANDRA NSAID vid behandling av reumatoid artrit. Det absorberas väl och snabbt.

Förberedelser, terapeutiska indikationer och kontraindikationer %TODOLACISTILGÄNGLIGA I OCH MGKAPSLAR) INDIKERAS HUVUDSAKLIGT FORRANALGESI och för behandling av artros. Biverkningarna och läkemedelsinteraktionerna förknippade med etodolac liknar andra NSAID. Det är kontraindicerat hos patienter

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

445

som är allergiska mot etodolac eller dess komponenter eller hos patienter med angioödem, bronkospasm, rinit, näspolyper och/eller NSAID-inducerad urtikaria.

Dosering För behandling av artros ges 800–1 200 mg etodolac per dag i uppdelade doser. Underhållsdosen sträcker sig från 600 till 1 200 mg/dag i uppdelade DOSER 4 MAXIMAL DAGLIG DOS MG&ORPATIENTER VÄG MINST ÄN PUNDSKG MAXIMUM DOSISMGKGDAG)FÖRlängda UTSLÄPPNINGSTABLETTER ges, vuxendosen varierar normalt från 4000 till 1 000 mg/dag. Som analgetikum används en laddningsdos på 400 mg, därefter 200–400 mg var 6–8:e timme. För PATIENTERSVEGERPUNDSKG ELLER MAXIMUMDOSEISMGDAG&ELLER PATIENTERVÄGERLISTASTHANPUND MAXIMUMDOSEISMGKGDAG

Nimesulide .IMESULIDE ÄR ETT SULFONANILIDDERIVAT )T ÄR EN FÖREDRAGEN #/8-HÄMMARE OCH har smärtstillande och febernedsättande egenskaper [22]. Det är associerat med ökad RISK FÖR HEPATOTOXICITET

COX-2 selektiva inhibitorer !STÅR BÖRARE DEN STORA MOLEKYLARSTORLEKEN PÅ#/8 SELECTIVE HÄMMARE TILLÅTER INTE DEM ATT FÅ TILLGÅNG TILL DEN HYDROFOBISKA KANALEN PÅ #/8 /ANDRA ANDRA DESSA LÄKEMEDELENE SELECTIVT INHIBITERA#/8 ÄR DETTA ELLER ELLER OCH OCH 8 HANN /8 OCH KAN DÄRFÖR BLOCKERAS AV DESSA AGENTER 4HE #/8 SELECTIVE INHIBITORS UTSÄTTER UTGIFTER VICK STÖRRE SELECTIVITET FÖR #/8 JÄMFÖRT MED #/8

Celecoxib #ELECOXIB ÄR ETT PYRAZOLDERIVAT )T ÄR EN MYCKET SELECTIV #/8-HÄMMARE )TS POTENCYASANINHIBITOR AV#/8 ÄR MINST GÅNGEN MER ÄN OF#/8 ;25]. 4HÄR ÄR INGA BEVIS PÅ ATT ELECOXIBHASAN EFFEKT PÅ PLATSTAGGREGATIONFÖR ATT PLATHETER INNEHÅLLER#/8 ISOFORM AVEENZYMEDELEN OCH INTE#/8 4DÄRFÖR HINDER CELECOXIBINERFORMATIONEN AV0')2I SRETT 48!2. Det absorberas väl och är mycket proteinbundet. Dess halveringstid är 11 timmar (tabell 11.3). Eftersom det praktiskt taget inte har någon effekt på #/8 ')SKADEVIRKNINGAR SÅDAN SPEPTIKULSERATION FÖRENAD MED DENNA ISAGENTARE

446

I.K. Abu Khalaf et al.

BETYDLIGT LÖSASTHANNON SELECTIVE#/8HÄMMARE;26]. Det metaboliseras primärt av CYP2C9 i levern. ! EFTER DET ÄR DET ENDAST TILLGÄNGLIGA OCH VALDECOXIB FRÅN MARKNADEN 53-MARKNADEN DET ENDAST TILLGÄNGLIGA &$! GODKÄND#/8 SELECTIVE INHIBITORI 5NITED3TATES

Förberedelser, terapeutiska indikationer och kontraindikationer #ELECOXIBISITFANLEIN AND MGCAPSULES)TISIDIKERADFÖR smärta associerad med artros och reumatoid artrit [27=!SANADJUNCTMEDication, det används för att minska adenomatös polyposade kolorektala patienter med adenomatösa kolorektala patienter. Det är kontraindicerat för patienter som är allergiska mot acetylsalicylsyra, celeCOXIBORITSCOMPONENTS ORTOOTHER.3!)$S KÄNSLIGA MOT SULFONAMIDDERIVATIV eller de som har en historia av NSAID-inducerade näspolyper med bronkospasmer, med risk för att utveckla hjärt-kärlsjukdom. Det är också kontraindicerat för behandling av PERIOPERATIV SMÄRKANI INSTÄLLNINGEN AV KORONARARTÄRBYPASSGRAFT#!"' KIRURGI! VARNING HAR TILLÄGGTS TILL#ELEBREXETIKET SOM INDIKERAR ATT DET LÄKEMEDEL KAN orsaka allvarliga kardiovaskulära trombotiska händelser, hjärtinfarkt och slaganfall, A.

Dosering För att lindra smärta i samband med artros är dosen 200 mg varje dag eller 100 mg två gånger om dagen. För att lindra smärta från reumatoid artrit är dosen 100– MG TWÅ GÅNDER DAG UPP TILL DAG! SANADJUNCTMEDICATIONTOREDUCEADENOMATösa kolorektala polyper hos patienter med familjär adenomatös polypos, vuxna ges 400 mg två gånger om dagen. För patienter med nedsatt leverfunktion bör den dagliga dosen minskas. För patienter som väger mindre än 50 kg bör behandlingen påbörjas med den lägsta rekommenderade dosen.

Läkemedelsinteraktioner #ELECOXIBINTERAKTAR MED FÖLJANDE LÄKEMEDELSKLASSER s ACE-hämmare #ELECOXIB HAR VISATS MINSKA DE ANTIHYPERTENSIVA EFFEKTERNA AV!#%HÄMMARE SOM KAN RESULTINERA ÖKAR DRISK AVSAMMANFATTANDE ASPIRELLA OCH SAMMANFATTANDE ASPIR. IRRESULTATINÖKAD RISK FÖR')KOMPLIKATIONER OCH BÖDNING s Litium#ELECOXIBKAN ÖKADEPLASMALITIUMNIVÅER s Orala antikoagulantia #ELECOXIB POTENTIERAR WARFARINEFFEKT GENOM ATT ÖKA PROtrombintiden och därmed risken av blödning. s Fluconazole 4HE COADMINISTRERING AV MUKONAZOL OCH CELECOXIB RESULTATER I ökade plasmanivåer av det senare.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

447

s Furosemid- och tiaziddiuretika #ELECOXIB HAR VISTAS MINSKA DEN vätskedrivande effekten av dessa läkemedel, vilket kan resultera i ökad risk för njursvikt.

Andra selektiva COX-2-hämmare $UETODET ÖKAR RISKEN FÖR KARTIOVASKULÄR SJUKDOM ROFECOXIBOCH VALDECOXIB BLEV UTTAGNA FRÅN53MARKNADEN %TORICOXIB ERHÅLLS ALDRIG&$!GODKÄNNANDE3NÅGON AV DESSA MEDEL OCH LUMIRACOXIBAREHÅLLARE

Att välja rätt NSAID Receptbelagda och OTC NSAID finns tillgängliga från många olika källor och i en mängd olika styrkor. Patienter bör ta den minsta dos som de uppnår ett tillfredsställande kliniskt svar på. Även om de flesta NSAID-preparat är lika effektiva, som med andra mediciner, FINNS individuell variation i kliniskt svar på NSAID-patienter & ORSASON-PATIENTER BÖR AKTA PÅ ATT DET SOM FUNGERAR FÖR ANDRA KAN INTE fungera för dem och vice versa. Dessutom kan patienter som är på andra mediciner, t.ex. warfarin bör överväga NSAID som inte interagerar med orala antikoagulantia t.ex. ibuprofen. Om compliance är ett problem kan NSAID som inte kräver frekvent dosering öka compliance. Dessutom finns det inget samband mellan priset på NSAID och dess kliniska effektivitet [28]. Likaså finns det inget samband mellan priset på NSAID och förekomsten av biverkningar. BIVERKNINGARSOM LÅNGTID AV Icke selektiva #/8-HÄMMARE SKANNAS genom samtidig administrering av en protonpumpshämmare eller H2-receptorantagonist. )LJUS AVDET DRAGANDE AVSELEKTIV#/8-HÄMMARESOFECOXIBANDVALDECOXIBFRÅN53MARKNADEN NÅGRA ÅR SAG GODDUETITFÖR ÖKADE KARDIOVASCULARTHROMBOTICES-HÄNDELSER DET REKOMMENDERAS ATT#/8 INHIBITOR-PREFERENTOR ICKE ANVÄNDAS PÅ 8HJÄMMARPREFERENSEN#/INHIBITORSPECIFICATION# YINDIKERADEFÖRPATIENTER SOM HAR SÄRSKILT HÖG RISK ATT UTVECKLA ') ULCERATIONER PERFORATIONER ELLER blödning och efter en bedömning av kardiovaskulär risk, den lägsta effektiva dosen av #/8 hämmare SKA FÖRESKRIVAS OCH INNAN DEN KORTA TIDEN AV en långtidsbehandling bör ses över med jämna mellanrum. I allmänhet, som med andra mediciner, bör NSAID-terapi inriktas på att uppnå de önskade effekterna samtidigt som de negativa effekterna minimeras.

Andra icke-opioida analgetika Acetaminophen Acetaminophen är ett para-aminofenolderivat. Den har smärtstillande och antiPYRETISKA EGENSKAPER!LÄGENOM

448

I.K. Abu Khalaf et al.

Det har praktiskt taget inga antiinflammatoriska effekter och saknar trombocythämmande effekter. Acetaminophen är tillgänglig som OTC-medicin under flera handelsnamn. Mekanismen bakom dess smärtstillande och febernedsättande effekter är inte väl förstått, men TRODE DET ATT RESULTATET FINNS HÄMMANDE EFFEKTSON#/8INH#.3I Snarare än periferin. Oralt administrerat paracetamol absorberas snabbt och fullständigt )HALVERINGSTIDEN ÄR RELATIVT KORT H !CETAMINOFEN METABOLISERAS OMSTÄNDIG AV HEPATISKA KONJUGATIONENSYMER OCH OMVANDLADES TILL GLUKURONID OCH SULFATTEKONJUGATER OCH SULFATKONJUGABAR OCH SULFATKOJUGATER OCH SAMMALOGIVA METALLFAR 4 ILYEXCRETEDINURIN I terapeutiska doser saknar paracetamol praktiskt taget några signifikanta biverkningar. Det är betydligt säkrare än aspirin. Med större doser har dock buksmärtor, yrsel, illamående, kräkningar och desorientering rapporterats. Med MASSIVA DOSER ÖVERDOSER HEPATIKTOXICITET OCH LEVERFALL MAYOCCUR;29, 30].

-ECHANISMOF!CETAMINOPHEN4OXICITY Mindre än 5% av intaget paracetamol genomgår biotransformationsreaktioner i fas I. Dessa reaktioner, katalyserade av det mikrosomala CYP450-enzymsystemet, ger N-acetyl-para-bensokinon (NABQ). NABQ är en mycket reaktiv elektrofil som neutraliseras av intracellulärt glutation. Så länge intracellulärt glutation är tillgängligt uppstår praktiskt taget ingen leverskada. Men om paracetamol intas i MASSIVA DOSER, blir inte högre konjugationsvägar mättade, vilket leder till ackumulering av NABQ [31]. När den intracellulära glutationpoolen är uttömd kommer denna mycket reaktiva förening att binda till nukleofila GRUPPER PÅ DE CELLULÄRA PROTEINER OCH ORSAKER SLITPEROXIDERING SOM RESULTERAR I HEPATOXICITET OCH IBLAND DÖDSGENER SOM T.ex. ACETYLCYSTEIN OCH CYSTEAMINE kan användas inom några timmar efter överdosering av paracetamol för att skydda offren från HEPATOTOXICITET

Preparat, terapeutiska indikationer och kontraindikationer Acetaminophen finns i 160-, 325-, 500- och 650-mg kapslar eller tabletter. Det ÄR LÄNGLIGT TILLGÄNGLIGT FÖRLÄNGD UTGIVNING TABLETTER ELIXIR LÖSNINGAR SUSPENSIONER SUPPOSITOR, tuggtabletter och strössel. Paracetamol är dessutom tillgängligt i KOMBINATION MED ANDRA AGENSER SOM KASCAFFEIN FENYLTOLOXAMINE ANTIHISTAMINER OCH KODEIN INDIKERAR DET ALLMÄNT DET INDIKERAS FÖR ATT LJÄNNA AV MINELLT MÅLTÅLIGT SMÄRKOR I samband med huvudvärk, värk i rörelseorganen, tandvärk, menstruationsbesvär, smärtor, menstruationssjukdomar. Eftersom det har febernedsättande egenskaper, är paracetamol också indicerat för att minska feber. Acetaminophen anses vara det analgetiska och febernedsättande medlet för barn med virusinfektioner eftersom paracetamol, till skillnad från acetylsalicylsyra, inte ökar risken för Reyes syndrom. Det är kontraindicerat hos patienter som är allergiska mot paracetamol eller dess komponenter och hos patienter med leversjukdom.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

449

Tabell 11.5 Acetaminophendoser för barn i olika åldrar Dosering varje -AXIMUMNO Ålder (år) 4 timmar (mg) doser per 24 timmar 0–3 månader 40 5 4–11 månader 80 5 1 120 5 2–3 160 5 4–5 240 5 6–80 320 5 9–10 400 5 11 480 5 12–14 640 5 >14 650 5

Dosering För lindring av mild till måttlig smärta i samband med huvudvärk, muskelvärk, ryggvärk, mindre artrit, vanlig förkylning, tandvärk, mensvärk eller för att minska feber, varierar den vanliga dosen från 325 till 650 mg var 4-6:e timme. Det kan också ges INADOS AV MGTRE ELLER FYRA GÅNDER SADAG ELLER TVÅ FÖRLÄNGDA UTSLÄPPNINGSKAPLETAR VARJE UPPTOMAXIMUM AV MGDDAGSOSAGEFÖR BARN AV OLIKA ANVÄNDNINGAR visas i Tabell 11.5. Läkemedelsinteraktioner Acetaminophen interagerar med ett antal läkemedel/läkemedelsklasser. Dessa inkluderar: s Orala preventivmedel: Orala preventivmedel har varit kända för att minska effekten av paracetamol. s Propranolol: Samtidig administrering av propranolol och paracetamol resulterar i ökad effektivitet av det senare. s Antikolinergika: Antikolinergika stör (bromsar) absorptionen av paracetamol och fördröjer därmed dess verkan. s Barbiturater, hydantoiner, rifampin, sulﬁnpyrazon, isoniazid och karbamazepin: Samtidig administrering av något av dessa medel med paracetamol kan RESULTERA I MINSKADE TERAPEUTISKA EFFEKTER OCH ÖKADE HEPATOTOXISKA EFFEKTER AV acetaminofen. s Probenecid: Samtidig administrering av acetaminofen och probenecid kan resultera i ökad terapeutisk effekt av det förstnämnda. s Loopdiuretika och lamotrigin: Acetaminophen kan minska den terapeutiska effekten av dessa medel. s Zidovudin: Samtidig administrering av acetaminofen och zidovudin kan resultera i minskad effekt av det senare. s Alkohol #HRONISK ALKOHOLFÖRBRUKNING UTARMAR LEVER MITOCHONDRIELL '3( (reducerad glutation) och inducerar cytokrom P450-enzymer. Båda effekterna ÖKAR HEFTOTOXIKOFFEKTERNA AV.!"1

450

I.K. Abu Khalaf et al.

Fenacetin Även om fenacetin fortfarande är vanligt förekommande utomlands, skrivs detta medel inte längre ut i 5NITED3TATES) KOMMER INTE ATT DISKUTERAS VIDARE I DETTA KAPITEL

Sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDS) Dessa läkemedel är vanligtvis indicerade och används för patienter som lider av kroniska inflammatoriska sjukdomar. 5nliknande.3!) $ S som bara ProvideSymptomaticreliefanddonotinmuencethe -utvecklingen av den underliggande sjukdomen, de flesta DMARD har visat sig bromsa utvecklingen av ben- och broskskador vid osteoartrit och rheumatoid artrit [32, 33 = 4hesiska agenter kan inducera remission men kan inte reparera befintliga skador. Effekterna av vissa av dessa mediciner kan ta upp till 6 månader innan de blir tydliga [34, 35]. Det är därför dessa mediciner ibland kallas "långsamverkande läkemedel". De är kemiskt och farmakologiskt mycket heterogena. De olika DMARD-underklasserna visas i Tabell 11.6. Dessa terapeutiska medel används för behandling av patienter med svåra reumatiska sjukdomar som inte har svarat adekvat på NSAID [36].

Tabell 11.6 Sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel Syntetiska biologiska -ETOTRXAT Anakinra Cyclosporine Abatacept Azatioprin 2ITUXIMAB Sulfasalazinea Anti-TNF-D medel Leﬂunomid )NmIXIMAB Mykofenolat mofetila D-PlimalocykloPT Minacyklopati %TANERCE ne (YDROXYCHLOROQUINE Alkyleringsmedel Klorambucil Cyklofosfamid 'OLDPREPARATIONS Aurothiomalate Aurothioglucose Auranofin a Prodrug

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

451

Syntetiska DMARDs Metotrexat -ETOTREXAT ÄR ETT ANTINEOPLASTISKT OCH IMMUNOMODULERINGSMIDDEL SOM HAR FLERA verkningsmekanismer [37]. Som en folsyraanalog hämmar den dihydrofolatreduktas, vilket begränsar tillgängligheten av tetrahydrofolat för DNA-syntes. Således hämmas replikationen av T-lymfocyter och andra snabbt delande celler som spelar en roll i den inflammatoriska processen. Dessutom stör det migrationen av POLYMORPONUKLEÄRA LEUKOCYTER TILL INMAMATIONSPLATSEN -ETOTREXAT minskar OCKSÅ produktionen av fria radikaler och hämmar produktionen av vissa cytokiner [38]. Det anses vara DMARD i första hand för behandling av reumatoid artrit. Det är lika effektivt som andra DMARDs med relativt få biverkningar, särskilt när det är indicerat i låga doser på veckobasis. Vid låga doser verkar det fungera som ett antiinflammatoriskt medel snarare än ett immunsuppressivt medel. Preparat, terapeutiska indikationer, dosering och kontraindikationer -ETOTREXATGÅR TILLGÄNGLIG I MGTABLETTER). det används också för systemisk lupus erythematosus och psoriasisartrit. Dosen varierar mellan 7,5 och 20 mg en gång i veckan. Den vanligaste dosen är dock 15 mg per vecka. Det är kontraindicerat under graviditet, ammande MÖMDRAR OCH PATIENTER ÄR SYPERKÄNSLIGA TILL METOTREXATEORITSKOMPONENT !SKADLIGA%EFFEKTER !LÅGDOSER FLEST AVMETOTREXATER SKADEVIKNINGAR OCH MILDEN DÄR CHINCLUDENAUSEA STOMATITIS HUVUD) OCH DISKARBETE ATICAMInotransferaser förekommer ofta. Mild och i vissa fall måttlig immunsupPRESSION HAR RAPPORTERT HOS REUMATOID ARTRIT-PATIENTER SOM TAR METOTREXAT 3EVERETOXICITET SUCHASCIRROS LUNNG IBROS OCH BENMÄRGSDEPRESSION är sällsynta. Läkemedelsinteraktioner -ETOTREXAT SAMVERKAR MED ANTAL LÄKEMEDELSKLASSER, INKLUSIVE s Benmärgsdämpande medel: Kombinationen av benmärgsdämpande medel och METOTREXAT RESULTATAR POTENTIATIONEN AV EFFEKTERNA AV LÄKEMEDELS &OLICACID4HEADMINISTRATIONEN OCH ETHOCREA-SIDAN effekt av den sistnämnda effekten av ETHOTREXAT.

452

I.K. Abu Khalaf et al.

s (EPATOTOXISKA MEDEL #SAMMANFATTANDE ADMINISTRERING AV HEPATOTOXISKA MEDEL OCH METOTREXATÖKAR RISKEN FÖR HEPATOTOXICITET s Neomycin: Det har visat sig minska absorptionen av många läkemedel, inklusive METOTREXAT s #ONVENTIONELLT/4.3KOMBINATION AV HEPATOTOXICITET!) TORSM KAN ÖKA RISKEN FÖR METOTREXATOXICITET s 3ULFONAMIDES4HESATSAMMANFATTANDEADMINISTRATIONAVSULFONAMIDEROCHMETOTREXATÖKARRISKEN FÖR HEPATOTOXICITET s 6ACCINER4HEKOMBINATIONAVDÖDADE VIRUSORLIVA kan öka risken för VIRUSORLIVT VIRUET av infektion.

Cyklosporin Cyklosporin är ett immunsuppressivt medel [39= )T UTÖVER SIN EFFEKT GENOM ATT hämma produktionen av IL-1- och IL-2-receptorer. Det hämmar också interaktionen mellan T-celler och makrofager. Det cyklosporinbindande proteinet, cyklofilin, kan spela en roll i cyklosporins verkan. Det är indicerat för behandling av reumatoid artrit).

Preparat, terapeutiska indikationer och dosering Cyklosporin finns i 25 mg och 100 mg kapslar och 100 mg/ml oral lösning. Det är indicerat för behandling av svår och aktiv reumatoid artrit. Vuxna får 25 mg/kg/dag i uppdelade doser var 12:e timme. Efter 8 veckor bör denna dos ÖKAS MED nMGKGDAG OCH ÅTER EFTER VECKARNA 4 HEMAXIMUM DOSERING är 4 mg/kg/dag. Cyklosporin är kontraindicerat hos patienter med nedsatt njurfunktion, neoplastiska sjukdomar och okontrollerad hypertoni. Det är också kontraindicerat för patienter som är överkänsliga mot ciklosporin eller någon av dess komponenter.

!DVERSE%FFECTS 4DE HUVUDSAKLIGA BIVERKNINGARNA SOM associeras med CYCLOSPORIN ÄR NEFROTOXICITET, IVER-dysfunktion, hypertoni, hyperkalemi och i vissa fall lymfom har rapporterats.

Läkemedelsinteraktioner Cyklosporin interagerar med ett brett spektrum av terapeutiska medel inklusive aminoglykosider, amfotericin B, kalciumkanalblockerare, erytromycin och andra antibiotika,

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

453

ORALA PRIVATIONSMEDEL KOLKICINER SULFONAMIDER DIGOXIN FOSCARNET (-' #O! reduktashämmare (statiner), olika NSAID, probukol, terbinafin och metokloprAMID-OSTOFDRUGINTERAKTIONER SOM INNEBÄLLER CYCLOSPORINOXICITET PREOXINISKA PEROXICITET

Azatioprin Azatioprin är ett immunsuppressivt medel. Det är en purinanalog vars primära metabolit, 6-tioinosinsyra, hämmar syntesen av inosinsyra och undertrycker T- och B-cellsfunktioner. Liksom andra DMARDs har den en långsam insättande effekt. Liksom med andra immunsuppressiva medel är de huvudsakliga biverkningarna förknippade med azatioprin benmärgssuppression, ökad risk för infektioner och mindre frekventa maligniteter.

Preparat, terapeutiska indikationer och dosering Azatioprin finns tillgängligt som azatioprinnatrium i 50 mg tabletter. Det är i första hand INDIKERAD FÖR ATT FÖREBYGGA GRAFTREJEKTION) TISA ANVÄNDAS FÖR BEHANDLING AV RHEUMATOID artrit. Data från kontrollerade kliniska prövningar har visat sin effektivitet vid andra inflammatoriska sjukdomar som systemisk lupus erythematosus, psoriasisartrit och polymyosit. För reumatoid artrit ges vuxna en startdos på 1 mg/kg/dag (50–100 mg/kg/dag) antingen som engångsdos eller uppdelad på två doser per dag, under 6–8 veckor. Om det inte finns några terapeutiska effekter och/eller biverkningar från den initiala dosen, bör dosen ökas med 0,5 mg/kg var 4-6:e vecka upp till 2,5 mg/kg. Den optimala dosen är 2–2,5 mg/kg/dag. Om patienten även tar allopurinol måste dosen minskas till 25–33 % av den vanliga dosen.

!DVERS% PÅVERKAR 4HAVLIGT OBSERVERA OBSERVERA ÄR BENMARROWSUSPRESSIONOCH')STÖRNINGAR Ökad infektionsrisk och lymfom hos patienter som tar azatioprin har rapporterats. Azatioprin är kontraindicerat hos patienter som är överkänsliga mot läkemedlet.

Läkemedelsinteraktioner !ZATHIOPRINE INTERAGERAR MED FLERA TERAPEUTISKA MEDEL INKLUSIVE !#% HÄMMARE och medel som påverkar benmärgsutvecklingen. Det interagerar också med allopurinol, ANTIKOAGULANTER METHOTREXATE CYCLOSPORINE och ICKEPOLARISERANDE NEUROMUSKULÄRA blockerare.

454

I.K. Abu Khalaf et al.

Sulfasalazin Sulfasalazin är en sulfonamid. Det är en prodrug som metaboliseras till 5-aminosalisylsyra och sulfapyridin. Dess verkningsmekanism är inte väl förstått. Man tror dock att sulfapyridin och/eller moderföreningen är ansvariga för läkemedlets antireumatiska effekt.

!DVERS% EFFEKTER Biverkningar associerade med sulfasalazin inkluderar utslag, illamående, kräkningar, frossa, depression, trötthet och huvudvärk. Agranulocytos och neutropeni har rapporterats. Reversibel infertilitet hos män som använder sulfasalazin har dokumenterats. Läkemedlet påverkar dock inte fertiliteten hos kvinnor.

Preparat, terapeutiska indikationer, dosering och kontraindikationer Sulfasalazin finns som 500 mg enterodragerade tabletter. Det används för reumatoid artrit ANKYLOSINGSPONDYLIT INMAMMATORYBOWELDISASES OCH JUVENILEARTHRIT. För reumatoid artrit ges vuxna initialt 500–1 000 mg varje dag under VECKA 4, OM DOSSEN KAN ÖKAS MED DAG VARJE VECKA UPPTOMAXIMUM 2 000 mg/dag i uppdelade doser. Om kliniskt svar inte uppnås efter 12 veckors behandling kan dosen ökas till 3 000 mg/dag. Underhållet DOSEIS MGEVERYH UPTOAMAXIMUMOF MGDAY

Läkemedelsinteraktioner Sulfazalazin är känt för att interagera med följande läkemedel/läkemedelsklasser: s Benmärgsdämpande medel: Samtidig administrering av sulfasalazin och eventuella benmärgsdämpande medel kan resultera i ökade leukopeniska och trombocytopena effekter av båda medlen. s Levertoxiska läkemedel#O ADMINISTRERING AV SULFASALAZIN OCH ALLA HEPATOTOXIKAGEN KAN RESULTAT ÖKAD HEPATOTOXICITET s Metotrexat #O ADMINISTRERING AV METOTREXAT MED SULFASALAZIN RESULTATAR för att förstärka effekterna av det förra. s Folsyra: Sulfasalazin har varit känt för att öka absorptionen av folsyra. s Digoxin 3ULFASALAZIN KAN HÄMMA DIGOXINABSORPTION OCH DÄRFÖR BEGRÄNSA DESS biotillgänglighet. s Hydantoin, orala antikoagulantia och orala antidiabetiska läkemedel: Sulfasalazin är KÄNT POTENTIATETETTERPEUTISKA OCH GIFTIGA EFFEKTER AV HJÄLPMEDEL

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

455

Guld, IKEMETHOTREXAT GULDBEREDNINGAR HAR VISATS MINSKADE OCH SLÅSA ned utvecklingen av ben- och artikulär förstörelse [40=!ÄTTEN OM DEN EXAKTA MEKANISMEN FÖR verkan av guld inte är helt klarlagda, tros det hämma de lysosomala enzymerna, minska histaminfrisättningen från mastcellernas phagMOTEARCY-aktivitet och undertrycka mastcellsaktiviteten av POCLEURPHO. OCKSÅ GAMLA STÖRAR FUNKTIONEN AV MAKROFAGERNA, vilket resulterar i hämmande kemotaktiska faktorer. Dessutom hämmar det frisättningen av leukotrein B4AND0'%2. Typiskt för de flesta DMARDs, det har en långsam insättande av ACTION MED HALATENCYPERIOD AV nMÅNADER) TSTOTALT KROPPSHALVT LIV ÄR CA 1 år. Det ackumuleras i ledhinnorna, levern, njurarna, binjurarna, mjälten, benmärgen och lymfkörtlarna. Det kvarstår i njurtubuli i många år. Det finns ingen korrelation mellan guldsaltkoncentration och terapeutiska eller negativa effekter.

Preparat och kontraindikationer Aurothiomalate finns i 25- och 50 mg ampuller. Aurotioglukos finns som en 500 mg/10 ml multidosflaska. Både aurothiomalat och aurothioglucose är PARENTERAL GULD PREPARATIONER OCH GIVES VANLIGT GENOM DJJUP MUSKULÄR INJEKTION !URANOlNISANORAL PREPARATION SOM FINNS TILLGÄNGLIG I MGCAPSULES GAMLA BEHANDLING som är indicerat för patienter med aktiv artrit och inte svarat på konventionell reumat. Vuxna ges auranoﬁn i en startdos på 6 mg varje dag eller 3 mg två gånger dagligen. Vid behov kan underhållsdosen höjas till 9 mg/dag efter 3 månaders behandling. Hos barn i åldern 6 och äldre, startdosen ISMGKGDAY OCH UNDERHÅLLANDE DOSISMGKGDAG UPTOAMAXIMUM 0,2 mg/kg/dag. Läkemedlet måste avbrytas om kliniskt svar inte uppnås efter 3 månader med 9 mg/dag. Parenteralt guld ges intramuskulärt i doser om 50 mg/vecka i 20 veckor. Om kliniskt svar uppnås utan allvarliga biverkningar kan läkemedlet fortsätta på obestämd tid genom att förlänga doseringsintervallen från en gång i veckan till varannan vecka och sedan till en månatlig doseringsregim. 'GAMMELBEHANDLING ÄR KONTRAINDIKERAD VID GRAVIDITET OCH INPATIENTER MED HCOLIT BENmärgsaplasi, allvarlig lever- och njursjukdom och bloddyskrasier.

!DVERSE%FFEKTER På grund av guldets negativa effekter har det en hög grad av avbrott. Men om KLINISK SVAR ERHÅLLS UTAN ALLVARLIG OXICITET KAN DET FORTSÄTTA INDELNITT. De huvudsakliga biverkningarna förknippade med guldbehandling inkluderar klåda, eosinofili, trombocytopeni, leukopeni, diarré, metallsmak i munnen, hudpigmentering, sällsynt proteinuri, bloddysc.

456

I.K. Abu Khalaf et al.

Läkemedelsinteraktioner Samtidig administrering av guldsalter och fenytoin kan resultera i ökade plasmafenytoinnivåer.

Alkyleringsmedel Klorambucil Den aktiva metaboliten av klorambucil (fenylättiksyrasenap) stör cellreplikationen genom att tvärbinda till DNA. Det används till patienter med reumatoid artrit och till patienter med systemisk lupus erythematosus och/eller vaskulit. Preparat och dosering Klorambucil finns i 2 mg tabletter. Den vanliga orala dosen är 0,1–0,2 mg/kg/dag under 3–6 veckor. Detta uppgår vanligtvis till 4–10 mg/dag för den genomsnittliga patienten. Hela dagliga dosen kan ges på en gång. Dosen måste noggrant JUSTERAS ENLIGT ANDRA RESPONSER PÅ PATIENTEN OCH MÅSTE REDUCERAS ASSOONAS det sker en abrupt minskning av antalet vita blodkroppar. Biverkningar De huvudsakliga biverkningarna i samband med användning av klorambucil är dosberoende infertilitet, benmärgsdämpning och ökad risk för leukemi. Läkemedelsinteraktioner Klorambucil interagerar med ett antal terapeutiska medel, inklusive antikoagulantia BARBITURATES DIGOXIN lLGRASTIM' #3& IMMUNOSUPPRESSIVA MEDEL .3!)$S TROMBLICKHÄMMARE SALICYLATER SARGRAMOSTIM '- #3& STRONTIUM-CLORIDE-virus och levande vacciner, trombofiber.

Cyklofosfamid Som med klorambucil, stör cyklofosfamids aktiva metabolit, fosforamidsenap, cellreplikationen genom att tvärbinda till deras DNA, vilket resulterar i T-cellsdämpning. Dess användningsområden liknar de som beskrivs för klorambucil. Preparat och dosering Cyklofosfamid finns i 25- eller 50-mg tabletter. För reumatoid artrit ges cyklofosfamid som 50–150 mg dagligen i en engångsdos. Det bör tas med frukost. Vätska ska tas under hela dagen.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

457

Biverkningar De huvudsakliga biverkningarna förknippade med användning av cyklofosfamid är dosberoende infertilitet, benmärgsdämpning, alopeci och hemorragisk cystit. Läkemedelsinteraktioner Cyklofosfamid interagerar med antracykliner, antikoagulantia, antitymocyter GLOBULIN BARBITURATES BUPROPION KARBAMAZEPIN KOKAIN DESMOPRESSIN DIGOXIN ETANERCEPT lLGRASTIM ' #3& FOSPHENYTOIN IMMUNABITURER INBEVÄNDIG,MIBRAMIUM,MIBRAMIUM,MIBRAMIUM,MIBRAM SAID, fenytoin, trombocythämmare, RIFABUTIN RIFAMPIN RIFAPENTINE SALICYLATER SARGRAMOSTIM '- #3& 3T *OHNS VART STRONTIUMKLORID SUCCINYLCHOLINE TAMOXIFEN TROMBOLLYTIKAGENSER TRASTuzumab och levande virusvacciner.

Antimalariamedel #HLOROQUINEANDITSMAJORMETABOLITEHYDROXYCHLOROQUINEÄRDE HUVUDANTIMALARIA-läkemedel som används vid reumatoid artrit. De har visat sig orsaka remission av reumatoid artrit men är oförmögna att fördröja utvecklingen av ben och ledskador. Förutom reumatoid artrit används de även vid systemisk lupus erythematosus. Mekanismerna för deras antiinflammatoriska verkan är inte väl förstått. Emellertid tros de minska leukocytmigrationen, störa verkan av sura hydrolaser och funktionerna hos T-lymfocyter och hämma DNA-syntes.

Förberedelser och dosering #HLOROQUINFOSFATEISILABLEIN AND MGTABLETS(YDROXYCHLOROQUINE sulfate finns i 200 mg tabletter. För behandling av reumatoid artrit får vuxna en daglig dos på 400–600 mg antingen som en dos eller om tillfälliga biverkningar uppstår i två. minskning av dosen kan göras och några dagar senare kan dosen gradvis ökas.Om ett bra svar erhålls efter 4–12 veckor, reduceras dosen med 50 % och fortsätter med en underhållsdos på 200–400 mg Doser måste tas med mat, mjölk eller vatten.

!DVERSE%PÅVERKAR 4DEN HUVUDSAKLIGA BIVERKNINGAR SOM FÖRENAR MED KLOROQUIN OCH HYDROXIKLOROQUIN ÄR OCULARTOXICITET!MINST ETT ÅR FTALMOLOGIKÖVERVAKNING AV PATIENTER OCH KLORQUINELLER HYDROXIKLOROQUIN NEDSKRIVNING) s i form av dyspepsi, illamående, kräkningar och buksmärtor. Utslag har rapporterats hos patienter som tar dessa medel.

458

I.K. Abu Khalaf et al.

Läkemedelsinteraktioner #HLOROQUINEANDHYDROXYCHLOROQUINE INTERAKTERAR MED BOTULINUMTOXIN4YPES!AND" DIGOXIN KAOLINPECTIN ANDPENICILLAMINE#HLOROQUINEALSOINTERACTSWITHHCIMETIDINE MEmOQUINE PRAZICINACCNTEANDRABLOCAYs metoprolol.

D-Penicillamin D-Penicillamin är en metabolit av antibiotikumet penicillin och en analog till den sulfhydrylhaltiga aminosyran cystein. Dess verkningsmekanism är inte väl förstått. Det antas emellertid störa syntesen av kollagen, DNA och mukopolysackarider. Som med andra DMARDs är det långsamt verkande med en latensperiod på 3–4 månader. Det har använts till patienter med aktiv och svår reumatoid artrit som inte har haft adekvat svar på konventionella NSAID eller guldterapier. "ORSAKLIGT TILL STOXICITET OCH STÖRNING I ABSORPTIONEN AV MÅNGA TERAPEUTISKA medel, används det sällan idag.

!DVERS% EFFEKT )TSSKADELIGA EFFEKTER INKLUDEDERMATIT ANOREXIA Kräkning PROTEINURI LEUKOPENI trombocytopeni, aplastisk anemi, autoimmun sjukdom och metallisk smak. Patienter som tar penicillamin bör övervakas noggrant. Blod- och trombocyträkning bör utföras varannan vecka. Det är kontraindicerat under graviditet och hos patienter med njurinsufficiens. Eftersom penicillamin är ett metallkelatbildande medel bör det inte ges i kombination med guld. Det bör inte heller kombineras MED FENYLBUTAZONELLER ANNAT CYTOTOXIKAGENT

Läkemedelsinteraktioner 0ENICILLAMINE INTERAKTERAR MED HALUMINUMHYDROXID ANTIMALARIALAGENTER ANTINEOPLASTISKA medel, guldföreningar, immunsuppressiva medel, järnsalter, polysackarider – JÄRNKOMPLEX ANDPYRIDOXINVITAMIN"

Minocycline Minocycline är ett tetracyklinantibiotikum. Det är måttligt effektivt vid behandling av reumatoid artrit och tolereras i allmänhet väl. Det kan vara användbart vid behandling av tidig, mild sjukdom [41].

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

459

Leﬂunomid Leﬂunomid är ett immunsuppressivt medel som har visat sig effektivt vid BEHANDLING AV REUMATOIDARTRIT). UTÖVER PROLIFERATIONEN av aktiverade T-lymfocyter och stör B-cellernas funktioner.

Preparat, indikationer, dosering och kontraindikationer Leﬂunomide finns i 10-, 20- och 100 mg tabletter. Det är indicerat för behandling av reumatoid artrit. [42=) Laddningsdosen är 100 mg/dag följt av en underhållsdos på 20 mg/dag. 4HE MGTABLET ANVÄNDAS FÖR DOSJUSTERING OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT, EMUNOMIID ÄR KONTRAINdicerat under graviditet och hos patienter som är överkänsliga mot leﬂunomider eller dess komponenter.

!SKADIGA%EFFEKT De huvudsakliga biverkningarna förknippade med leﬂunomid är diarré och förhöjda plasmanivåer av leverenzymer. Andra biverkningar som rapporterats hos patienter som använder leﬂunomid är viktökning, mild håravfall och förhöjt blodtryck.

Läkemedelsinteraktioner Leflunomid interagerar med ett antal läkemedels-/läkemedelsklasser inklusive azatioprin, kol, kolestyramin, cyklosporin, etanol, fosfenytoin, isoniazid, ketokonAZOL METOTREXAT .3!)$S FENYTOIN RIFAMPIN-SULFARINA, levande vaccin, TZOLIN-SULFANYTOIN, TZOLIN- SULFLASA-virus och troszon. warfarin .

Mykofenolatmofetil Mykofenolatmofetil är ett immunsuppressivt medel som kommer från Pennicillium stoloniferum. Det är en prodrug som omvandlas till den aktiva immunsuppressiva mykofenolsyran. Det är en reversibel hämmare av cytosinmonofosfatdehydrogenas som resulterar i hämmande av purinsyntes. Nettoresultatet av dess verkningsmekanism är hämning av T-cellslymfocytproliferation och störande av leukocytadhesion till endotelceller.

460

I.K. Abu Khalaf et al.

0REPARATIONER 4HERAPEUTISKA) INDIKATIONER OCH!BIVERKNINGAR Läkemedlet är tillgängligt i orala och intravenösa former; som 500 mg tablett, 250 mg kapsel, 200 mg/ml suspension och som en IV-lösning på 500 mg. Det används för att behandla steroid-refraktär transplantat-mot-värdsjukdom vid hematopoetiska stamcellstransplantatpatienter OCH INSOLIDA ORGANTTRANSPLANTPATIENTER FÖR REFRAKTORISK AVSTÄNDNING) SOM OCKSÅ har använts för behandling av njursjukdom sekundärt till systemisk lupus erythematosus (lupusnefrit) och vissa dermatologiska sjukdomar,4 och ibland artros,4 och ibland arter. Men dess effektivitet vid reumatoid artrit återstår att fastställa.

!SKADA%EFFEKT De skadliga effekterna associerade med mykofenolatmofetil liknar de av AZATHIOPRINE4HEYINCLUDE HUVUDvärk ') STÖRNINGAR I FORMEN AV INVÄNDNING Kräkningar, diarré och buksmärtor. Hypertoni och reversibel myelosuppression (främst neutropeni) har rapporterats.

Läkemedelsinteraktioner Mykofenolatmofetil interagerar med följande läkemedel/läkemedelsklasser: s Acyklovir och ganciklovir: Mykofenolat eller dess moderprodrug verkar konkurrera med acyklovir och ganciklovir om tubulär sekretion vilket resulterar i ökade plasmanivåer av båda läkemedlen. s Kolestyramin: Det minskar absorptionen av mykofenolsyra. Följaktligen rekommenderas inte mykofenolatmofetil att administreras tillsammans med kolestyramin eller andra medel som kan störa den enterohepatiska recirkulationen. s #YCLOSPORINE)FÖRHINDER UTSSKRIVNING AV MIN MYKOFENOLSYRA I BILENSOM skulle leda till dess enterohepatiska recirkulation. s Sevelemar: Det stör absorptionen av mykofenolsyra. s.ORmOXACINOCHMETRONIDAZOL.ANTA AV DESSA LAKEMEDELSEFFEKTAR FARMENAkokinetik för mykofenolsyra, men de två läkemedlen i kombination minskar signifikant absorptionen av mykofenolsyra. s $RUGSTHATALTERTH) MORAMAY INTERAKTERAR MED MYKOFENOLATEMOFETIL GENOM att störa den enterohepatiska recirkulationen. Interferens med dess hydrolys kan minska mängden mykofenolsyra som är tillgänglig för absorption. s Levande vacciner: Användning av levande försvagade vacciner under behandling med mykofenolatmofetil bör undvikas eftersom vaccinationer kan vara mindre effektiva.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

461

Biologiska DMARDs Anakinra Anakinra representerar den första av en ny klass av DMARDs. Denna rekombinanta IL-1-receptorantagonist är godkänd för behandling av reumatoid artrit. Anakinra verkar genom att kompetitivt hämma bindningen av IL-1 till IL-1-receptorn. Detta resulterar i en signifikant minskning av makrofager och lymfocyter i ledvävnaden. !NAKINRAHAR VISAT ATT VARA EFFEKTIV I ATT MINSKA LEDSMÄRKAN OCH SVÄLLNING ELLER ASAMONOTERAPIOR I KOMBINATION MED METOTREXAT;44].

Terapeutiska indikationer Anakinra finns som 100 mg förfyllda sprutor. Det är indicerat för att minska tecken och symtom på reumatoid artrit hos patienter som inte har svarat på andra DMARDs. Doseringsregimen för vuxna är 100 mg/dag ges subkutant. Anakinra kan användas som monoterapi eller i kombination med METHOTREXATE

Biverkningar och kontraindikationer 'GENERALT ÄR BIVERKNINGAR SOM associeras med ANAKINRA Sällsynta .EUTROPENI OCH ökad risk för allvarliga infektioner, särskilt hos astmatiska patienter har dokumenterats 3OME PATIENTER UPPLEVT HUVUDVÄRK') STÖRNINGAR AV SINUSITISERING AV SINUSITISATION. HEA OCH ERYTHEMA )T ÄR kontraindicerat hos patienter som är överkänsliga mot E. coli-härledda proteiner och/ORLATEX!LSO ANAKINRA BÖR INTE GIVNA TOPATIENTER MED NÄRLIGT FÖRSvagad med neutropeni. Innan behandling med läkemedlet påbörjas bör patienterna utvärderas för tuberkulosriskfaktorer och screenas för latent eller aktiv tuberkulos.

Läkemedelsinteraktioner Eftersom anakinra interfererar med immunsvarsmekanismerna bör levande virusvaccin inte ges till patienter som får anakinra. Dessutom ska läkemedlet inte användas tillsammans med TNF-D-blockerare eftersom risken för allvarliga infektioner ökar med dessa medel.

462

I.K. Abu Khalaf et al.

Abatacept !BATACEPT ÄR ETT REKOMBINANT LÖSLIGT FUSIONSPROTEIN SOM OMFATTAR DEN EXTRACELLULÄRA DOMÄNEN AV HUMAN#4,!CYTOTOXIC4 LYMFOCYTEANTIGEN OCH AFRAGMENT AV &CDOMAINOFHUMAN)G'1. Det är en selektiv samstimuleringsmodulator med hämmande aktivitet på T-lymfocyter. När en T-cell engagerar sig med en antigenpresenterande cell (APC), producerar CD28 på T-cellen en signal som möjliggör bindning av T-cellen med CD80 eller CD86 på APC, vilket leder till aktivering av T-cellen. Abatacept, liksom det naturligt förekommande CTLA4, konkurrerar med CD28 om CD80- och CD86-bindning och modulerar därigenom selektivt T-cellsaktivering.

Preparat, indikationer och dosering Abatacept är godkänt för behandling av måttlig till svår reumatoid artrit AVUXNA OCH BEHANDLING AV MODERAT TILL SVÅR POLYARTIKULÄR JUVENILEIDIOPATISK artrit hos pediatriska patienter som är 6 år eller äldre. Det finns i 250 mg per injektionsflaska, lyofiliserat för beredning. Det administreras som en intravenös infusion varannan vecka under de första fyra veckorna följt av en infusion en gång i månaden. Doseringen är beroende av kroppsvikten från 500 till 1 000 mg. För patienter som väger mindre än 60 kg är den givna dosen 250 mg, för patienter som väger mellan 60 och 100 kg är dosen 750 mg och 1 000 mg ges till patienter som väger mer än 100 kg. Det kan användas som monoterapi eller i kombination med andra DMARDs [45, 46].

!SKADA%EFFEKT OCH#ONTRAINDIKATIONER Som med alla biologiska medel som används vid reumatoid artrit, finns det en ökad risk för infektion, särskilt i de övre luftvägarna. Dyspepsi, utslag, hosta, yrsel, huvudvärk och nasofaringit har rapporterats. Ökad risk för lymfom har också dokumenterats.

Läkemedelsinteraktioner Abatacept interagerar med följande läkemedel/läkemedelsklasser: s Abatacept rekommenderas inte för användning med levande vaccin eller samtidigt med några TNF-antagonister eller någon annan biologisk reumatoidbehandling såsom anakinra eftersom risken för allvarlig infektion kan öka. s Blodsockertestning: Parenterala läkemedelspreparat som innehåller maltos (såsom abatacept) kan ge falskt förhöjda blodsockervärden på infusionsdagen när HYDROGENASEPYRROLOQUINOLINEQUINONE'$( 011 BASEDGLUCOSE övervakningssystem används.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

463

Rituximab 2ITUXIMABISAKIMERIKMONOKLONALANTIKROPP MOT PROTEINET#$) ANVÄNDAS vid behandling av B-cells non-Hodgkins lymfom och B-cellsrelaterade leukemier. 2ITUXIMABHAR VISAS ATT VARA EFFEKTIV I RHEUMATOIDARTRIT) ÄR GODKÄND FÖR ANVÄNDNINGSAMTIDIGT MED METOTREXAT FÖR ATT MINSKA TEKNISK OCH SYMPTOM I VUXNA patienter med måttligt till allvarligt aktiv reumatoid artrit som har haft ett otillräckligt terapisvar [TNF7-]. Det finns bevis för dess effektivitet vid en rad andra autoimmuna sjukdomar som systemisk lupus erythematosus.

Förberedelser och dosering 2ITUXIMABISTILGÄNGLIGAPARENTERALPREPARATIONMGM, ANDISGIVENASTWO IV-infusioner på 1 000 mg vardera åtskilda med 2 veckor.

!DVERS% PÅVERKAR 4HEMMESTA VANLIGA BIVERKNINGARAVRITUXIMABOBSERVERADINRHEUMATOIDARTRIT-patienter är övre luftvägsinfektion, hypertoni, övergående hypotoni, IVALMÅL ARTRALGIA KRAFT OCH PYREXIA /ANDRA ANVÄNDARE ANDRA ANDRA ANVÄNDNINGSREAKTIONER I ANDRA ACCESSIONER, LYS syndrom, allvarliga slemhinnereaktioner, progressiv multifoKALLEUKOENSEFALOPATI VIRALINFEKTIONER HJÄRT-KÄRLÄNDER OCH RENALTOXICITET

Anti-TNF-a medel Cytokiner spelar en nyckelroll i den inflammatoriska processen. TNF-D har dock ansetts spela en avgörande roll i patologin för flera systemiska inflammatoriska sjukdomar. Följaktligen har TNF-D dykt upp som en viktig terapeutisk strategi för att lindra symtomen på immunmedierade inflammatoriska sjukdomar. För närvarande tre läkemedel som stör TNF-DAREAVAILABLEINTHE5NITED3TATES De är godkända för behandling av reumatoid artrit och andra reumatiska sjukdomar.

)NmIXIMAB Det är en chimär mus-human monoklonal antikropp som är specifik för human TNF-D. Det binder TNF-D, vilket blockerar det från att binda till dess receptor. Detta förhindrar induktion av frisättning av proinflammatoriska cytokiner. Som ett resultat uppnås en betydande minskning av migrationen av proinﬂamatoriska celler till inﬂamationsplatsen.

464

I.K. Abu Khalaf et al.

Beredningar, terapeutiska indikationer och dosering )NmIXIMABISISFILSTILLI MGVIALSTHOM MÅSTE SPÄDDA MED STERILVATTEN Denna beredning ska spädas ytterligare i en total volym av 250 ml normal koksaltlösning. )NmIXIMAB ÄR INDIKERAD FÖR BEHANDLING AV REUMATOID ARTRIT Ankyloserande spondylit, Crohns sjukdom och psoriasisartrit [48, 49]. Det används dock vid ANDRA SJUKDOMAR SOM JUVENIL KRONISK ARTRIT PSORIASIS OCH ULCERATIVA KOLITIs) SOM HAR VISATS ATT KONJUNKTIONEN TERAAPYOFINMIXIMABB MED METHOTREXAT, är signifikant mer effektiv för att retardera artrosen. TOMETOTREXATE ANNAT$-!2$SSUCHAS ciklosporin, antimalariamedel och azatioprin kan vara används som bakgrundsbehandling FORINmIXIMAB För reumatoid artrit är dosen 5 mg/kg ges som en intravenös engångsinfusion följt av ytterligare 5 mg/kg 2 och 6 veckor efter den första infusionen. -UNDERHÅLLSDOSER VARJE VECKA) NmIXIMAB SKA INTE GÅ INFUSERAS MED ANNAN medicin eller genom infusionsanordningar av mjukgjord polyvinylklorid. Biverkningar och kontraindikationer 4HE HUVUDSAKLIGA BIVERKNINGAR SOM FÖRENAR MED INmIXIMAB ÄR ÖVRE LUFTVÄGSinfektioner, huvudvärk, illamående, hosta, bihåleinflammation och hudutslag. Det är också associerat med aktivering av latent tuberkulos och andra opportunistiska infektioner. Sällsynta fall av hepatit, aktivering av hepatit B, vaskulit och leukopeni har rapporterats. !ÄNTLIGEN ATT INCIDENSEN AVSOLIDMALIGNACY INTE ÄR ÖKAT I MIXIMAB MEN, som med andra anti-TNF-D, kan lymfom vara ett problem. Det är kontraindicerat INPATIENTER MED MULTIPLESCLEROS OCH INPATIENTER SOM AREALLERGIK TILL MIXIMAB DESS komponenter och/eller murina proteiner. Innan behandling med läkemedlet påbörjas bör patienterna utvärderas för tuberkulosriskfaktorer och screenas för latent eller aktiv tuberkulos. Läkemedelsinteraktioner )NmIXIMAB INTERAGERAR MED ANAKINRA IMMUNSUPPRESSIVA MEDEL TOXOIDER OCH LEVANDE virusvacciner.

%TANERCEPT %TANERCEPTISACHIMERISKREKOMBINANTFUSIONSPROTEINKOMBINERADEPREGIONEN AV 4.&RECEPTOROCH&KREGIONENAV)G'1. Den binder specifikt till TNF-D och blockerar ITFROMBINDINGTOITSRECEPTOR!SWITHINmIXIMAB DETTA RESULTATSIGNILKANTREDUKTION i frisättningen av proinflammatoriska cytokiner och minskat antal migrerande proinflammatoriska celler till inﬂammatationsstället för inﬂammatören [%50-50-50-2 VER DET ÄR FÖRDELEN AV EN TIDIGARE UPPGIFTER

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

465

Preparat, terapeutiska indikationer och dosering %TANERCEPTIS GODKÄND FÖRBEHANDLING AVREUMATOIDARTRIT JUVENILEKRONISK artrit, ankaloserande spondilit, psoriasisartrit och psoriasis. Det kan användas som MONOTHERAPYORINKOJUNKTION MED METHOTREXAT%TANERCEPTISTILGÄNGLIGT I MG-engångsflaskor och administreras vanligtvis subkutant, 25 mg två gånger i veckan för behandling av aktiv reumatoid artrit enbart eller i kombination med METHOTREXATE Biverkningar och kontraindikationer SAMOTREXATE EXTRABIVERKNINGAR och kontraindikationer. TRAINDIKERADE SOMPATIENTER som är känsliga för etanercept, dess komponenter och/eller hamsterproteiner. Innan behandling med läkemedlet påbörjas bör patienterna utvärderas för tuberkulosriskfaktorer och screenas för latent eller aktiv tuberkulos. Läkemedelsinteraktioner %TANERCEPTINTERAKTAR MEDHANAKINRA AZATIOPRIN CYKLOFOSFAMID LEmUNOMID METOTREXATTOXOIDER OCH LEVANDE VIRUSVACCINER

Adalimumab !DALIMUMABISARECOMBINANTHUMAN)G'1 anti-TNF monoklonal antikropp. Det komplicerar SWITHSOUBLE4.& D och förhindrar dess interaktion med p55- och p75-cellytreceptorer, vilket resulterar i nedreglering av makrofager och T-cellsfunktion [53]. Förberedelser, indikationer och dosering Det finns som förladdade 40 mg/0,8 ml sprutor och förladdade pennanordningar, BÅDE FÖR SUBCUTAN INJEKTION )DET ÄR GODKÄNT FÖR BEHANDLING AV REUMATOID ARTRIT ANKYLOSNINGAR, ELLER OCH OCH OCH OCH OCH OCH OCH ANDRA RHEUMATIS. ARTRIT MODERAT TILL ANVÄND EKRONISK PSORIAS OCH JUVENILEIDIOPATIKARTRIT)KAN ANVÄNDAS SAMMANFATTANDE MED METOTRAXATE ELLER ANNAT$- !2$S4HESTANDarddosen är 40 mg varannan vecka. Biverkningar och kontraindikationer Liksom med andra anti-TNF-D-medel ökar risken för infektion inklusive sepsis, tuberkulos och andra opportunistiska infektioner, särskilt hos patienter som samtidigt behandlas med immunsuppressiv behandling. Vaskulit och leukopeni har rapporterats, även om de är sällsynta. Innan behandling med adalimumab påbörjas bör patienterna utvärderas för tuberkulosriskfaktorer och testas för latent och aktiv tuberkulosinfektion.

466

I.K. Abu Khalaf et al.

Läkemedelsinteraktioner Adalimumab interagerar med följande läkemedel/läkemedelsklasser: s -ETOTREXAT -ETOTREXAT MINSKAR SIGNICANT ABSORPTIONEN AV adalimumab. s Andra TNF-D-blockerare, anakinra, rilonacept, abatacept: Kombination av adalimumab med dessa medel kan resultera i ökade biverkningar av adalimumab, särskilt risken för allvarliga infektioner. s %CHINACEA)TM KAN MINSKA DET PEUTISKA EFFEKTEN AVADALIMUMAB s !BCIXIMAB )T KAN FÖRBÄTTA POTENTIALEN FÖR ÖVERKÄNSLIGHET ELLER ALLERGISKA REAKTIONER mot adalimumab. s Vacciner: Adalimumab kan minska den terapeutiska effekten av vacciner.

Rilonacept – Potentiell användning vid systemisk juvenil idiopatisk artrit 2ILONACEPTISADIMERICFUSIONSPROTEIN SOM BESTÅR AVDE EXTRACELLULÄRA DOMÄNERNA AV IL-1RAcP (IL-1-receptoraccessprotein) och det humana IL-1RI fusionerat till Fc-DELEN AV HUMAN)G. Den fungerar som en lockbetereceptor (IL-1-specifik cytokinfälla) som binder IL-1 och förhindrar därigenom att den binder till sin endogena cellytereceptor. Det har nyligen godkänts för långtidsbehandling av kryopyrinassocierade periodiska syndrom (CAPS): familjärt kallt autoinflammatoriskt syndrom (FCAS) och Muckle-Wells syndrom (MWS) för vuxna och barn 12 år och äldre [54]. För närvarande en fas II-studie sponsrad av National Institute of Arthritis and Skin Diseases för att fastställa effektiviteten av tidig intervention med rilonacept vid behandling av SYSTEMISK JUVENILEIDIOPATISK KARTRIT I BARN OCH UNGA VUXNA FÖR NUREKRUTERINGAR

DMARDs i pipeline Ett antal potentiella biologiska DMARDs befinner sig för närvarande i olika utvecklingsstadier. Dessa medel inkluderar nya eller modifierade TNF-D-hämmare (golimumab, certolizumab pegol), nya monoklonala antikroppar mot olika ILs (IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-17, IL-23) och B-cellsnedbrytande medel (ocrelizumab, ofatumumab). Dessutom befinner sig ett antal potentiella småmolekylära DMARDs med möjlig oral administrering som verkar vara lovande för behandling av reumatoid artrit också i olika utvecklingsstadier. Dessa inkluderar p38, *!+ OCH3YKKINASINHIBITORS4HEYBLOCKTHESIGNALTRANSDUKTIONSMEKANISMEN SOM leder till transkription av proinflammatoriska gener.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

467

Behandlingsparadigm vid inflammatoriska sjukdomar För inte så länge sedan indikerades DMARDs till patienter med inflammatorisk sjukdom en i taget under några månader innan läkare kunde fastställa läkemedlets effekt och byta till ett nytt DMARD vid behov. För några år sedan har dock behandlingsparadigmet skiftat till den mer aggressiva kombinationsterapin hos patienter som inte svarar adekvat på monoterapi. Nuförtiden, med tillkomsten av biologiska DMARDs såsom anti-TNF-D och IL-antagonister, kan kombinationsterapi utformas på ett mer rationellt sätt med hänsyn till olika/komplementära verkningsmekanismer och med icke-ÖVERLAPPANDE TOXICITET OCH FARMAKOKINETIK #OMBINATIONSBEHANDLING AVMETHOTREXATE (och en bakgrundsterapi) ett annat DMARD har blivit normen vid behandling av måttligt aggressiv reumatoid artrit och andra kroniska inflammatoriska sjukdomar hos patienter som inte svarar på individuella DMARDs. Aktuella data tyder på att några $-!2$S SÅsom ETANERCEPT RITUXIMAB ADALIMUMAB INmIXIMAB LEmUNOMIDE CYCLOSPORINEE ORCHLOROQUINENÄR I KOMBINERAD MED METHOTREXATEAS BAKGRUNDsbehandling resulterar i förbättrad effekt [55].

Läkemedel som används vid gikt 'UTISAMETABOLISK STÖRNING KARAKTERISERAD AVFÖRHÖJD PLASMANNEL SOFELSYRA (hyperurikemi). Eftersom urinsyra (en produkt av purinmetabolism) är dåligt löslig i blodet, ackumuleras mononatriumuratkristaller i vävnader, särskilt i LEDEROCHNJURAR4HANS AVSTÄLLNING AV URATKRYSTALSTRIGGERSANINMAMMATORISK process som kännetecknas av fagocytos av dessa uratkristaller genom mediafrisättning av polykemocyter och leukocyter, leukocyter och leukocyter. TES OCH MONONUKLÄRA FAGOCYTER I DEN ARBETANDE LEDDEN SOM FRÄSKER FLERA CYTOKINESSUCHAS), 0-S OCH,+"4!CUTEGOUTYATTACKSCANINVOLVEANYLEG SÄRSKILTTHElRSTMETATARSO PHALANGEALJOINT

Behandling av akuta giktattacker Huvudstrategin bakom behandlingen av akuta giktattacker är att minska inflammationen så tidigt som möjligt. Detta åstadkoms vanligtvis genom användning av NSAID eller kolchicin (tabell 11.7).

468

I.K. Abukhalaf et al. Tabell 11.7 Medel som används vid gikt Hantering av kronisk gikt Behandling av akuta hämmare av uringiktattack 5NIKOSURIKAGENSER syrasyntes Indometacina Probenecid Allopurinol Kolkicin Sulfinpyrazon & EBUXOSTAT /XAPROZINb a Andra NSAID är effektiva, men andra NSAID är inte effektiva och NSAID.

Indometacin Även om de flesta NSAID-preparat är effektiva vid behandling av akuta giktepisoder, är indometacin DETRUGOFVALFÖRBEHANDLING AVACUTEGOUT). Doseringsschemat är 50 mg var 6:e timme tills ett adekvat svar uppnås, dosen reduceras sedan till 25 mg tre gånger om dagen i 5 dagar. Farmakologin för indometacin diskuteras i detalj på andra ställen i detta kapitel. Kolkicin Kolkicin har visat sig vara effektivt för att lindra smärta och inflammation i samband med akuta giktattacker. Verkningsmekanismen bakom dess anti-inflammatoriska effekt är dess förmåga att binda tubulinprotein från celler i immunsystemet (såsom polymorfonukleära leukocyter), vilket stör deras migration, fagocytos och frisättningen av proinflammatoriska mediatorer såsom LKB4. Biverkningar associerade med kolchicin inkluderar diarré, illamående, håravfall och sällan dosberoende benmärgsdämpning. Beredningar och dosering #OLCHICINEFINNS TILLGÄNGLIG I OCH MGTABLETTER OCH INJEKTERBAR FORMMG per injektionsflaska). För att förebygga akuta giktattacker ges oralt kolchicin som 0,5–0,6 mg varje dag. Samma dos kan ges två eller tre gånger om dagen. Det kan också ges som 0,5–1 mg den första dagen, följt av 0,5 mg varannan timme tills smärtan lindras. Parenteralt kolchicin kan ges i en intravenös infusion som 0,5–1 mg VARJE DAG ELLER TWÅ GAGER.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

469

Hantering av kronisk giktartrit Strategin bakom behandlingen av kronisk giktartrit är att hålla urinsyranivåerna i blodet under mättnad (6 mg/dL eller mindre) för att förhindra dess ansamling i vävnader [56, 57]. Detta kan åstadkommas genom att antingen minska produktionshastigheten för URISYRA GENOM ATT HÄMMA XANTINOXIDAS ELLER GENOM ATT ÖKA URISYRAUTSKRIFTEN MED URIKOSURIKAGENSER4ABLE11.7).

Xantinoxidashämmare Allopurinol !LLOPURINOLISAPURINANALOGANDASAHYPOXANTINISOMER IMINSKAR SYNTES AV KURRISYRA GENOM ATT KONKURRENSKOMMANDE HÄMMA XANTINOXIDAS #OMKURVHÄMMANDE RESULTAT OCH MINSKAR HÄMNINGAR OCH MINSKAR HÄMMAR OCH MINSKAR HÄMNING AV PLASMÄN. VELS SOM ÄRMER LÖSLIGA I PLASMARNA OCH ÄR LÄTT UTSKRIFT&IG11.2). DE HUVUDSAKLIGA BIVERKNINGARNA SOM FÖRENAR MED ALLOPURINOLARE')INTOLERANS DIARRE Kräkningar och illamående [58].

Preparat, terapeutiska indikationer, dosering och kontraindikationer Allopurinol finns i 100- och 300-mg tabletter och i parenteral form. Det är indicerat för behandling av gikt. Det ges som 100 mg/dag tills plasmaurinsyranivåerna sjunker till 6 mg/dL eller mindre. Parenteralt administreras det som 200–400 mg/dag som en enda infusion eller i delade infusioner två, tre eller fyra gånger om dagen.

Läkemedelsinteraktioner Det förstärker effekterna av 6-merkaptopurin, azatioprin, dikumarol och warfaRIN)TALSOINTERAKTAR MED!#%HÄMMARE AMOXICILLIN AMPICILLIN KLORPROPAMID cyklofosfamid, tiaziddiuretika och med vitamin C när de tas i stora doser.

&EBUXOSTAT &EBUXOSTAT ÄR EN MYCKET POTENT SELEKTIV NONPURINHÄMMARE AV XANTINOXIDAS (Fig. 11.2). Det har nyligen godkänts för kronisk hantering av hyperuri CEMI PATIENTER MED GIKT) OMSTÄNGLIGT METABOLISERADE TILL INAKTIVA METABOLITETER I LEVERREN) NA KONTROLLERADE KLINISKA FÖRSÖKNINGAR FEBUXOSTAT VAR MER EFFEKTIVT ATT SÄNKA serumuratnivåerna vid 80 mg ur en gång dagligen dos än 30 mg per dagligen. )NADDITION FEBUXOSTAT FINNS INTE BEHÖVER DOSJUSTERING FÖR PATIENTER MED lätt till måttligt nedsatt njur- eller leverfunktion [59, 60].

470

I.K. Abukhalaf et al. Xantinoxidas

Puriner

Xantin (lösligt i blod)

Xantinoxidas Hypoxantin

Allopurinol Febuxostat

(lösligt i blod)

Urat Allopurinol Febuxostat

(svårt lösligt i blod)

Fig. 11.2 )FÖRBUD AV PURINMETABOLISM AVALLOPURINOLANDFEBUXOSTAT

Tillgängliga preparat och dosering & EBUXOSTAT FINNS TILLGÄNGLIG I OCH MGTABLETTER4HÄR REKOMMENDERAS STARTDOSER 40 mg en gång dagligen. En dos på 80 mg per dag rekommenderas för patienter som inte uppnår en serumurinsyranivå på mindre än 6 mg/dL efter 2 veckors behandling. Biverkningar och kontraindikationer 4HEMLIGA FREKVENTA BIVERKNINGAR SOM FÖRENNAD MED FEBUXOSTATAR HUVUDvärk illamående UTSLAG DIARRE LEVERFUNKTIONSABNORMALITET OCH GEMSMÄRKAN) ÖKAR DRISK AV KARTIOVASKULÄRA HÄNDELSER ÄR ATT BARA KONSEKVÄLLANDE UTSLAG DIARRES mia. Läkemedelsinteraktioner 4HECO ADMINISTRATION AV EBUXOSTATANDAZATIOPRIN MERKAPTOPURIN ORTEOFYLlin är kontraindicerat eftersom det kan orsaka ökad plasmakoncentration av dessa läkemedel RESULTERAD I ALVARLIG toxicitet

Urikosuriska medel 5RIKOSURIKAGENSER ÄR DE MEDELSOM ATT STORA KONCENTRATIONER ÖKAR UTSKRIFT AV URIKSYRA GENOM ATT HÄMMA DESS REABSORPTIONPÅDE AKTIVAANIONISKA TRANSPORTPLATSER I NÄRA RENALTUBULI;61]. Detta resulterar i minskade uratnivåer i plasman. Dessa medel ska inte användas till patienter som redan utsöndrar stora mängder urinsyra för att förhindra bildandet av urinsyrastenar. Det är viktigt att notera att acetylsalicylsyra och andra salicylater är kontraindicerade hos patienter med gikt eftersom salicylater vid låga doser (smärtstillande doser) hämmar de sekretoriska transportörerna av urinsyra vilket resulterar i retention [62]. Om andra NSAID inte kan tolereras kan acetylsalicylsyra ges till patienter med gikt. Det måste dock administreras i höga doser (anti-inflammatoriska doser) eftersom salicylater vid höga doser har visat sig minska hastigheten för reabsorption av urinsyra av aktiva transportställen i njuren PROXIMALTUBULE

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

471

Probenecid Probenecid är ett sulfonamidderivat. Det finns i 500 mg tabletter. Det är indicerat för behandling av kronisk giktartrit och hyperurikemi på grund av kronisk gikt. Det ges i en dos på 250 mg två gånger dagligen i 1 vecka, sedan ökad till en underhållsdos på 500 mg två gånger om dagen. Dosen kan ökas tills urinsyra UTSLÄNGNINGSÖVERSTÄTTNINGAR DAG-AXIMUMDOSER BÖR INTE ÖVERRIGA DAG Biverkningar Biverkningarna som är förknippade med probenecid inkluderar yrsel, huvudvärk, ANOREXIA Kräkningar illamående ANSIKTSMUSHING ANDRASH)TISCONTRAINDICATED ANDRASH)TISCONTRAINDICATED DINPATIENTER som är mindre än 2 år, njursjuka, njursjuka, dipatienter, eller är överkänslig mot probenecid eller dess komponenter. Läkemedelsinteraktioner Probenecid kan öka effekterna av ett brett spektrum av terapeutiska medel, inklusive acyklovir, allopurinol, antineoplastika, zidovudin, tiopental, sulfonylurea, rifampin, sulfonamider, riboﬂavin, aminosalicylatnatrium, cefalosporiner, cefalosporiner, cifalosporiner, ciprom, EXATE NITROFURANTOIN NORmOXACIN PENICILLINER DIAZOXID MEKAMYLAMIN PYRAZINAMID FUROSEMID dyfilin, lorazepam och NSAID, genom att bromsa deras normala avlägsnande via njuren.

Sulﬁnpyrazon Sulﬁnpyrazon är ett pyrazolonderivat. Det finns i 100 mg tabletter och 200 mg kapslar. Det är indicerat för behandling av kronisk giktartrit. Det ges som 100–200 mg/dag och går till 400 mg två gånger om dagen tills plasmauratnivån är under kontroll. Dess negativa effekter inkluderar yrsel och utslag. Det är kontraindicerat hos patienter med magsår, bloddyskrasier eller överkänslighet mot sulfinpyrazon eller dess komponenter. Läkemedelsinteraktioner Sulﬁnpyrazon interagerar med flera terapeutiska medel inklusive paracetamol, SALICYLATER ANTINEOPLASTIKA CEFAMANDOLE CEFOPERAZON CEFOTETAN MOXALAKTAM PLICAMYCIN VALPROSYRA DIAZOXID MEKAMYLAMIN PYRAZIDINATROIN, oral koagulanter, läkemedel mot trombocyter, orala antidiabetika, probenecid, teofyllin och verapamil.

472

I.K. Abu Khalaf et al.

/XAPROZIN /XAPROZINISANON SELECTIVE#/8INHIBITORSOM HAR SMILDURICOSURICEFFEKTER Detta medel diskuterades i detalj under NSAID.

Rilonacept – potentiell användning för profylax av giktutbrott Som nämnts tidigare är Rilonacept ett dimert fusionsprotein som fungerar som en lockbetereceptor (IL-1-specifik cytokinfälla) som binder IL-1 och därigenom hindrar den från att binda till sin endogena cell- ytreceptor. Det har nyligen godkänts för långtidsbehandling av CAPS. För närvarande pågår en fas III multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad FÖRSÖKNING AV SÄKERHETEN FÖR FRILONACET FÖR PROFYLAXIS AV GIKTMAR SÄNKARE INPATIENTSONURAT. Tack Författarna vill tacka Nabila Othman Abdulqader för hennes värdefulla tekniska hjälp.

Referenser 'OLAN$% 4ASHJIAN !( *R !RMSTRONG%* !RMSTRONG !70RINCIPLESOF0HARMACOLOGY THE pathophysiologic basis of drug therapy. 2nd ed. Philadelphia, Wippincott Williams and Wilkins. s. 747–768 (2008*2). 6 AKHANLEE. "OTTING2-#YCLOOXYGENASEAND!NNU2EV0HARMACOL4OXICOL 38:97–120 (1998). -EADE%! 3MITH7, AND$E7ITT$,$IFFERENTIALHÄMMNINGAVPROSTAGLANDINENDOPEROXIDSYNTAS INOM CYZLOXYSTERINOGIGEN OCH ANNAT CYCLOOXYGENASI MAMMATORY DROGS*"IOL#HEMn -ITCHELL*! ! KARASEREENONT0 4HIEMEMANN# &LOWER2* AND6ANE*23ELECTIVEOFICONSTEROIDIALANTI INMAMMATORY DrugsASINHIBITORSOFCONSTITUTIVE ANDINDUCIBLE CYCLOOXYGENASE 0ROC.ATL!CAD3CI53!n 6IAN IGHTING*2 ACTION OF IMMOD YDRUGS Inﬂamm Res 44:1–10 (1995). -C!DAM "& #ATELLA ,AWSON & -ARDINI ) ! +APOOR 3 ,AWSON *! OCH &ITZGERALD '! 3YSTEMICBIOSYNTHESISOFPROSTACYCLINBYCYCLOOXYGENASE#/8 THEHUMANFARMACOLOGY OFASELECTIVE INHIBITOROF#/8 0ROC.ATL!CAD3CI53!n "ANNAWARTHARDT" IS*#ENTRALANALGESIC effekter av aspirinliknande läkemedel. Fundam Clin Pharmacol 9:1-7 (1995). 6ELO'0AND-ILANINO2.ONGASTROINTESTINALAD VERSEREAKTIONSTO.3!)$*2HEUMATOL (Suppl 20):42–45 (1990). 'ABRIEL3% *AAKKIMAINEN, OCH"OMBARDIER#2ISKFÖR ALLVARLIGA GASTROINTESTINALKOMPLIKATIONER relaterade till användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel. En metaanalys. Ann Intern Med 115:787–796 (1991). 10. Verbeeck-interaktioner med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel. inflammatoriska läkemedel, Clin Pharmacokinet 19:44–66 (1990).

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

473

7EISSMANN'!SPIRIN3CI!Mn 6ANE*4OWARDSABETTERASPIRIN.ATUREn ,ECOMTE- ,ANCOVILLE/ *I# $E7ITT$, AND3MITH7,!CETYLATIONOFHUMANPROSTAGLANDIN ENDOPEROXIDESYNTHASE CYCLOASPIRIN. ANCHEZ -ADRID & )FÖRBINDELSE AV LEUKOCYTADHESION AN ALTERNATIV verkningsmekanism för anti-inflammatoriskt läkemedel Immunol Today 19:169–172 (1998). 7ILLARD*% ,ANGE2! AND(ILLIS,$4HEUSEOFASPIRININISCHEMICHEARTISEASE.%NGL *-EDn 0ATRONO#!SPIRINASANDRUGANTIPLANG.% INERS*/$RUGINTERACTIONSINVOLVINGASPIRINACETYLSALICYLICID ANDSALICYLICACID#LIN Pharmacocinet 17:327–344 (1989). 3VENSSON#)OCH9AKSH4,4HESPINALFOSFOLIPAS CYCLOOCIDOCYCGENAS PROSTAINCNOESSYGENAS PROSTAINC0CGENAS-PROSTAINC0CGEN! OL4OXICOLn $OUIDAR3- 2ICHARDSON* AND3NODGRASS722OLEOFINDOMETHACININDUCTUSCLOSUREAN uppdateringsutvärdering. Dev Pharmacol Ther 11:196–212 (1988). %MERY0 :EIDLER( +VIEN4+ 'USLANDI- .AUDIN2 3TEAD( 6ERBURG+- )SAKSON0# (UBBARD2# AND'EIS'3#ELECOXIB VERSUS DIKLOFENACIN LÅNGVARIG HANTERING AVREUMAToid artrit: randomiserad dubbelblind. Lancet 354:2106-2111 (1999). .ORTON-% -ERRILL* #OOPER"! +ULLER*! OCH#LYMAN2). ENATALKOMPLIKATIONER EFTER ADMINISTRATIONENAVENDOMETHACINFORRETERMLABOR.%NGL*-EDn "JARNASON)OCH4HJODLEIFSSON"'ASTROINTESTINALTOXICITET ELLER I DEN INDRE KOMPLIKATIONEN I STERAMIDMEE MED NAPROXENONTHEHUMANGASTROINTESTINALTRACT 2HEUMATOLOGY/XFORD 3UPPL n 23. Scott DL och Palmer RH . Säkerhet och effektivitet av nabumeton vid artros: betoning på gastrointestinal säkerhet. Aliment Pharmacol Ther 14: 443–452 (2000). 4urck $ 2OTH7 och "USCH5! AY2/ AND7ILLIAMS+-#LINICALPHARMACOKINETICSANDPHARMACODYNAMICS OF CELECOXIB A SELECTIVE CYCLOOXYGENASE INHIBITOR #LIN 0HARMACOKINET 38:225–242 (2000). 3IMON,37EAVER!%0B )SAKSON0# 6ERBERG +- 9U33 : Hao77 och'eis'3! Nti inmammatoryanduppergastrointestinaleffectsof celecoxib i reumatoid artrit en randomiserad kontrollerad studie*!-! N (1999). "Ensen7 '& iechtner ** -c-lucken*): hao77 9U3 7OODS2 0# 6ERBURG+- AND'EIS'34BEHANDLING AV OSTEOARTRIT MED HCELECOXIB ACCLOOXYGENAS-hämmare: en randomiserad kontrollerad studie. Mayo Clin Proc 74:1095-1105 (1999). 'REEN*-AND7INICKOFF2.#OST MEDVETEN FÖRESKRIVNING AV Icke-STEROIDALANTI INMAMMATORISKA läkemedel för vuxna med artrit. Arch Intern Med 152:1995–2002 (1992). 2UMACK "( 0ETERSON 2# +OCH '' OCH !MARA )! !CETAMINOFEN ÖVERDOSSFALL med utvärdering av oral acetylcysteinbehandling. Arch Intern Med 141:380–385 (1981). ,INDEN #( OCH 2UMACK %HENOVERDOMINOPP" MERG -ED #LIN .ORTH !M 103–119 (1984). "LACK-!CETAMINOPHENHEPATOTOXICITY!NNU2EV-EDn 32. Arnold M, Schreiber L och Brooks P. Immunsuppressiva läkemedel och kortikosteroider vid behandling av reumatoid artrit 36. :340–463 (1988). &RIES*& 7ILLIAMS#! 2AMEY$ AND"LOCH$!4HERELATIV TOXICITET AVSJUKDOMSMODIFIERANDE antireumatiska läkemedel. Arthritis Rheum 36:297–306 (1993). &URST$%297-306" & (AWLEY$* OCH #ATHEY-!4AVSLUTNING AV LÅNGSAMHETSAKTANDE ANTIRHEUMATISK TERAPI I RHEUMATOIDARTRIT ÅRPROSPEKTIVAVÄRDERING AV KONSEKVENSSTARTER*2HEUMATOL 17:994–1002 (1990). EDKLINISKT VIKTIGA INTERAKTIONER*2HEUMATOL3UPPL n

474

I.K. Abu Khalaf et al.

+REMER*-OCH0HJÄLPER#4,LÅNGSIKTIGT PROSPEKTIVA UNDERSÖKNING AVUSEOFMETHOTREXATEVID BEHANDLING AV RHEUMATOID ARTRIT 5PDATE EFTER ETT MÅNADER MEDEL !RTRIT -ETAB 138–145 (1992). !REND 70 AND $AYER *- #YTOKINES OCH CYTOKINHÄMMARE ELLER ANTAGONISTER vid reumatoid artrit. Arthritis Rheum 33:305-315 (1990). &AULDS $ 'OA +, OCH "ENlELD 0 #YCLOSPORINE ! ÖVERSIKT AV DESS FARMAKODYNAMISKA OCH farmakokinetiska egenskaper och terapeutisk användning vid immunregulatoriska störningar. Drugs 45: 953–1040 (1993). %PSTEIN76+ 9ATELINZ%0*0 %EFFEKT AV PARENTERALLT ADMINISTRERAD GULDTERAPI på förloppet av reumatoid artrit hos vuxna Ann Intern Med 114:437–444 (1991) 41. Stone M, Fortin PR, Pacheco-Tena C och Inman RD. Bör tetracyklinbehandling användas MER VIDARE ETAANALYS DEMONSTRATERAR KLINISK FÖRDEL MED MINSKAD OCH SJUKDOMSAKTIVITET*2HEUMATOLN 3MOLEN*3 +ALDEN*2 3COTT$, 2OZMAN" +VIEN4+ ,ARSEN! ,OEW &RIEDRICH) /ED# AND2CALECY AND 2CALECY OF FLACE OF FLACE LAZINE I AKTIV RHEUMATOID ARTRIT EN DUBBEL BLIND RANDOMISERAD MULTICENTRET FÖRSÖK %UROPEAN ,EmUNOMIDE3TUDY' ROUP,ANCETn $OOLEY-! #OSIO&' .ACHMAN0( &ALKENHAIN-% (OGAN3, &ALK2* AND(EBERT,! -YCOPHENOLATEMOFETILTHERAPYINLUPUSNEPHRITIS*!M3OC.EPHROLn #OHEN3 (URD% #USH* 3ELANDATT-7% -7EORELANDATT-7 +REMER* "EAR-" 2ICH 7* -C#ABE$4BEHANDLING AVREUMATOIDARTRIT MEDHANAKINRA ÄR KOMBINANTHUMAN), RECEPTORANTAGONISTINKOMBINATION MED METOTREXATRESULTAT FÖR 24 VECKOR MULTIcenter, randomiserat, dubbelblindat placebo-kontrollerat. Artrit Rheum. 46:614–624 (2002). 'ENOVESE-# 3CHIFF- ,UGGEN- "ECKER*# !RANDA2 4ENG* ,I4 3CHMIDELY. ,E"ARS - $OUGADOS-%FlCACYANDSÄKERHETFÖR DEN SELEKTIVA STIMULATIONSMODULATORNABATACEPT EFTER 2 års behandling hos patienter med artros och anti-inflammatorisk artrit- faktorterapi. Ann Rheum Dis. 67:547–54 (2008). 7ESTHOVENS2 +REMER*- -ORELAND,7 %MERY0 2USSELL!3 ,I4 !RANDA2 "ECKER*# Qi K, Dougados M. Säkerhet och effektivitet hos den selektiva samstimuleringsmodulatorn abatacept i PATIENTER MED HEUMATOIDARTHRITISEMOTTAGANDET EXTRABAKGRUNDEN 2) UMATOLn +EYSTONE % % MERY0 0ETERFY#' 4AK00 #OHEN3 'ENOVESE-# $OUGADOS- "URMESTER '2 'REENWALD- +VIEN4+ 7ILLIAMS3 (AGERTY$ #RAVETS-7 AND3HAW42ITUXIMAB HÄMMAR STRUKTURELLA LEDSKADOR I PATHRIENTE I PATHRIENTHINATI svar på tumörnekrosfaktorhämmare terapier. Ann Rheum Dis 68:216–221 (2009). (ARRIMAN' (ARPER,+ AND3CHAIBLE4&3UMMARYOFCLINICALTRIALSINRHEUMATOIDARTRIT ANVÄNDARINMIXIMAB ANANTI 4.& D-behandling. Ann Rheum Dis 58:461–7ORESOR 58:161–72919). OSISFAKTORHÄMMARE FÖR RHEUMATOIDARTRIT "ULL Rheum Dis 48:1–4 (1999). 'ARRISON,AND-C$ONNELL.$%TANERCEPTTHERAPEUTICUSEINPATIENTSWITHHRHEUMATOIDARTHRIt. Ann Rheum Dis 58(Suppl I):I165–I169 (1999). & AUNERVIS $ ANDTA EN REVISION AV DESS ANVÄNDNING I RHEUMATOID ARTRIT $RUGS 945–966 (1999). -ORELAND,7 3CHIFF-( "AUMGARTNER37 4INDALL%! &LEISCHMANN2- "ULPITT+* 7EAVER !, +EYSTONE%# &URST$% -EASE0' 2UDERMAN%- (ORWITZ$! !RKFELD$' 'ARRISON , "URGE$* "LOSCH #- ,ANGE-, -C$ONNELL.$ AND7EINBLATT-%%TANERCEPTTERAPI vid reumatoid artrit. En randomiserad, kontrollerad studie. Ann Intern Med 130:478–486 (1999). -EASE0* 'LADMAN$$ 2ITCHLIN#4 2UDERMAN %- 3TEINFELD3$ #HOY%( 3HARP*4 /RY 0! 0ERDOK2* 7EINBERG-!!DALIMUMABFÖRBEHANDLING AVPATIENTER MED MÅTTLIGT TILL allvarligt aktiv psoriasisartrit, resultat av dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie. 9502: Rheum2). 54. Hoffman HM Rilonacept för behandling av kryopyrin-associerade periodiska syndrom #!03 %XPERT/PIN"IOL4HERn

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel...

475

+REMER*-2ATIONELL ANVÄNDNING AV NYA OCH EXISTERANDE SJUKDOMSMODIFIERINGSMIDLER I HEUMATOIDARTRIT Annals Int. Med. 134: 695–706 (2001). %MMERSON"44HANTERING AV GIKT.%NGL*-EDn 57. Star VL och Hochberg MC. Förebyggande och hantering av gikt. Läkemedel 45:212–222 (1993). (ANDE+2 .OONE2- AND3TONE7*3EVEREALLOPURINOLTOXICITETSREGIVNINGAR OCH RIKTLINJER FÖR SUPPLYSNINGAR OCH RIKTLINJER FÖR SUPPLIGEN CY!M* -EDn 3CHUMACHER(2*R "ECKER-! ,LOYD% -AC$ONALD0! ,ADEMACHER#&EBUXOSTATINBEHANDLING AV GIKT YR LINDNINGAR AV &/#53 EFlCACY AND SAFETY STUDY 2HEUMATOLOGY 48:482000ACHER).(3CHUMACHER). 2*R&EBUXOSTAT!ICKE PURIN SELECTIVE HÄMMARE AVXANTINOXIDASFÖR HANTERING AV HYPERURIKMINPATIENTER MED GUT%XPERT/PIN)NVESTIG$RUGSn (2005). $AN4OCH+OGA(5RICOSURICSINPORTHIBIRBIRBITURATE*VESTIG$RUGSN 0ARMACOLn 9U4& $AYTON0' OCH'UTMAN!"-UTUELL UPPRESSIONAVEURIKSÄKERHETSEFFEKTER AV SULLNPYRAZONOCHSALICYLATSTUDYIN INTERAKTIONER MELLAN WEENDRUGS*#LIN)NVESTn (1963) .

Allmänna referenser "RENNER'-0HARMACOLOGY STED0HILADELPHIA3AUNDERS n "RODY4- ,ARNER* AND-INNEMAN+0(UMANPHARMACOLOGYMOLECULARTOCLINICAL RDED St. Louis: Mosby, 1998:249–258. "ROWN n %LLENHORN-* 3CHONWALD3 /RDOG' AND7ASSERBERGER*%LLENHORNSMEDICALTOXICOLOGYDIAGNOSIS and treatment of human poisoning, 2nd ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1997:175–223. S THED.EW9ORK- C'RAW (ILL n +ALANT ( OCH 2OSCHLAU 7( 0RINCIPEL FÖR MEDICINISK FARMAKOLOGI TH ED .EW 9ORK /XFORD 5NIVERSITY0RESS n +ATZUNG"'"ASICCLINICALPHARMACOLOGY THED.EW9ORK-CASRAWAREEN #$n #$n+ OULS TOXICOLOGY THE BASIC SCIENCE OF POISONS TH ED .EW 9ORK -C'RAW (ILL n Page C, Curtis M, Sutter M, Walker M, och Hoffman B. Integrated pharmacology, 2:a upplagan St. Louis: Mosby International, 2002: 437–454. 2ANG (0 $ALE -- 2ITTER *- AND 'ARDNER 0 0HARMACOLOGY TH ED .EW 9ORK #HURCHILL Livingstone, 2001:229–240. 3MITH#-AND2EYNARD!-%SENTIALSOFPHARMACOLOGY STED0HILADELPHIA3AUNDERS 147–163. Tryniszewski C. Sjuksköterskor drog lös blad. San Francisco: Blanchard & Loeb, 2001:1–796.

Del VI

Miljö- och socialfarmakologi

Kapitel 12

Mat och droginteraktioner Shahla M. Wunderlich och Jacqueline Piemonte

Sammanfattning Relationerna och interaktionerna mellan livsmedel, de näringsämnen de innehåller och droger har fått ett enormt erkännande inom hälso- och sjukvården och det medicinska området. Vissa livsmedel och specifika näringsämnen i livsmedel kan, om de intas samtidigt med vissa läkemedel, påverka läkemedlens övergripande biotillgänglighet, farmakokinetik, farmakodynamik och terapeutisk effekt. Dessutom beror den terapeutiska effekten av många läkemedel på individens näringsstatus. Med andra ord kan närvaron eller frånvaron av vissa näringsämnen i mag-tarmkanalen och/eller i kroppens fysiologiska system, såsom i blodet, öka eller försämra hastigheten för läkemedelsabsorption och metabolism vilket resulterar i behandlingsmisslyckande. Dessa typer av interaktioner anses vara näringsämnes-läkemedelsinteraktioner. Det finns också interaktioner mellan läkemedel och näringsämnen, vilket innebär att förekomsten av vissa läkemedel påtagligt kan påverka mat- och näringsmetabolismen och biotillgängligheten hos människor. Mediciner kan förändra aptiten och smaken, och även förändra absorptionen och ämnesomsättningen av näringsämnen. Detta kan leda till försämrad näringsstatus, såsom utarmning av vissa mineraler och vitaminer från matsmältningssystemet och ibland viktproblem. Användning av vissa läkemedel kan påverka mag-tarmkanalens funktion och leda till förlust av kroppselektrolyter och vätska. Att begränsa receptbelagda läkemedel till väsentliga mediciner under en så kort period som möjligt och periodiska omvärderingar är avgörande för att minimera biverkningar. Det finns många kliniska frågor och frågor angående läkemedel-näringsämnesinteraktioner som kräver ytterligare forskning. Det finns dock redan tillräckligt med bevis för att dra slutsatsen att vissa läkemedel påverkar näringsstatus, ibland negativt, och att näringsfaktorer kan förändra den terapeutiska effekten av vissa läkemedel avsevärt. Detta kapitel beskriver några av de vanligare interaktionerna mellan mat och läkemedel.

S.M. Wunderlich (*) Department of Health and Nutrition Sciences, Montclair State University, Montclair, NJ 07043, USA e-post:[e-postskyddad]

A. Mozayani och L. Raymon (red.), Handbook of Drug Interactions: A Clinical and Forensic Guide, DOI 10.1007/978-1-61779-222-9_12, © Springer Science+Business Media, LLC 2012

479

480

S.M. Wunderlich och J. Piemonte

Sökord .UTRIENTSs$RUG)NTERACTIONSs.UTRIENT!BSORPTIONAND-ETABOLISM

Farmakologiska och näringsmässiga aspekter I det här kapitlet avser läkemedel de kemiska formuleringar som används för att förebygga eller behandla sjukdomstillstånd, det vill säga de som är förskrivna eller är receptfria läkemedel. Näringsämnen anses vara de kemikalier som finns i livsmedel som är nödvändiga för människokroppens normala fysiologiska funktioner och optimal hälsa. Därför kan dessa två grupper av kemikalier helt enkelt interagera med varandra när de är närvarande samtidigt i människokroppen. Som ett exempel på hur denna interaktion kan uppstå, beror metabolismen eller biotransformationen av många läkemedel i levern på enzymsystem såsom mixedfunction oxidase system (MFOS), ett multienzymsystem som ansvarar för metabolismen av läkemedel och andra främmande föreningar. Detta system inkluderar bland annat cytokrom P450, nikotinamid-adenin-dinukleotid-fosfat (NADPH), cytokrom P450-reduktas och fosfatidylkolin. Mikrosomalt cytokrom P450 monooxygenassystem metaboliserar många läkemedel genom hydroxylering. Både NADH och NADPH donerar reducerande ekvivalenter. Exempel: DRUG-H + O2 + 2Fe2+(P450) + 2 H+ oDRUG-OH + H2O + 2Fe3+(P450)Hydroxylas Syre behövs också som visas i ekvationen. Läkemedel som aminopyrin, anilin, bezfetamin bezypyren och morfin metaboliseras av detta system. Vissa läkemedel som fenobarbital kan inducera bildandet av mikrosomala enzymer och cytokrom P450. Fosfatidylkolin, eller lecitin, en fosfolipid, är indirekt involverad i biotransformationen av läkemedel eller avgiftning varvid läkemedlen omvandlas från lipidlösliga molekyler till vattenlösliga molekyler. Fosfatidylkolin är en beståndsdel i naturliga cellmembran och det deltar i komplexa cellulära signaleringshändelser för avgiftning. Avgiftning i levern är uppdelad i två faser. I fas I verkar cytokrom P450-enzymer på toxiner för att oxidera, reducera eller hydrolysera dem, varefter några av dem kan utsöndras. Medan konjugationsenzymer i fas II döljer toxiner till vattenlösliga former för utsöndring eller eliminering. Många viktiga näringsämnen krävs för att detta enzymsystem ska fungera optimalt. Till exempel kan låga nivåer av protein, essentiella aminosyror, askorbinsyra, retinol, tokoferol och andra näringsämnen i kosten och i kroppens fysiologiska system minska funktionen av detta enzymsystem i levern. Närvaron av vissa läkemedel, med vissa näringsämnen i mat eller i kosttillskott, kan leda till biokemiska interaktioner som förändrar absorptionen och metabolismen av läkemedel eller näringsämnen i detta vitala organ. Medvetenhet om dessa interaktioner och tillhandahållande av lämpliga interventioner kan optimera effektiviteten och minimera toxiciteten av mediciner.

Mat och läkemedelsinteraktioner

481

Näringsämne-läkemedelsinteraktioner Näringsämne-läkemedelsinteraktioner kan förekomma i tre faser som kommer att beskrivas i detta avsnitt.

Farmaceutisk fas: den inledande fasen av läkemedelsupplösning och sönderfall Vissa livsmedel och näringsämnen som påverkar det luminala pH-värdet kan påverka läkemedlets upplösning och sönderfall och därför kan surheten i dessa livsmedel ändra effektiviteten och lösligheten hos vissa läkemedel. Till exempel kan höga nivåer av askorbinsyra (vitamin C) ändra pH i mag-tarmkanalen och därför påverka lösligheten av vissa mediciner. Ett läkemedel som påverkas av magsäckens pH är saquinavir, en proteashämmare för HIV-behandling. Dess biotillgänglighet ökar genom solubilisering inducerad av förändringar i magsäckens pH. Livsmedel som höjer magsäckens pH kan å andra sidan också förhindra upplösning av vissa läkemedel som isoniazid.

Farmakokinetisk fas: Absorption, transport, distribution, metabolism och utsöndring av läkemedel Den farmakokinetiska fasen, det mer studerade stadiet av näringsämnes-läkemedelsinteraktioner, är studiet av absorption, distributionsmetabolism och utsöndring av läkemedel. De mest betydelsefulla näringsämnes-läkemedelsinteraktionerna involverar absorptionsprocessen. Tarmen, ett primärt absorberande organ, spelar en viktig roll i läkemedelsabsorptionen på många nivåer. Tarmfunktioner, såsom motilitet eller läkemedels afﬁnitet att fästa till tarmbärarsystem, kan påverka hastigheten och graden av läkemedelsabsorption. Livsmedel och näringsämnena i livsmedel kan påskynda (Tabell 12.1) eller minska (Tabell 12.2) läkemedelsabsorption och därmed förändra läkemedels biotillgänglighet [1]. Livsmedel som påverkar graden av jonisering och löslighet eller kelatreaktion (dvs bildar ett inaktivt komplex) förändrar läkemedelsabsorptionen avsevärt. Exempel på kelatbildande reaktioner är: 1. Kombination av tetracyklin med tvåvärda mineraler, såsom kalcium i mjölk eller antacida. Kalcium kan påverka absorptionen av kinoloner negativt. Därför bör intag av livsmedel som är rika på kalcium undvikas i närvaro av antimikrobiella läkemedel. 2. Reaktioner mellan järn (järn eller järn) och tetracyklin, ﬂuorokinolonantibiotika-ciproﬂoxacin (Cipro), ofﬂoxacin (Floxin), lomeﬂoxacin (Maxaquin) och enoxacin (Penetrex). Dessutom minskade biotillgängligheten av ciproﬂoxacin och ofﬂoxacin med 52 % och 64 % i närvaro av järn.

482

S.M. Wunderlich och J. Piemonte

Tabell 12.1 Exempel på interaktioner mellan mat (näringsämnen) som påskyndar absorptionen av vissa läkemedel Läkemedelsmekanism Anmärkningar Ta med mat Karbamazepin Ökad gallproduktion: ökad upplösning och absorption; bibehåll Undvik alkohol, begränsa koffeinkost med hög halt av folsyra och D-vitamin Ingen Diazepam Mat ökar enterohepatisk återvinning av läkemedel: ökad upplösning sekundärt till magsyrasekretion Läkemedel som tas med måltid Dikumarol Ökat gallflöde; fördröjd magtömning tillåter upplösning och absorption Erytromycin Okänt Ta med mat Griseofulvin Läkemedlet är lipidlösligt, förstärkt Ta med fettrik mat, eller absorption suspenderas i majsolja om det inte är kontraindicerat Ta med mat Hydralazin Mat minskar förstapassageextraktion och metabolism, blockerar enzymatisk transformation i mag-tarmkanalen Ta med mat Hydroklortiazid Fördröjd magtömning ökar absorptionen från tunntarmen Labetalol Mat kan minska första passage extraktion Ta med mat och metabolism Litiumcitrat Utrensningsverkan minskar absorption Ta full mage Ta med mat Metoprolol Mat kan minska första passage extraktion och metabolism Nitrofurantoin Fördröjd magtömning tillåter Ta med matupplösning och ökad absorption Fenytoin Fördröjd magtömning och ökad Ta alltid samtidigt i förhållande till måltider gallproduktion förbättrar upplösning och absorption; Kalcium och enteral matning kan minska absorptionen, separera med 2 timmar Propoxifen Fördröjd magtömning förbättras Ta med matupplösning och absorption Propranolol Mat kan minska first-pass extraktion Ta med mat och metabolism Ta med mat Spironolakton Fördröjd magtömning tillåter upplösning och absorption; galla kan ta inte kalium solubilisera kosttillskott; att göra det kan resultera i för höga kaliumnivåer, vilket kan orsaka arytmier. Data från [1]

3. Zink och fluorokinoloner kan resultera i inaktiva föreningar och därför minskad absorption av läkemedel [2]. Det observerades att tillgängligheten av lomeﬂoxacin, en tredje generationens ﬂuorokinolon, var undertryckt i närvaro av nickel och zink i simulerad magsaft och i närvaro av Fe2+ i simulerad tarmsaft, medan många metaller som magnesium, krom, järn (både Fe2+ och Fe3+), kobolt, nickel, koppar och kadmium minskade tillgängligheten av lomeﬂoxacin vid blodets pH [3].

Mat och läkemedelsinteraktioner

483

Tabell 12.2 Exempel på interaktioner med mat (näringsämnen) som fördröjer absorptionen av vissa läkemedel Läkemedelsmekanism Anmärkningar Acetaminophen Mat med hög pektin fungerar som absorberande Ta på tom mage om inte och skyddsmedel kontraindicerat Ampicillin Minskning av magvätskevolymen Ta med vatten Amoxicillin Minskning i magsäcken Ta med vatten Aspirin Direkt interferens; förändring i Intag på tom mage är inte tillrådligt magsäcks-pH. Atenolol Mekanism okänd, eventuellt Ta på tom mage om tolereras fysisk barriär Kaptopril Mekanism okänd Ta före måltid Cefalosporiner Mekanism okänd Ingen Ingen Klorpromazin Läkemedlet genomgår förstapassagemetabolism i tarmtömning fördröjd biotillgänglighet: fördröjd biotillgänglighet Cimetidin Mekanism okänd Kan inte vara kliniskt signifikant Ta läkemedlet samtidigt med digoxin Högﬁber, hög pektin mat binder läkemedelsmat. En diet med låg natriumhalt och ett kaliumtillskott kan rekommenderas. Undvik att ta med fiberrik mat. Mekanism okänd; även Inget Erytromycinstearat nedsatt av vatten Furosemid Mekanism okänd Kan inte vara kliniskt signifikant Glipizid Mekanism okänd Påverkar blodsocker; mer potent när det tas en halvtimme före måltid Isoniazid Mat kan minska first-passage Ta på tom mage om tolereras extraktion och metabolism Levodopa Läkemedlet konkurrerar med aminosyror Undvik att ta läkemedel med högt protein för absorptionstransport mat Lincomycin Mekanism okänd Ta på tom mage; föda försämrar absorptionen Methyldopa Konkurrenskraftiga absorptioner Undvik att ta med högproteinmat, begränsa koffeinintaget Metronidazol Mekanism okänd Ingen Nafcillin Mekanismer okända: kan tas Ta på tom mage förändring av magvätskan på pH Penicillamin Kan bilda kelat med kalcium eller Undvik att ta med mejeriprodukter järn järnrika livsmedel eller kosttillskott Ta på tom mage Penicillin G Försenad magtömning; magsyranedbrytning; försämrad upplösning PenicillinV Snabbare upplösning i magen Ta på tom mage med fulla glas vätskor av vatten Piroxicam Mekanism okänd Ingen Propantelin Mekanism okänd Utvärdera intag med måltider vägbeskrivning Kinidin Eventuellt proteinbindande Kan tas med mat för att förhindra GI-besvär (fortsättning)

484

S.M. Wunderlich och J. Piemonte

Tabell 12.2 (fortsättning) Läkemedelsmekanism Rifampin

Mekanism okänd: motstridiga rapporter

Sulfonamider

Mekanism okänd: kan vara fysisk barriär Binder med kalciumjoner eller järnsalter och bildar olösliga kelater Mekanism okänd

Tetracykliner Valproinsyra

Anmärkningar Absorption begränsad med dos mindre än 150 mg: opåverkad dos större än 700 mg, undvik antacida Intag i samband med måltid kan förlänga magtömningen. Ta 1 timme före, 2 timmar efter måltid; ta inte med mjölk Fördröjd absorption kan ge jämna blodnivåer

Data från [1]

Tabell 12.3 sammanfattar några viktiga livsmedel-läkemedelsinteraktioner. Magtömningshastigheten påverkas signifikant av sammansättningen av den mat som intas. Denna hastighet kan följaktligen påverka läkemedlens biotillgänglighet. Fiberrika och fettrika livsmedel är kända för att normalt fördröja magtömningstiden. Vissa läkemedel, såsom nitrofurantoin och hydralazin, absorberas bättre när magtömningen försenas på grund av längre exponering för det låga pH-värdet i magen. Andra läkemedel, som L-dopa, penicillin G och digoxin, bryts ned och blir inaktiva när de utsätts för det låga pH-värdet i magen under en längre tid. Den natriumbegränsade dieten som föreskrivs för personer med högt blodtryck kan också förbättra njurtubulär absorption av vissa läkemedel, såsom det antipsykotiska litium, vilket leder till toxiska blodnivåer [4]. Å andra sidan kan natriumrestriktion indikerad för individer med högt blodtryck störa den antihypertensiva effekten av diuretika, betablockerare och angiotensinomvandlande enzym (ACE)-hämmare. Detta kan ha motsatt effekt hos individer som tar kalciumantagonister, nifedipin och verapamil. En diet med låg natriumhalt har visat sig förstärka de antihypertensiva och antiproteinuriska effekterna av losartan vid typ 2-diabetes, vilket ger en blodtryckssänkning av en storleksordning liknande den från ett andra antihypertensivt läkemedel [5]. Den fulla omfattningen av läkemedelsinteraktion med grapefruktjuice är fortfarande oklart och mer vetenskaplig forskning behövs för att klargöra effekterna av olika komponenter i grapefruktjuice på specifika läkemedel. Vissa läkemedel blir mer biotillgängliga när de tas med grapefruktjuice och bör därför inte tas samtidigt. Flavonoiden, naringenin, i grapefrukt och dess mekanism för att hämma metabola enzymer rapporteras vara nyckelkomponenten [6]. En serie flavonoider som finns i grapefruktjuice identifierade som esterashämmare, särskilt kaempferol och naringenin, har visat sig förmedla farmakokinetisk läkemedelsinteraktion med prodrugerna lovastatin och enalapril på grund av deras esterashämning [7]. Andra komponenter som quercetin (finns även i jordgubbar) och furokumarinderivat har visat sig hämma viss läkemedelsoxidation hos människor. Fruktjuicer har visat sig vara potenta in vitro-hämmare av ett antal organiska anjontransporterande polypeptider (OATP) och minska absorptionen av det icke-metaboliserade OATP-substratet, fexofenadin [8]. Andra färska rapporter visar att beståndsdelar i grapefruktjuice inte bara kan påverka

Utrymme läkemedel och näringsämnen med minst 2 timmars mellanrum Undvik samtidig administrering av mat med hög fetthalt eller medicin 1 timme innan du äter Håll en balanserad kost utan plötsligt intag av stora mängder livsmedel rika på vitamin K

Rymdläkemedel och näringsämne med minst 2 timmars mellanrum Rymdläkemedel och näringsämne med minst 2 timmars mellanrum Administrera läkemedel 1–2 timmar före måltid

Rymdläkemedel och näringsämne med minst 2 timmars mellanrum Undvik mat som innehåller mycket protein och tyramin, inklusive lagrad, fermenterad, inlagd eller rökt mat

Ta läkemedlet på fastande mage eller konsekvent vid samma tidpunkt varje dag Rymdläkemedel och näringsämne med minst 2 timmars mellanrum Rymdläkemedel och näringsämne med minst 2 timmars mellanrum

Rekommendation Placera läkemedel och näringsämne med minst 2 timmars mellanrum

Mat och läkemedelsinteraktioner

Data från [2] en MAO-hämmare av monoaminoxidashämmare

Tetracyklin Mejeri eller järn Teofyllin Diet med hög fetthalt Tidsbestämd frisättning (Theo-Dur Sprinkle, Theo-24, Uniphyl) Mat med hög halt av K-vitamin K-vitamin kan motverka effekten av warfarin Warfarin, (Coumadin, Panwarfin)

Minskad absorption av penicilliner Minskad koncentration av zidovudin Minskad effekt av sukralfat, bindning av sukralfat till proteinkomponenter i livsmedel Minskad absorption av tetracyklin som ett resultat av kelering Absorptionshastigheten kan påverkas, vilket orsakar förhöjda teofyllinkoncentrationer

Mat Mat Mat

Zn++, Ca++, Mg++ Zn++

Ciproﬂoxacin (Cipro) Oﬂoxacin (Floxin) Lomeﬂoxacin (Maxaquinn) Enoxacin (Penetrex) Isoniazid MAOIsa Fenelzin (Nardil) Isocarboxazid (Marplan) Tranylcypromin (Parnate) Oral penicillins (Reviral penicilliner) (Reviral penicilliner)

Minskad absorption av erytromycinbas eller stearat Minskad absorption av ﬂurokinoloner på grund av komplexbildning med tvåvärda katjoner

Kan fördröja och minska absorptionen av isoniazid Hypertensiv kris

Matjärn, Mg++

Erytromycin Fluorokinoloner

Effekt av interaktion Minskad absorption av azitromycin minskar biotillgängligheten med 43 % och maximal koncentration med 52 % Kan minska absorptionen av kaptopril

Mat Mat

Mat

Captopril (Capoten)

Tabell 12.3 Några viktiga mat-läkemedelsinteraktioner Läkemedel Näringstyp Azithromycin (Zithromax) Mat

12 485

486

S.M. Wunderlich och J. Piemonte Table. 12.4 Grapefrukt och läkemedelsinteraktioner Läkemedel Kalciumkanalblockerare Amlodipin (Norvasc) Felodipin (Plendil) Nifedipin (Procardia) Nimodipin (Nimotap) Nisoldipin (Sular) Diltiazem (Cardizem) Verapamil (Calan, Isoptin) HMG-CO-hämmare (Limorvastatin) (Limorvastatin) (Limorvastatin) hämmare Cervastatin (Baycol) Lovastatin (Mevacor) Simvastatin (Zocor) Fluvastatin (Lescol) Pravastatin (Pravacol)

Interaktion Ja Ja Ja Ja Ja Nej Nej Ja Ja Ja Ja Ja ? Nej ? Nej

Övrigt Sildenaﬁl (Viagra) Ja Diazepam (Valium) Ja Buspiron (Buspar) Ja Kinidin Nej Prednison Nej Kinin Nej Etinylestradiol Nej Data från [13] a Detta är en ofullständig lista; många andra mediciner undersöks

intestinal läkemedelsmetabolism, men kan också störa det sekretoriska transportsystemet i tarmen såsom P-glykoprotein [9, 10]. Interaktionerna mellan de många föreningarna i grapefruktjuice och ciklosporin har studerats mer omfattande. Läkemedel såsom vissa kalciumkanalblockerare; framför allt felodipin och vissa antivirala medel som saquinavir är exempel på sådana som påverkas i närvaro av grapefruktjuice. Tabell 12.4 ger några exempel på läkemedel som har visat viss interaktion med grapefrukt [11–13]. Läkemedel elimineras från kroppen oförändrade eller som metaboliter i första hand av njurar, lungor eller mag-tarmkanalen via gallan. Läkemedelsutsöndringen kan också påverkas av näringsämnen i kosten, såsom protein och fibrer, eller näringsämnen som påverkar urinens pH. Av särskild oro i detta avseende är äldre, som kan ha bristande förmåga att rensa ut läkemedel från kroppen på grund av minskad effektivitet i lungor, njurar/blåsa, mag-tarmkanalen och cirkulationssystemet. Ackumulering av standarddoser av antibiotika leder till ökad risk för att uppnå toxiska nivåer och ökar chansen för ogynnsamma interaktioner med andra mediciner och näringsämnen [14].

Mat och läkemedelsinteraktioner

487

Farmakodynamisk fas: Förstärkningen och hämningen av läkemedel Mekanismen för ett läkemedels verkan beror på dess agonist- eller antagonistaktiviteter, vilket kommer att förstärka eller hämma de normala metaboliska och fysiologiska funktionerna i människokroppen. Läkemedel kan därför ge önskvärda eller oönskade effekter. Storleken på dessa effekter påverkas av läkemedlets absorption, distribution, biotransformation och utsöndring och vissa näringsämnen kan förändra alla dessa stadier [15]. Till exempel, antikoaguleringsläkemedlet warfarin (Coumadin), strukturellt likt vitamin K, motverkar koagulering genom att störa vitamin K:s verkan. Därför bör warfarindosen vara tillräckligt hög för att motverka vitamin K. Hos patienter med kraftigt fluktuerande INR (International Normalized Ratios), ett mått på warfarins effektivitet, har dock ett lägre intag av vitamin K via kosten observerats än hos patienter med stabila INR. . Denna observation har lett till teorin att tillskott av oralt vitamin K (i motsats till att försöka bibehålla ett konsekvent intag av vitamin K via kosten) vid en fast daglig dos kan leda till en stabilisering av INR. Fyra studier som utvärderade användningen av dagligt oralt vitamin K-tillskott visade att samtidig tillskott av vitamin K avsevärt kan förbättra antikoaguleringskontrollen hos patienter med oförklarlig instabil respons på warfarin [16–19]. De antineoplastiska läkemedel som är starkt beroende av oxiderande egenskaper för att döda tumörceller, till exempel, har rapporterats ha ett antagonistiskt förhållande till höga doser av vitamin C, en antioxidant som neutraliserar fria radikaler. Begränsade prekliniska data tyder på att C-vitamin antingen kan stimulera eller hämma tumörtillväxt beroende på form, dos och tidpunkt för tillskott, cancerställe och typ av kemoterapi [20]. American Institute of Cancer Research (AICR) rekommenderar att cancerpatienter bör följa en rimlig kost som är tillräcklig med frukt och grönsaker som ger C-vitamin åtminstone på nivån Recommended Daily Allowances (RDA) men att de inte bör ta mer C-vitamintillskott än mängden som erhålls i ett tillförlitligt dagligt multivitamin innehållande C-vitamin på en nivå som är jämförbar med RDA [21]. Effekten av det tumörreducerande läkemedlet tamoxifen förstärks med tillsats av linfrö. Minskad tumörstorlek var hänförlig till minskad tumörcellsproliferation och ökad apoptos [22]. Lignanrika sesamfrön, å andra sidan, visade sig motverka den tumörhämmande effekten av tamoxifen i östrogenresponsiva brösttumörer [23]. Vissa bevis från djurstudier tyder på att högt intag av sojaisoﬂavoner, särskilt genistein, kan störa antitumöreffekterna av tamoxifen [24, 25]. AICR:s rekommendation är för kvinnor på östrogenmediciner som tamoxifen eller aromatashämmare för att begränsa eller undvika soja tills mer data finns tillgänglig. Intag av sojaprodukter samtidigt med sköldkörtelhormoner verkar minska absorptionen av hormonerna hos individer med suboptimala jodnivåer. För att vara säker bör personer som tar sköldkörtelmedicin inte konsumera sojaprodukter inom 3 timmar efter att de tagit sin medicin [26–28]. Metotrexat (MTX), strukturellt liknar B-vitaminet folat, kan orsaka allvarlig folatbrist. Forskning har dock visat en minskning av effekten av metotrexat för behandling av reumatoid artrit med folsyratillskott [29]

488

S.M. Wunderlich och J. Piemonte

Fig. 12.1 De kemiska strukturerna av metotrexat och folat

såväl som vid behandling av måttlig till svår plackpsoriasis [30]. Figur 12.1 visar likheterna mellan de kemiska strukturerna hos dessa föreningar. Aspirin kan också orsaka folatbrist när det tas under en längre tid, eftersom aspirin konkurrerar med folatproteinbäraren.

Interaktioner mellan läkemedel och näringsämnen. Interaktioner mellan läkemedel och näringsämnen spelar också en viktig roll för individers näringsstatus och näringsbehov. Ett läkemedel kan förbättra eller hämma näringsämnens biotillgänglighet och därför påverka individers näringsstatus. Individer, såsom äldre, som tar flera mediciner under lång tid, visar sig ofta ha brist på ett eller flera näringsämnen [31, 32]. Förekomsten av flera sjukdomar, mediciner, undernäring och försämrad ämnesomsättning hos äldre ökar risken för läkemedel-näringsämnesinteraktioner [33]. Andra åldersgrupper, såsom små barn och ungdomar, är också särskilt utsatta. Det finns ett potentiellt problem med läkemedelsnäringsinteraktioner hos ungdomar eftersom deras näringsbehov är högre än hos vuxna. Snabbt delande vävnader under ungdomens tillväxtspurt ökar kraven på folat. Metotrexat, ett läkemedel som vanligtvis används i låga doser för behandling av psoriasis, reumatoid artrit och vissa leversjukdomar, begränsar tillgängligheten av metylgrupper som härrör från enkolsmetabolism genom att konkurrerande hämma ett nyckelenzym i den intracellulära folatmetabolismen, dihydrofolatreduktas. Det antiepileptiska läkemedlet valproinsyra (VPA) samt fenytoin och karbamazepin är associerade med två stora biverkningar: teratogenicitet och folatbrist [34]. Läkemedel som acetylsalicylsyra, barbiturater, primidon, etinylöstradiol och cykloserin rapporteras också påverka vitamin B-folatmetabolism [35, 36]. Gravida kvinnor och spädbarn är de andra grupperna som också löper särskild risk. L-karnitin spelar en viktig roll i lipidmetabolismen genom att underlätta transporten

Mat och läkemedelsinteraktioner

489

långkedjiga fettsyror över mitokondriernas inre membran följt av betaoxidation av fettsyror. En studie som undersökte den hämmande effekten av fem ﬂuorokinoloner, ciproﬂoxacin (CPFX), gatiﬂoxacin (GFLX), ofﬂoxacin (OFLX), levoﬂoxacin (LVFX) och grepaﬂoxacin (GPnitin) på transport av L-carTN i en organisk transport placenta cellinje BeWo-celler, fann att alla fluorokinoloner hämmade L-karnitintransport, GPFX är den starkaste hämmaren [37]. Medlemmar av OCTN-familjen spelar en viktig roll vid transport av L-karnitin i moderkakan. Omfattningen av dessa brister beror inte bara på de kemiska reaktionerna mellan läkemedel och näringsämnen, såsom vitaminer och mineraler, utan också på dosen och varaktigheten av behandlingen/exponeringen för läkemedlet. Läkemedel kan störa näringsutnyttjandet på flera ställen från intag av maten till slutskedet av utsöndring. Några av de näringsämnen som kan påverkas av vanliga läkemedel är B-vitaminerna folacin och pyridoxin, C-vitamin och fettlösliga vitamin A och D samt mineraler som kalcium och zink. Effekter av angiotensinomvandlande enzymhämmare (ACE) på zinkmetabolism hos patienter med hjärtsvikt visar högre zinknivåer i urinen och lägre koncentrationer av zink i serum, vilket tyder på att behandling av hjärtsvikt med ACE-hämmare kan resultera i zinkbrist [38]. Fenytoin (och möjligen karbamazepin) stör tarmkonjugaset och tillåter folatabsorption och resulterar i teratogenicitet sekundärt till folatbrist och megaloblastisk anemi. Ett annat exempel är isoniazid, som använder B6, vitaminet som krävs för hemsyntesen via delta-ALA-syntetas, för sin metabolism och därför kan orsaka sideroblastisk anemi. Tillskott av B6 under dessa tillstånd rekommenderas.

Matintag Många läkemedel kan orsaka anorexi, förändra smak och lukt, orsaka illamående och kräkningar och i slutändan påverka det totala matintaget. Till exempel kan mediciner som metylfenidat (Ritalin), som påverkar det centrala nervsystemet, minska aptiten. Detta läkemedel ordineras ofta för hyperaktiva små barn som befinner sig i sin snabba tillväxtfas. Långvarig användning av detta läkemedel kan orsaka tillväxthämning hos dessa barn. Därför, när detta läkemedel ordineras till små barn, måste deras matintag övervakas. Å andra sidan används vissa anorektiska läkemedel för viktminskning och för att behandla fetma genom att minska aptiten. Exempel är adrenerga och serotonerga medel, som orsakar mättnad, minskar aptiten och ökar energiförbrukningen som leder till viktminskning. Amfetamin är bra exempel på adrenerga läkemedel som stimulerar utsöndringen av noradrenalin och minskar födointaget [39]. Serotoninerga läkemedel, som fenﬂuramin och dexfenﬂuramin, hämmar återupptaget av serotonin, stimulerar mättnad och minskar därför matintaget. Dessa läkemedel visade sig dock ha negativa effekter på det kardiovaskulära systemet och drogs tillbaka från marknaden i USA 1997. Det finns andra läkemedel för behandling av fetma som aptitdämparen sibutramin (även som antidepressiv),

490

S.M. Wunderlich och J. Piemonte Tabell 12.5 Exempel på läkemedel som förändrar smakuppfattningen Acetylsulfasalicylinsyra Griseofulvin Allopurinol Lidokain Amfetaminer Litiumkarbonat Amfotericin B Meprobamat Ampicillin Meticillin natrium Amylocain Metyltiourilidazol Bensokain-Kaptopirenin-klorfensyra-Pensokain illamin Cloﬁbrat Fenindion Diltiazem Fenytoin Dinitrofenol Probukol 5-Fluorouracil Sulfasalazin Flurazepam (Dalmane) Triazolam (Halcion) Data från [15]

och orlistat (lipashämmare), och några nya biologiska föreningar såsom bombesin och neuropeptid Y som också påverkar mättnad. Smak och lukt är mycket viktiga faktorer som påverkar matintaget och kan därefter påverka individers näringsstatus. Zicam, ett homeopatiskt förkylningsmedel som innehåller zink som en aktiv ingrediens, återkallades 2009 på grund av påståenden om luktförlust från över 800 kunder [40]. Smakförändringar (dysgeusi eller hypogeusi) på grund av mediciner är mycket vanligt. Vissa hypoglykemiska medel som glipizid, de antimikrobiella ämnena amfotericin B, ampicillin och antiepileptika fenytoin är bland de mediciner som förändrar smakuppfattningen. Andra exempel ges i Tabell 12.5 [15]. Cisplatin och andra cellgifter som vanligtvis används vid behandling av cancer orsakar illamående och kräkningar, vilket minskar födointaget som ett resultat. Försök att öka matintaget, minska illamående och kräkningar genom kostmodifieringar, såsom färglösa, luktfria måltider för cancerpatienter bör övervägas för att öka matintaget hos dessa patienter.

Viktökning Flera grupper av läkemedel såsom antikonvulsiva medel (karbamazepin och VPA), antihistaminer (cyproheptadin hydrochloride-Periactin), psykotropa läkemedel (klordiazepoxidhydroklorid-Librium, diazepam-Valium, klorpromazinhydroklorid-Thorazin, meprobilamat,-ekvanison) och kortikosteroider prednison) kan öka aptiten och följaktligen leda till viktökning. Ett syntetiskt derivat av progesteron, medroxiprogesteronacetat eller megestrolacetat, som används för behandling av hormonkänslig bröst- och endometriecancer, kan öka aptiten, matintaget och viktökning.

Mat och läkemedelsinteraktioner

491

Användningen av andra generationens antipsykotika (SGA) är förknippad med metabola biverkningar inklusive viktökning, diabetes mellitus och en aterogen lipidprofil. Dessa negativa effekter är inte bara riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom, insulinresistens och diabetes mellitus, vilket leder till ökad sjuklighet och dödlighet utan kan också försämra patientens följsamhet till behandlingen. SGAs i synnerhet är förknippade med signifikant viktökning med klozapin och olanzapin som bär den högsta risken, medan nyare medel, såsom risperidon och aripiprazol, anses vara mindre benägna att orsaka viktökning [41]. En genomgång av psykotropa läkemedelsinducerade viktförändringar visade att amitryptilin och nortriptylin hade en av de högsta förekomsterna av antidepressiva viktökningar följt av imipramin. Mirtazapin, ett antidepressivt medel som används specifikt för viktökning vid behandling av anorektiker, måste övervakas noggrant på grund av dess samband med neutropeni [42]. Däremot var bupropion associerat med viktminskning. När det gäller humörstabilisatorer och antikonvulsiva medel rapporterades en markant viktökning med litium- och natriumvalproat ofta. Med gabapentin och vigabatrin fann man en lätt till måttlig viktökning. Behandling med topiramat och felbamat rapporterades leda till viktminskning. De atypiska neuroleptika klozapin och olanzapin var ofta relaterade till en stark viktökning följt av risperidon [43]. Formuleringen av läkemedel i lipidemulsion (t.ex. i 10 % sojaböna), såsom propofol, bidrar till en betydande mängd extra energi (kilokalorier) intag. Andra läkemedel som lorazepam och morfin kan förändra kroppsvikten genom att minska kroppens energiförbrukning [44]. Viktökning kan vara terapeutiskt gynnsam i vissa fall, såsom cancer och förvärvade immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad kakexi. Anabola steroider, nandrolon, kortikosteroider, cyproheptadin, hydrazinsulfat, megestrolacetat och oxandrolon ordineras i vissa fall för att främja viktökning. Dessutom används dronabinol, ett cannabisderivat, för att motverka illamående och kräkningar orsakade av cancerkemoterapi och anorexi och kakexi vid HIV/AIDS [45, 46].

Näringsabsorption Flera mekanismer kan påverka näringsupptaget på grund av närvaron av läkemedel. Läkemedel kan skada tarmens absorptiva ytor inklusive villi, microvilli, brush border enzymer och transportsystemet. Läkemedel kan också påverka absorptionen av näringsämnen genom att ändra den gastrointestinala (GI) transittiden eller den övergripande GI kemiska miljön, såsom att ändra pH i magen. Absorption av mikronäringsämnen, vitaminer och mineraler samt makronäringsämnen, protein och fett påverkas av typen, doseringen och styrkan hos vissa läkemedel. En genomgång av den intestinala lipasinhibitorn, Orlistat, avslöjade interferens med ett antal läkemedel (warfarin, amiodaron, ciklosporin och tyroxin) såväl som de fettlösliga vitaminerna, vilket negativt påverkar både deras biotillgänglighet och effektivitet. Dessutom har användningen av Orlistat förknippats med sällsynta fall av akut njurskada, kopplat ev.

492

S.M. Wunderlich och J. Piemonte

till ökad fettmalabsorption till följd av hämning av pankreas- och maglipas, vilket leder till bildning av tvålar med kalcium och ökad absorption av fritt oxalat och enterisk hyperoxaluri [47]. Galla, ett emulgeringsmedel, krävs för metabolismen av fett och även som ett hjälpmedel vid absorptionen av fettlösliga vitaminer som A, D, E och K. Vissa gallbindande hartser som kolestyramin stör därför fettmetabolism och absorption och kan resultera i brist på den essentiella fettsyran linolsyra och försämra syntesen av arakidonsyra. Lipider är viktiga komponenter i cellmembranstrukturen. Individer som tar dessa typer av mediciner bör därför övervakas för eventuella brister på essentiella fettsyror och/eller fettlösliga vitaminer. GI-skador kan komma från receptfria läkemedel som acetylsalicylsyra och andra sura läkemedel, eller från antibiotika neomycin eller laxermedel. De resulterande förändringarna i slemhinnan interfererar med optimal absorption av näringsämnen som järn, kalcium, fett (inklusive vissa fettlösliga vitaminer), protein, natrium och kalium. Kolkiciner, antiinflammatoriska läkemedel, para-aminosalicylsyra, antituberkulos, trimetoprim, antibakteriella och sulfasalazin, antiinflammatoriska (antiartritiska) är kända för att störa tarmtransportmekanismerna. De kan försämra upptaget av B-vitaminer, B12 och folsyra. Många laxermedel, mineralolja och kathartiska medel minskar transittiden i GI och kan orsaka steatorré och förlust av fettlösliga vitaminer, A och E, och möjligen kalcium och kalium. Läkemedel som innehåller sorbitol, såsom teofyllinlösningar, kan inducera osmotisk diarré och därför förkorta transittiden. Antacida ändrar magsäckens pH och orsakar kelatbildning med vissa mineraler, vilket minskar deras absorption. Högre pH i magen minskar upptaget av järn, kalcium, zink och magnesium.

Näringsämnesmetabolism Några av de viktiga funktionerna hos vitaminer och flera mineraler är deras roller som koenzymer/kofaktorer i metaboliska processer i människokroppen. Därför är vissa läkemedel riktade mot dessa koenzymer (antivitaminer) för att minska aktiviteten hos vissa enzymer i relaterade metaboliska reaktioner. Bra exempel på dessa läkemedel är metotrexat (MTX) för behandling av leukemi och reumatoid artrit, och aminopterin och pyrimetamin som används för behandling av malaria och okulär toxoplasmos. Dihydrofolatreduktas aktiverar folsyra till ett tetrahydrofolat (THF) som används som koldonator. THF krävs för att göra tymin från uracil och för att bygga puriner, adenin och guanin. Folat är därför avgörande för replikation och genuttryck. Läkemedel som metotrexat, trimetoprim och pyrimetamin blockerar enzymet och minskar tillgänglig THF, vilket minskar celldelning och mognad. Förskrivning av kosttillskott för dessa patienter bör iakttas och övervakas. Ett annat exempel är det antikoagulerande läkemedlet Coumadin, som är en vitamin K-antagonist. Kost-vitamin K kan interagera med antikoagulerande läkemedel och det förändrar säkerheten och den terapeutiska effekten av dessa läkemedel [48]. Därför många

Mat och läkemedelsinteraktioner

493

Patienter rekommenderas att undvika mat, såsom grönsaker, med hög halt av vitamin K. Patientnäringsutbildning och övervakning av blodnivåer är nödvändiga för att inkludera vissa grönsaker i sin dagliga kost utan att ändra effekten av dessa läkemedel. Som framgår av Sect. "Farmakodynamisk fas: förstärkningen och hämningen av droger", vissa patienter med instabilt svar på Coumadin, svarar faktiskt bättre när deras vitamin K-nivåer hålls på en konstant nivå genom tillskott snarare än diet, så noggrann övervakning måste observeras för individuella skillnader [ 16–19]. MAO-hämmare (moanminoxidashämmare) såsom en grupp antidepressiva läkemedel, antimikrobiella medel och antineoplastiska läkemedel, interagerar mycket starkt med de biologiskt aktiva pressoraminerna i livsmedel. Det finns två olika isoformer av MAO-enzymer: MAO-A finns var som helst, inklusive tarm och lever och metaboliserar tyramin från livsmedel, men även noradrenalin och serotonin; MAO-B finns främst i hjärnan och metaboliserar dopamin, men inte tyramin, noradrenalin eller serotonin. Tyramin frisätter noradrenalin, vilket kan resultera i blodkärlskonstriktion och följaktligen högt blodtryck, takykardi, bröstsmärtor och svår huvudvärk, särskilt om dess tarm- och levermetabolism förhindras genom samtidig administrering av MAO-A-hämmare (fenelzin, tranylcypromin). Patienter som tar dessa mediciner måste undvika livsmedel som innehåller mycket tyramin (vasoaktiv amin) som hårdost, rökt eller inlagd fisk, bondbönor, chianti- eller vermouthviner, kött- och jästextrakt, torrkorv samt öl och ale. Aminerna i dessa livsmedel deamineras vanligtvis mycket snabbt av monoamin- och diaminoxidaser och orsakar därför inga negativa effekter. I närvaro av de hämmande läkemedlen ökar emellertid biotillgängligheten av tyramin, dess blodnivåer ökar och kan i allvarliga fall orsaka intrakraniell blödning från hypertonikris, hjärtarytmier och hjärtsvikt. Tabell 12.6 listar de livsmedel som man bör övervaka när man tar orala MAO-hämmare [49].

Näringsutsöndring Konkurrensmässig bindning och förändrad återabsorption är de två erkända mekanismerna som kan få läkemedel att inducera näringsutsöndring. D-Penicillamin kelaterar med avsedda giftiga metaller, men det kan också binda till andra metaller som zink och eliminera det via urin. Etylendiamintetraättiksyra (EDTA) har visat sig orsaka urinutsöndring av zink. Vissa diuretika, såsom furosemid, etakrynsyra och triamteren, minskar återabsorptionen av elektrolyter och mineraler såsom kalium, magnesium, zink och kalcium och ökar renal utsöndring av dessa ämnen. Natriumförlust i urinen är vanligt med tiazid och loopdiuretika. Kaliumsparande diuretika skonar kalium- och magnesiumförlust men ökar urinförlusten av natrium [50]. Utarmning av magnesium är associerad med kemoterapeutiska medel som cisplatin. Därför rekommenderas ofta magnesiumtillskott mellan kemoterapibehandlingarna för dessa patienter.

494

S.M. Wunderlich och J. Piemonte

Tabell 12.6 Den tyraminbegränsade kosten Livsmedel med hög tyraminhalt Livsmedel bör undvikas med försiktighet Ost Avokado Rökt eller inlagd fisk Hallon Icke färskt kött, lever Sojasås Chianti- och vermouthviner Choklad Bondbönor Röda och vita viner, portviner Bananskal detekterade sprit Köttextrakt Jordnötter Jästextrakt/bryggerjäst Yoghurt och grädde från opastöriserad mjölk Torrkorv Surkål Öl och ale

Livsmedel med låg tyraminhalt, inga begränsningar Färsk fisk Konserverad fikon Svamp Gurka Sockermajs Färsk ananas Worcestershiresås Salladsdressingar Jästbröd Russin Tomatjuice Currypulver Rödbetor Junket Kokt ägg Coca Cola Cookies (engelska kex) Keso Gräddost

Data från [49]

Slutsatser Många närings-läkemedel och läkemedel-näringsämne interaktioner, och effekterna av dessa interaktioner på den allmänna hälsan har identifierats och många fler undersöks. Vårdpersonal måste hålla sig à jour med de nya rönen på detta område och inse att dessa interaktioner inträffar, särskilt när ett läkemedel används under en lång tidsperiod. Näringsinteraktioner är inte unika för receptbelagda läkemedel. Receptfria läkemedel, på grund av deras ökande tillgänglighet, används av många inklusive den äldre vuxna befolkningen och kan försämra näringsstatus genom att störa biotillgängligheten av många viktiga näringsämnen. Konsumenter bör rådgöra med läkare om potentiella interaktioner, farmaceuter för instruktioner om att ta droger och med registrerade dietister för att bedöma näringsstatus när de tar mediciner. Mat är avgörande för god hälsa och är mediciner som gör att människor kan njuta av bättre hälsa, men de medför också biverkningar och risker som måste åtgärdas.

Referenser 1. Thomas JA. Interaktioner mellan läkemedel och näringsämnen. Nutr Rev 53:271–282 (1995). 2. Kirk JK. Betydande läkemedel-näringsämne interaktioner. Am Family Physician 51:1175–1182 (1995).

Mat och läkemedelsinteraktioner

495

3. Sultana N, Arayne MS, Furgan H. Tillgänglighet in vitro av lomeﬂoxacinhydroklorid i närvaro av essentiella element och spårämnen. Pak J Pharm Sci 18(3):59–65 (2005). 4. Bennett WM. Läkemedelsinteraktioner och konsekvenser av natriumrestriktion. Am J Clin Nutr 65(Suppl 2):678S–681S (1997). 5. Houlihan CA, Allen TJ, Baxter AL, Panangiotopoulos S, Casley DJ, Cooper ME, Jerums G. En lågnatriumdiet potentierar effekterna av losartan vid typ 2-diabetes. Diabetesvård 25(4):663–71 (2002). 6. Ameer B och Weintraub RA. Läkemedelsinteraktion med grapefruktjuice. Clin Pharmacokine 33:103-121 (1997). 7. Li P, Callery PS, Gan LS, Balani SK. Esterasinhibering av grapefruktjuiceflavonoider som leder till ny läkemedelsinteraktion. Drug Metab Dispos 35(7):1203–08 (2007). 8. Dresser GK, Bailey DG. Effekterna av fruktjuicer på läkemedelsdisposition: en ny modell för läkemedelsinteraktioner. Eur J Clin Invest 33(Suppl 2):10–6 (2003). 9. Wagner D, Spahn-Langguth H, Hanafy A, Langguth P. Intestinalt läkemedelsutflöde: formulering och mateffekter. Adv Drug Deliv Review 50(Suppl 1):513–531 (2001). 10. de Castro WV, Mertens-Talcott S, Derendorf H, Butterweck V. Grapefruktjuice och dess komponenter hämmar P-glykoprotein (ABCB1)-medierad transport av talinolol i Caco-2-celler. J Pharm Sci 96(10):2808-17 (2007). 11. Sica DA. Interaktion mellan grapefruktjuice och kalciumkanalblockerare. Am J Hypertens Med 19(7):768–73 (2006). 12. Kiani J, Imam SZ. Medicinsk betydelse av grapefruktjuice och dess interaktion med olika läkemedel. Nutr J 6:33 (2007). 13. Karpman HL. Är grapefruktjuice skadligt? Internmedicinalarm 23:1–4 (2001). 14. Noreddin AM, El-Khatib W, Haynes V. Optimal doseringsdesign för antibiotikabehandling hos äldre: ett farmakokinetiskt och farmakodynamiskt perspektiv. Senaste patenten Anti-Infect Drug Disc 3(1):45–52 (2008). 15. Pronsky, Z, Crowe, J. Bedömning: Food-Drug Interactions. I: Mahan LK och Escott-Stump S, red. Krauses mat- och näringsterapi. Philadelphia: Saunders, 2008:432–453. 16. Sconce E, Avery P, Wynne H, Kamali F. Vitamin K-tillskott kan förbättra stabiliteten av antikoagulering för patienter med oförklarlig variation som svar på warfarin. Blood 109(6):2419–23 (2007). 17. Reese AM, Farnett LE, Lyons RM, et al. Lågdos K-vitamin för att öka antikoagulationskontrollen. Farmakoterapi 25:1746–1751 (2005). 18. Fork SK, Misita CP, Shilliday BB, et al. Prospektiv studie av kompletterande vitamin K-terapi hos patienter på orala antikoagulantia med instabila internationella normaliseringsförhållanden. J Thromb Thrombolysis 24:23–27 (2007). 19. Rombouts EK, Rosendaal FR, Van Der Meer FJ. Dagligt vitamin K-tillskott förbättrar antikoagulantstabiliteten. J Thromb Haemost 5:2043–2048 (2007). 20. Lamson, DW, Brignall MS. Antioxidanter i cancerterapi; deras handlingar och interaktioner med onkologiska terapier. Altern Med Rev 4:304–329 (1999). 21. Norman H, Butrum R, Feldman E, Heber D, Nixon D, Picciano M, Rivlin R, Simopoulos A, Wargovich M, Weisburger E, Zeisel S. Kosttillskottens roll under cancerterapi. J Nutr 133:3794S–3799S (2003). 22. Chen J, Power KA, Mann J, Cheng A, Thompson LU. Linfrö ensamt eller i kombination med tamoxifen hämmar MCF-7 brösttumörtillväxt hos ovarieektomiserade atymiska möss med höga cirkulerande nivåer av östrogen. Exp Biol Med 232(8):1071–80 (2007). 23. Sacco SM, Chen J, Power KA, Ward WE, Thompson LU. Lignanrika sesamfrön upphäver den tumörhämmande effekten av tamoxifen men upprätthåller benhälsan i en postmenopausal atymisk musmodell med östrogenkänsliga brösttumörer. Klimakteriet 15(1):171–9 (2008). 24. Ju YH, Doerge DR, Allred KF, Allred CD, Helferich WG. Dietgenistein upphäver tamoxifens hämmande effekt på tillväxten av östrogenberoende humana bröstcancerceller (MCF-7) implanterade i atymiska möss. Cancer Res 62(9):2474–2477 (2002). 25. Messina MJ, Loprinzi CL. Soja för överlevande bröstcancer: en kritisk granskning av litteraturen. J Nutr 131(11 Suppl):3095S–3108S (2001).

496

S.M. Wunderlich och J. Piemonte

26. Doerge DR, Chang HC. Inaktivering av sköldkörtelperoxidas av sojaisoflavoner, in vitro och in vivo. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 777: 269–79 (2002). 27. Jabbar MA, Larrea J, Shaw RA. Onormala sköldkörtelfunktionstester hos spädbarn med medfödd hypotyreos: inverkan av sojabaserad formel. J Am Coll Nutr 16:280-2 (1997). 28. Messina, M et. al. Effekter av sojaprotein och sojabönisoflavoner på sköldkörtelfunktion hos friska vuxna och hypotyreospatienter: en genomgång av relevant litteratur. Thyroid 16(3):249–58 (2006). 29. Khanna D, Park GS, Paulus HE, Simpson KM, Elashoff D, Cohen SB, Emery P, Dorrier C, Furst DE. Minskning av effekten av metotrexat genom användning av folsyra: post hoc analys från två randomiserade kontrollerade studier. Arthritis Rheum 52(10):3030–8 (2005). 30. Chladek J, Simkova M, Vaneckova J, Hroch M, Chladkova J, Martinkova J, Vavrova J, Beranek M. Effekten av folsyratillskott på farmakokinetiken och farmakodynamiken för oral metotrexat under remissionsinduktionsperioden för behandling för måttlig -till svår plackpsoriasis. Eur J Clin Pharamacol 64(4):347–55 (2008). 31. Genser D. Mat och läkemedelsinteraktion: konsekvenser för nutrition/hälsostatus. Ann Nutr Metab 52(Supp 1):29–32 (2008). 32. Lamy PP. Effekter av kost och näring på läkemedelsbehandling. J Am Geriatr Soc 30:S99-S112 (1982). 33. Akamine D, Filho MK, Peres CM. Interaktioner mellan läkemedel och näringsämnen hos äldre människor. Curr Opin Clin Nutr Metab Care10(3):304–10 (2007). 34. Alonso-Aperte E, Varela-Moreiras G. Interaktion mellan läkemedel och näringsämnen. Eur J Clin Nutr 54(Supple 1): s69–74 (2000). 35. Roe DA. Effekter av läkemedel på näring. Life Science 15:1219–34 (1974). 36. Thomas JA och Markovac J. Aspekter av neuralrörsdefekter: en minirecension. Toxic Substances J 13: 303-12 (1994). 37. Hirano T, Yasuda S, Osaka Y, Asari M, Kobayashi M, Itagaki S, Iseki K. De hämmande effekterna av ﬂuorokinoloner på L-karnitintransport i placentacellinjen BeWo. Int J Pharm 351(1–2):113–8 (2007). 38. Trasobares E, Corbaton A, Gonzalez-Estecha M, Lopez-Colon JL, Pratas P, Olivan P, Sanchez JA, Arroyo M. Effekter av angiotensinomvandlande enzyminhibitorer (ACE i) på zinkmetabolism hos patienter med hjärtsvikt. J Trace Elem Med Biol 21(Suppl 1):53–5 (2007). 39. Atkinson RL. Användning av läkemedel vid behandling av fetma. Ann Rev Nutr 17:383–404 (1997). 40. O’Rourke M. Smell no evil. Riskhantering. 56(6):16 (2009). 41. Tschoner A, Engl J, Laimer M, Kaser S, Rettenbacher M, Fleischhacker WW, Patsch JR, Ebenbichier CF. Metaboliska biverkningar av antipsykotisk medicin. Int J Clin Pract 61(8):1356–70 (2007). 42. Behandlingsrekommendationer för patienter med ätstörningar. Am J Psychiat 163(7): 5 (2006). 43. Drieling T, Biedermann NC, Scharer LO, Strobl N, Langosch JM. Psykotropisk läkemedelsinducerad viktförändring: en recension. Fortschr Neurol Psychiatr 75(2):65–80 (2007). 44. Mirenda J och Broyles G. Propofol som används för sedering på ICU. Chest 108:539–548 (1995). 45. Navari R. Farmakologisk hantering av illamående och kräkningar orsakade av kemoterapi: Fokus på läkemedel på senare tid. 69(5): 515–534 (2009). 46. Adams L, Shepard N, Caruso R, Norling M, et al. Putting Evidence Into Practice®: Evidensbaserade interventioner för att förebygga och hantera anorexi. Clin J Oncol Nurs. 13(1): 95–102 (2009). 47. Filipattos TD, Derdemezis CS, Gazi IF, Nakou ES, Mikhailidis DP, Elisaf MS. Orlistat-associerade biverkningar och läkemedelsinteraktioner: en kritisk granskning. Drug Saf 31(1):53–65 (2008). 48. Couris RR, Tataronis GR, Dallal GE, Blumberg JB och Dwyer JT. Bedömning av vårdpersonals kunskap om interaktioner mellan warfarin-vitamin K-läkemedel och näringsämnen. J Am Coll Nutr 19:439–45 (2000). 49. Simpson GM och Gratz SS. Jämförelse av pressoreffekten av tyramin efter behandling med fenelzin och moklobemid hos friska frivilliga. Clin Pharmacol Therap 52:286-291 (1992). 50. Nicholls MG. Interaktion mellan diuretika och elektrolyter vid kongestiv hjärtsvikt. Am J Cardiol 65:17E (1990).

Mat och läkemedelsinteraktioner

497

Relaterade webbplatser "FDA Public Health Advisory om möjlig interaktion mellan Hypericum perforatum (Johannesört) och Indinavir, en proteashämmare som används för att behandla HIV-infektion" http://www.fda.gov/cder/ drug/advisory/stjwort.htm MedicineNet-Etidronate (Didronel) "Lär dig hur läkemedlet fungerar för att stärka skelettet och utforska dess dosering, biverkningar och interaktioner med mat och andra läkemedel." http://www.FocusOnMedications.com/script/main/art.asp?articlekey=738 MDAdvice.com-Cholestyramine "Beskrivning av det antihyperlipidemiska medlets användningsområden, dosering och biverkningar inkluderar detaljer om dess interaktioner med livsmedel och mediciner." http://www. mdadvice.com/library/drug/drug113.html Interaktioner mellan mat och medicin "Hitta en innehållsförteckning och exempelsida i "HIV-läkemedelshandbok för livsmedelsinteraktioner. Resurs erbjuder information om mat- och läkemedelsinteraktioner." http://www. foodmedinteractions.com/FDA –Zemplar Konsumentinformation “Medicinering, även känd som paricalcitol, används för att behandla höga nivåer av bisköldkörtelhormon. Lär dig om dess biverkningar och läkemedelsinteraktioner." http:// www.fda.gov/cder/consumerinfo/druginfo/Zemplar.htm InteliHealth-Phenelzine Sulfate (Nardil) “Upptäck hur medicinen fungerar för att lindra depression och undersök dess interaktioner mellan mat, läkemedel och sjukdomar. http://www.intelihealth.com/IH/ ihtIH/WSIHW000/19689/11728/214201.html?rbrand=Nardil Sköldkörtelläkemedel: Interaktioner med mat, droger och kosttillskott “Upptäck vilka livsmedel, kosttillskott och droger som interagerar med sköldkörtelmediciner. ” http://www.thyroid-info.com/articles/thyroiddrug-faq.htm

Kapitel 13

Farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktioner mellan alkohol och andra droger A. Wayne Jones

Sammanfattning Negativa läkemedel-alkoholinteraktioner utgör ett stort problem i dagens samhälle på grund av den ökande användningen av receptbelagda läkemedel i den åldrande befolkningen och rekreationsanvändning och missbruk av alkoholhaltiga drycker under hela vuxenlivet. Drickande och fylleri är stora folkhälsoproblem och etanol är den drog som man oftast stöter på vid förgiftningsdödsfall antingen ensamt eller tillsammans med andra ämnen. Läkemedel och alkohol kan interagera på ett antal sätt, till exempel genom konkurrens om bindningsställen på leverenzymer, vilket öppnar möjligheten för en metabolisk interaktion. Detta återspeglas ofta i en förändring i blod- eller plasmakoncentration-tidskurvan för alkohol och/eller läkemedel och en snabbare eller långsammare elimineringshastighet från kroppen (farmakokinetisk interaktion). Den kombinerade påverkan av alkohol och andra droger kan förekomma vid vissa receptorställen eller jonkanaler i det centrala nervsystemet och på så sätt modifiera beteendesvaret på läkemedelsbehandling (farmakodynamisk interaktion). Denna översikt handlar om den biologiska bakgrunden och mekanismen bakom farmakokinetisk och farmakodynamisk interaktion mellan etanol och andra läkemedel. Exempel ges på etanol-läkemedelsinteraktioner som involverar vanliga mediciner (t.ex. paracetamol, bensodiazepiner och andra lugnande medel) samt missbruksdroger, såsom kokain och GHB. Nyckelord $RUGs!LCOHOLs)NTERACTIONS

A.W. Jones (*) Institutionen för rättsgenetik och rättstoxikologi, Rättsmedicinalverket, Artillerigatan 12, 587 58, Linköping, e-post:[e-postskyddad]

A. Mozayani och L. Raymon (red.), Handbook of Drug Interactions: A Clinical and Forensic Guide, DOI 10.1007/978-1-61779-222-9_13, © Springer Science+Business Media, LLC 2012

499

500

A.W. Jones

Inledning Kunskapen om läkemedels disposition och öde i kroppen beror mycket på ansträngningarna från tidiga pionjärer inom farmakologi och organisk kemi, främst från tysktalande länder [1]. När bensoesyra, som ansågs vara en potentiell behandling av gikt, administrerades till djur och människor, identifierades hippursyra (aryloglycin) i urinen [2]. Denna kemiska omvandling av en substans till en annan, nämligen konjugeringen av en aromatisk karboxylgrupp med en endogen aminosyra var den första vägen för läkemedelsmetabolism som upptäcktes hos människan [1, 2]. Före slutet av artonhundratalet upptäcktes de flesta av de viktigaste vägarna för läkemedelsmetabolism, inklusive syntetiska konjugationsreaktioner som resulterade i acetylering, glukuronidering och sulfatering [3]. Den oxidativa metabolismen av läkemedel som exemplifieras av omvandlingen av bensen till fenol (steg I), följt av konjugering av den aromatiska hydroxylgruppen med sulfat (steg II) representerade en nyckelupptäckt. En initial fas 1-reaktion (oxidation, reduktion, hydrolys), följt av en fas II-konjugationsreaktion, dök upp som ett viktigt koncept i läkemedelsmetabolism. På så sätt omvandlades en lipofil substans till en mer vattenlöslig metabolit, vilket underlättade avlägsnandet av läkemedlet från kroppen genom utsöndring via njurarna i urinen [1–3]. Francis Edmund Anstie var bland de första som undersökte etanolens öde i kroppen och han gjorde detta med en pålitlig analysmetod (kemisk oxidation med dikromat + svavelsyra) för kvantitativ analys av etanol i kroppsvätskor [4]. Endast en liten del av den totala mängden alkohol som konsumerades kunde återvinnas oförändrad i andedräkt och urin, vilket ledde till slutsatsen att alkohol ”brändes upp” i kroppen på samma sätt som vanlig mat [5]. Något senare upptäckte Neubauer [6] en icke-oxidativ metabolit av etanol, som identifierades i urinen som etylglukuronid [6]. Resultaten från dessa tidiga studier verifierade att >90 % av alkoholen som intogs genomgick oxidation, först till acetaldehyd och sedan till ättiksyra [5]. Batelli och Stern upptäckte den endogena faktorn som är ansvarig för oxidationen av etanol och de kallade den "alkoholas" som idag är mer känt som alkoholdehydrogenas (ADH) [2]. Oönskade läkemedel-alkoholinteraktioner är ett vanligt problem inom klinisk medicin på grund av den utbredda användningen och missbruket av alkoholhaltiga drycker under hela vuxenlivet [7]. De kombinerade effekterna av stort drickande och samtidig användning av psykoaktiva droger har orsakat många dödliga förgiftningar, både oavsiktliga och i avsiktliga självmordsförsök [8–10]. Negativa läkemedel-alkoholinteraktioner är ett konstant bekymmer för läkemedelsindustrin när ett nytt läkemedel utvecklas. Denna möjlighet måste noggrant undersökas under kliniska prövningar innan en ny läkemedelsprodukt registreras och marknadsförs [11–13]. De flesta dricker alkohol med måtta men för cirka 10–15 % av befolkningen, särskilt bland män, är etanol en missbruksdrog och överkonsumtion leder till betydande sjuklighet och dödlighet över hela världen [14, 15]. Alkohol har kallats drogvärldens Jekyll och Hyde eftersom socialt drickande är relativt ofarligt, medan överdrivet drickande och missbruk förstör människors liv och kostar sjukvårdssystemet miljarder dollar årligen [16]. Alkohol är en laglig drog, även om det krävs en minimiålder för att köpa den, till exempel 18 år. i de flesta länder (21 år i USA). Att dricka tonåringar är ett faktum och är praktiskt taget omöjligt

Farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktioner...

501

kontrollera. Verkställigheten av en 21 y.o. åldersgräns som i USA har varit effektiv för att minska alkoholrelaterade dödsolyckor med nylicenserade förare [17]. Faran med att kombinera alkohol med ett receptbelagt läkemedel verifieras genom att granska skadejournalerna för besök på sjukhusens akutmottagningar för att behandla fall av förgiftning [18–20]. Interaktioner mellan alkohol och droger förtjänar också hänsyn när duktiga uppgifter, såsom bilkörning, utförs. Statistik visar att 20–50 % av förarna som omkom i trafikolyckor var påverkade av alkohol vid den tiden [21–23]. Den lätta tillgängligheten och konsumtionen av alkoholhaltiga drycker tillsammans med populariteten av rekreationsdroger skapar en ökad risk för en negativ drog-alkoholinteraktion [24–26]. Koncentrationen av alkohol som bestäms i en persons blod har viktiga konsekvenser inom rättsvetenskap och rättsmedicin eftersom straffbara gränser för blod-alkoholkoncentration (BAC) tillämpas för att köra ett motorfordon: 0,08 g/100 ml i USA och Kanada jämfört med 0,05 g/100 ml i de flesta EU-länder [27]. Om en man med en kroppsvikt på 70 kg har en BAC på 0,10 g/100 ml (1,0 g/L) visar en Widmark-beräkning att cirka 50 g 100 % etanol (1,0 × 70 × 0,7) absorberas och distribueras i hela kroppen vätskor och vävnader, där 0,7 är distributionsvolymen för etanol för män [27]. Detta överstiger, med flera storleksordningar, den vanliga dosen av ett olagligt eller receptbelagt läkemedel, såsom 10 mg diazepam eller morfin eller 500 mg för acetylsalicylsyra eller paracetamol. Efter oral administrering beror koncentrationen av ett läkemedel i blod eller plasma på samspelet mellan absorptions-, distributions-, metabolism- och utsöndringsprocesser (ADME). ADME för etanol illustreras schematiskt i Fig. 13.1. Ett läkemedel och alkohol kan interagera under absorption från mag-tarmkanalen [28], firstpass metabolism (FPM) i tarmen eller levern [29], genom konkurrens om fas I och fas II leverenzymer [30, 31] och även under urinering utsöndring via njuren och vid flyktiga ämnen då dessa andas ut genom lungorna [32]. Intensiteten och varaktigheten av läkemedlets verkan är nära relaterad till koncentrationen i blodet och graden av metabolisk nedbrytning av modersubstansen, som vanligtvis representerar den farmakologiskt aktiva substansen [33–35]. Viktigt i detta sammanhang är aktiviteten och omsättningen av mikrosomala (P450) läkemedelsmetaboliserande enzymer [36]. Eftersom de flesta läkemedel metaboliseras i levern, blir konkurrensen om bindningsställen på leverenzymer en nyckelfaktor för interaktioner mellan läkemedel och läkemedel [37, 38]. Personer som lider av leverdysfunktion, till följd av kroniskt drickande (hepatit, cirros) eller andra medicinska tillstånd, kommer sannolikt att metabolisera läkemedel långsammare jämfört med de med normal leverfunktion [39]. Försiktighet behövs när läkemedel skrivs ut till geriatriska patienter eftersom kroppssammansättningen och korrekt funktion av levern och njurarna minskar under åldrandet. Detta ökar risken för att uppleva en negativ läkemedelsinteraktion [40–43]. Etanol är en liten neutral molekyl som lätt passerar blod-hjärnbarriären och dess farmakologiska effekter beror på dosen, drickshastigheten och koncentrationsgradienten mellan blodet och hjärnan. Etanol klassificeras som ett medel som dämpar centrala nervsystemet (CNS) och förmedlar dess effekter på olika sätt men främst via GABAA-receptorkomplexet [44, 45]. Följaktligen kommer läkemedel som interagerar vid samma receptor (t.ex. natriumoxybat, barbiturater och bensodiazepiner) sannolikt att förstärka de psykoaktiva effekterna av en given dos etanol [46, 47]. Viktigt för effekten av droger eller alkohol är också

502

A.W. Jones

ADME-väg Absorptionsfas Första passage-metabolism

Metabolism i levern

Fas I-enzymer Fas II-enzymer

Distribution till alla vävnader Utsöndringsprocesser

Urin

Andetag

Fig. 13.1 Schematiskt diagram som illustrerar ödet för alkohol och droger i kroppen och visar möjliga platser för interaktion på absorptions-, distributions-, metabolism- och eliminationsvägar (ADME). Första-passagemetabolism kan ske i magslemhinnan eller levern, fas I-enzymer introducerar eller tar bort en funktionell grupp och fas II-enzymer syntetiserar en mer vattenlöslig metabolit för utsöndring via njuren i urinen

omfattningen av tidigare exponering och om individen har utvecklat någon grad av tolerans [48–50]. Funktionell tolerans innebär att större mängder alkohol är nödvändiga för att producera samma grad av effekt orsakad av exakt samma dos alkohol som tagits vid tidigare tillfällen [49]. Metabolisk tolerans innebär en snabbare metabolism, vilket är associerat med en induktion av läkemedelsmetaboliserande enzymer i levern som ett resultat av kronisk exponering [51]. De olika platserna och mekanismerna för interaktion, både farmakokinetiska och farmakodynamiska, mellan etanol och andra läkemedel listas i Tabell 13.1. Betydande eftertanke är nödvändigt när man utformar experiment för att undersöka läkemedel-alkoholinteraktioner. Faktorer såsom dosen av alkohol och/eller läkemedel, doseringsformen, administreringssättet och tidpunkten för administrering i förhållande till konsumtion av etanol är alla viktiga överväganden. Mycket beror på om en enstaka akut dos alkohol och/eller drog administrerades eller om personen i fråga var van vid alkohol efter en period av kroniskt tungt drickande. Resultaten kan också skilja sig åt för en enstaka dos eller flera doser av ett läkemedel när steady-state plasmakoncentrationer uppnås före administrering av etanol.

Farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktioner...

503

Tabell 13.1 Farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktioner mellan alkohol och andra läkemedel som indikerar några av de möjliga platserna och underliggande mekanismerna Farmakokinetiska interaktioner Farmakodynamiska interaktioner Absorption Nervöverföring vid synapser Gastrisk motilitet Fördelning i lipider Receptorbindning Magsäckens pH Frisättning av neurotransmittorer Förstapassageproteinmetabolism Förändrad proteinmetabolism Hepatiskt blodflöde Öppnar eller blockerar jonkanaler Distribution Läkemedelstransportproteiner Förhållandet mellan blodflöde och vävnadsmassa Transkriptionsfaktorer Konkurrens om proteinbindning Förändrad beteenderespons Body mass index Toleransutveckling Adipositas Stimulering Metabolism Förstärkning Induktion av metaboliserande enzymer Begär Hämning av metaboliserande enzymer Förlängd terapeutisk eller diminiserande enzymer effekt Nedsättning av kroppsfunktioner Utsöndring Andningsdepression Förstärkt eller minskad diures Toxicitet Urin-pH mer surt eller alkaliskt

Interaktioner mellan droger och alkohol kan delas in i fyra breda kategorier: s Effekten av akut eller kronisk konsumtion av alkohol på absorption, distribution, metabolism och utsöndring av ett visst läkemedel eller läkemedel. s Effekten av akut eller kronisk konsumtion av alkohol på läkemedlets verkans dynamik, det vill säga läkemedlets verkan, särskilt i det centrala nervsystemet (CNS) vid receptorbindningsställen eller jonkanaler som medierar neuronal aktivitet. s Effekten av ett visst läkemedel eller annat kemiskt medel efter enstaka eller flera doser på absorption, distribution, metabolism och utsöndring (ADME) av etanol som reflekteras i blod- eller plasmakoncentrationen, jämfört med en placebo- eller ingen drogbehandling. s Effekten av ett läkemedel eller en kemisk substans efter enstaka eller flera doser på tecken och symtom på alkoholpåverkan, såsom en persons beteende och utförande av skickliga uppgifter, ofta relaterade till bilkörning. Studier på läkemedel-alkoholinteraktioner involverar humana doseringsexperiment [52], olika djurmodeller [53], såväl som in vitro-experiment [54, 55]. Största uppmärksamheten i denna översikt ägnas åt humana doseringsstudier, särskilt de med direkt relevans för rättsmedicin, juridisk medicin och toxikologi. Den första monografin som handlar om interaktionen mellan alkohol och andra droger dök upp 1968 [56] och en annan 1978 [57]. Sedan dess har andra böcker fokuserat på hur de kombinerade effekterna av alkohol och droger kan förändra en persons prestationsförmåga och beteende, särskilt i relation till körning och risken för en motorfordonsolycka [58, 59]. Antidepressiva, antihistaminer, antikonvulsiva medel, antipsykotika, opiater och sedativa-hypnotika har testats för deras potentiella interaktion med alkohol med hjälp av ett batteri av kognitiva, beteendemässiga och psykomotoriska tester [60–64].

504

A.W. Jones

Lane et al. [65] presenterade en omfattande genomgång av alkoholens effekter på ämnesomsättningen av läkemedel och bildningen av metaboliter, där man skilde mellan kort- och långtidsadministrering av etanol. I en nyare undersökning tittade Fraser [66] på interaktionen mellan alkohol och droger med huvudfokus på first-pass metabolism (FPM) av etanol. Andra utredare har koncentrerat sig på receptfria läkemedel (OTC) eller kosttillskott och om det finns negativa effekter om de tas tillsammans med alkohol [67]. Weathermon och Crabb [68] presenterade en omfattande genomgång av negativa effekter av läkemedel-alkoholkombinationer på dispositionen av läkemedel såväl som deras neurofarmakologiska effekter medierade via receptorbindning eller öppning eller blockering av jonkanaler. Havier [69] granskade läkemedel-alkoholinteraktioner inklusive metaboliska effekter och CNS-effekter för ett brett spektrum av läkemedel som ofta förekommer inom rättsmedicin och rättsmedicin. I experiment som syftar till att undersöka läkemedelsrelaterade effekter på försämring av skickliga uppgifter bör de frivilliga försökspersonerna testas före och vid olika tidpunkter efter administrering av alkoholen eller drogerna [70]. Resultaten av förbehandlingen ger baseline-poäng, som sedan jämförs med mätningar gjorda på samma batteri av tester efter att ha tagit läkemedlet ensamt eller tillsammans med alkohol [71, 72]. Om baksmälla eller kvarvarande effekter av läkemedelsbehandling är av intresse, bör testbatteriet köras på morgonen efter att frivilliga sover över natten [73]. Närhelst det är möjligt bör experiment göras dubbelblinda med en randomiserad cross-over-design så att varje individ fungerar som sin egen kontroll [74, 75]. Studiens kontrollarm bör innefatta en placebobehandling, även om valet av placebo är problematiskt när det gäller administrering av alkohol [76]. Vissa forskare ger dosen alkohol blandad med en alkoholfri dryck i glas av olika storlek, form och färg i ett försök att maskera vätskornas natur inuti [77, 78]. Frivilliga kan förväntas konsumera alkoholdrycken från en stängd behållare genom ett sugrör för att maskera lukten. Andra strö några droppar alkohol på ytan av en placebo-alkoholfri dryck innan de ger detta till de frivilliga att dricka som en bolusdos [70]. I mänskliga studier av interaktioner mellan droger och alkohol är typiska variabler som undersökts hjärtfrekvens, blodtryck, olika typer av ögonrörelser, huvudräkning, ordåterkallelse, kroppsvajning, enkel och valfri reaktionstid, spårningsuppgifter och delade uppmärksamhetsuppgifter [70, 71]. Det verkar som om delad uppmärksamhet är särskilt känslig för nedsättningseffekter av alkohol och/eller CNS-aktiva läkemedel [79]. Som redan påpekats bör ett antal tester administreras före behandling med läkemedlet för att fastställa baslinjevärden och även under en "torrkörning" efter placebo eller en behandling utan läkemedelskontroll. Torrkörningen är användbar för att undersöka omfattningen av inlärningseffekter på de olika uppgifterna som utförs eftersom försökspersonerna förbättrar sin prestation efter ett antal träningspass [70–75]. Allmänt tillgängliga idag är datordrivna prestationsuppgifter som är designade för att mäta olika typer av psykomotorisk funktionsnedsättning [80, 81]. Vissa forskare har konstruerat mycket sofistikerade körsimulatorer som efterliknar verkliga förhållanden när det gäller väder, hastighet, trafikintensitet och vägförhållanden [81].

Farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktioner...

505

International Council on Alcohol, Drugs and Traffic Safety (ICADTS) är en organisation som ägnar sig åt forskning och studier om alkohol- och/eller droganvändningens negativa inverkan på förarens beteende och den risk detta innebär för trafiksäkerheten. Deras webbplats bör konsulteras för ytterligare information (www.icadts.org). När det gäller droger och körlagstiftning har fler och fler länder antagit nolltoleranslagar, vilket innebär att en person kan åtalas för detta brott om någon mängd av ett förbjudet schemalagt ämne identifieras i ett blodprov [82, 83]. En användbar litteraturresurs är en specialutgåva av tidskriften Forensic Science Review, som innehöll artiklar som handlade om effekterna av vanliga rekreationsdroger på mänsklig prestation och beteende [84]. Detta kapitel ger en uppdatering av materialet i den första utgåvan av denna bok genom att granska farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktioner mellan alkohol och andra droger. Alkohol är en laglig drog och används under hela vuxenlivet, vilket innebär att oönskade drog-alkoholinteraktioner är ett växande problem med tanke på polyfarmaci i dagens samhälle [85–89].

Alkohols öde i kroppen Alkoholens och/eller drogernas disposition och öde i kroppen brukar betraktas och diskuteras i termer av absorptions-, distributions-, metabolism- och utsöndringsprocesser (ADME) som illustreras i fig. 13.1. Alkohol (etanol) är en liten oladdad molekyl som är helt blandbar med vatten, vilket gör att den lätt kan passera genom biologiska membran, inklusive blod-hjärnbarriären [90]. Efter absorption från tarmen når molekyler av etanol portvenen och färdas i blodomloppet och distribueras så småningom över hela kroppens vattenutrymme [90]. Det finns inga bevis för att etanol binder till plasmaproteiner i någon nämnvärd utsträckning [90]. Etanolens löslighet i fett och ben är försumbar jämfört med lösligheten i vatten och vattenhalten i kroppsvätskor och vävnader är därför en viktig bestämningsfaktor för koncentrationen av etanol vid jämvikt [91]. Etanols eller något annat läkemedels öde i kroppen skildras vanligtvis genom att plotta de koncentrationer som bestäms i blod- eller plasmaprover som en funktion av tiden efter administrering [92]. Den resulterande formen av koncentration-tidsprofilen av etanol representerar ett samspel mellan absorption, distribution, metabolism och eliminering. Samtidigt intag av ett annat läkemedel kan fördröja eller påskynda absorptionshastigheten av etanol beroende på om läkemedlet påverkar magtömningshastigheten. BAC-kurvans Cmax och tmax påverkas markant av den hastighet med vilken maginnehållet passerar genom den pyloriska sphinctern in i tunntarmen [93, 94]. En kvantitativ utvärdering av BAC-profiler görs vanligtvis genom att definiera en uppsättning parametrar, vilket gör det möjligt att göra jämförelser mellan och inom individer med eller utan administrering av ett annat läkemedel (Fig. 13.2).

506

A.W. Jones 1,5

Vd = Dos (g/kg)/C0 Blod-Alkohol, g/L

ß = CO/min0

Cmax

1.0

Ct = C0 –ßt tmax

0,5

Min0 0,0 0

100

200

300

400

500

600

Tid efter start av drickande, min Fig. 13.2 Tidsprofil för blod-alkoholkoncentration (BAC) hos en manlig försöksperson efter att 0,68 g etanol per kilogram kroppsvikt tagits på fastande mage. Kvantitativa parametrar för etanols farmakokinetik definieras i denna graf. Cmax och tmax är BAC-toppen och tiden för dess förekomst; Co är den teoretiska BAC vid tidpunkten för att börja dricka; mino är den extrapolerade tiden för att nå noll BAC, AUC är arean under koncentration-tidsprofilen; E är graden av försvinnande av alkohol från blodomloppet

Absorption Absorptionen av alkohol börjar redan i magsäcken och topp BAC (Cmax) nås vanligtvis mellan 10 och 120 minuter efter avslutat drickande [95]. Absorption sker genom diffusion genom slemhinneytor i tarmen i enlighet med Ficks lag längs en koncentrationsgradient [96]. Absorptionshastigheten är snabbare från tolvfingertarmen, på grund av den större yta som tillhandahålls av mikrovilli som täcker tarmens yta. En mängd faktorer påverkar upptagshastigheten av etanol från tarmen inklusive tid på dygnet, dricksmönstret, t.ex. bolusintag eller upprepat drickande under flera timmar [97–99]. Doseringsformen (öl, vin eller sprit) och koncentrationen av etanol i den konsumerade drycken bestämmer i viss mån hastigheten för etanolens upptag i blodet och den resulterande Cmax för BAC-kurvan [100–102]. Den enskilt viktigaste faktorn som leder till en fördröjd magtömning är närvaron av mat i magen innan drickandet börjar [103–107]. I en human doseringsstudie togs prov på mag- och tolvfingertarmsinnehåll och den återstående koncentrationen av etanol bestämdes. Detta gjordes vid olika tidpunkter efter att försökspersoner hade ätit en måltid innan de drack en måttlig dos etanol [108]. Resultaten visade att en del av etanolen förblev oabsorberad i magen i flera timmar efter dosering. Detta fynd verifierades i en råttmodell som visade att etanol kunde binda till matpartiklar i magen mycket längre än vad som hittills uppskattats, vilket fördröjde absorptionen i blodomloppet [109]. Figur 13.3 jämför BAC-profilerna hos 9 friska män som drack en måttlig dos etanol (0,80 g/kg) och en mindre dos (0,30 g/kg) under matning och fasta

Farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktioner...

Fig. 13.3 Genomsnittliga BAC-kurvor hos N = 9 försökspersoner efter att de druckit en måttlig dos (0,8 g/kg) och mindre dos (0,3 g/kg) etanol på fastande mage eller efter att ha ätit en standardiserad frukost

150 blodetanol, mg/100 ml

507

Måttlig dos 0,80 g/kg Fasted Fed

100

0 0

Etanol i blod, mg/100 ml

120

180 240 Tid, min

300

360

Liten dos 0,30 g/kg Fasted Fed

0 0

120 Tid, min

180

240

villkor [110]. En arm av studien involverade att dricka alkohol på 30 minuter efter en fasta över natten (10 timmar) och i den andra armen hade försökspersonerna ätit en standardiserad frukost innan de drack samma dos alkohol. Att äta frukost innan man drack innebar att Cmax för BAC-kurvan sänktes med så mycket som 40 % [110]. Näringssammansättningen i maten, vad gäller dess protein-, fett- och kolhydratinnehåll, visade sig vara mindre viktig än måltidens storlek och närheten till att dricka alkoholen i tid [111–114]. Ytor under BAC-kurvorna var alltid mindre i matat tillstånd jämfört med att dricka på fastande mage, och intressant nog att tiden för att nå noll BAC förkortades med 1–2 timmar i matat tillstånd (Fig. 13.3). Detta ger intrycket att en mindre dos alkohol togs efter att ha ätit frukost men så var inte fallet. Det verkar då som om den oxidativa metabolismen av etanol är snabbare i den välnärda organismen, förmodligen på grund av optimal aktivitet hos levermetaboliserande enzymer. Den ökade ämnesomsättningshastigheten tycks inträffa primärt under de första 2 timmarna efter dosering (absorptionsfasen), eftersom BAC-kurvorna

A.W. Jones

150

Etanol i blod, mg/100 ml

508

N = 12 20-29 och

100

0 0

150

N = 12 30-39 och

100

Etanol i blod, mg/100 ml

150

N = 12 40-49 och 100

0 0

Tid, hr

150

N = 12 50-59 och 100

0 0

Tid, hr

Fig. 13.4 Interindividuella variationer i blodkoncentrationstidsproﬁler av etanol i fyra åldersgrupper av friska män (20–29 år, 30–39 år, 40–49 och 50–59 år) efter att de druckit 0,68 g/kg som rena whisky på fastande mage (Omritad från Jones and Neri [120])

löpte därefter parallellt med ungefär samma lutning (fig. 13.3). En annan förklaring till en mindre AUC i mattillstånd kan vara en effektivare första-passage-metabolism, antingen i magslemhinnan eller levern eller båda platserna när absorptionen fördröjs av mat (se senare i detta kapitel). Leverblodflödet ökar också efter att ha ätit en måltid, vilket kan möjliggöra en mer effektiv kontakt mellan leverenzymer och substrat. Interindividuella skillnader i absorptionshastigheten för etanol är signifikanta även när dricksförhållandena är standardiserade och dosen justeras för variationer i kroppsvikt [115–117]. Parametrarna Cmax och tmax varierar mer mellan försökspersoner än inom försökspersoner, vilket kan förväntas från individuella skillnader i magtömning [118, 119]. Om absorption sker genom diffusion (Ficks lag) förväntar man sig att drycker med högre koncentrationer av etanol, såsom vodka eller whisky (40 % v/v), absorberas snabbare än svagare (öl eller vin, 5–10 % v/v). ), men så är inte alltid fallet [102]. Att dricka ren sprit (40–50 vol.% etanol) tenderar att irritera magytorna hos vissa personer, vilket leder till en pyloruspasm, som fördröjer magtömningen och saktar ner etanolabsorptionen, vilket resulterar i en lägre Cmax och ett senare inträffande tmax jämfört med att dricka svagare alkoholhaltiga drycker [116]. Figur 13.4 ger ett exempel på storleken på interindividuella variationer i absorptionskinetik för etanol i experiment med 48 män indelade i 4-åldern

Farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktioner...

509

Topp BAC, g/100 ml

0,15

Blod-etanol, g/100 ml

0,15

0,10

r = 0,99 y = 0,002 0,137 x

(2) (3)

0,10 (4)

0,05 (2)

0,00 0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1.0

1.2

Alkoholdos, g/kg (2) 0,05

(4)

(2)

0,95 g/kg

(3) 0,64 g/kg

0,80 g/kg

0,32 g/kg 0 0

120

180

240

300

360

420

480

540

Tid från dricksstart, min Fig. 13.5 Blodkoncentrationstidsprofiler av etanol efter ökande doser som snygg whisky på fastande mage. Infogningsdiagrammet visar en hög korrelation mellan Cmax och dos av administrerad alkohol, från 0,32 till 0,95 g/kg kroppsvikt (Jones, opublicerat arbete)

grupper: 20–29 år, 30–39 år, 40–49 år och 50–59 år [120]. Under strikt kontrollerade förhållanden drack männen etanol (0,68 g/kg) som ren whisky (2 ml per kg) på 20 minuter efter en natts fasta [120]. Den stora variationen mellan individer trots standardiserade förhållanden understryker behovet av att inkludera ett stort antal försökspersoner i experiment utformade för att undersöka eventuella läkemedelsinducerade effekter på absorptionskinetiken för etanol. När alkohol konsumeras på fastande mage (fasta över natten) liknar koncentration-tidsprofilerna ibland de som ses när etanol ges genom intravenös (i.v.) infusion [121]. Under dessa förhållanden absorberas alkoholen från tarmen snabbare än att blodet kan distribuera alkoholen till alla kroppsvätskor och vävnader. BAC-kurvan innehåller en överskjutande topp med högre Cmax än förväntat för den administrerade dosen, som omedelbart följs av ett diffusionsdopp, under vilken tid alkohol distribueras till alla kroppsvätskor och vävnader, en process som tar cirka 30–60 minuter att slutföra [121]. Parametrarna Cmax och tmax beror till stor del på dosen etanol som administreras, båda parametrarna ökar med dosökning som visas i fig. 13.5. I denna studie drack friska frivilliga 4 doser etanol som snygg whisky på fastande mage (0,32 g/kg, 0,64 g/kg, 0,80 g/kg och 0,95 g/kg). Insättningsdiagrammet visar en

510

A.W. Jones

stark korrelation mellan Cmax och den administrerade dosen (r = 0,99). När dosen etanol var över 1,0 g/kg som snygg whisky och konsumerades på 25 minuter, kräktes många av de frivilliga, vilket förstörde experimentet. Andra faktorer som påverkar magtömningen inkluderar tid på dagen, att vara snabbare på morgonen när blodsockret är lägst [122]. Att röka en cigarett visade sig fördröja magtömningen av fasta och flytande måltider och Cmax för blod-alkoholkurvan var lägre och inträffade senare hos rökare [123, 124]. Hos försökspersoner som genomgått gastrisk bypass-operation för sjuklig fetma är pylorusklaffen inte längre funktionell och som förväntat resulterade detta i mycket snabbare upptag av alkohol från tarmen och mer uttalad effekt på individerna [125].

Distribution Efter absorption från tarmen transporteras alkoholmolekyler i blodomloppet till alla delar av kroppen och distribueras ut i vattenutrymmet utan att bindas till plasmaprotein eller andra endogena molekyler [90, 97]. Detta tyder på att alkohol inte kommer att delta i förskjutningsreaktioner med läkemedel som kan binda till plasmaproteiner [126]. Följaktligen fördelar den absorberade alkoholen sig i det totala kroppsvattnet och när jämvikt uppnås kommer koncentrationen i alla kroppsvätskor och vävnader att vara proportionell mot deras vattenhalt [127]. Eftersom kroppsvatten hos kvinnor utgör 50–55 % av kroppsvikten jämfört med 55–62 % hos män, kan en könsrelaterad skillnad i distributionsvolym (Vd) förväntas för ett sådant hydrofilt läkemedel som etanol [128]. Studier har visat att den genomsnittliga Vd för etanol är 0,70 L/kg för icke-överviktiga män och 0,60 L/kg för icke-överviktiga kvinnor, men avsevärda variationer finns inom könen beroende på ålder och relativa proportioner mellan fett och mager kroppsmassa [129]. När alkoholdosen administreras per kg kroppsvatten eller per kg mager kroppsmassa, försvinner de könsrelaterade skillnaderna. Fasen av menstruationscykeln hos kvinnor och huruvida de använder p-steroider har föreslagits påverka de farmakokinetiska parametrarna för etanol, men de experimentella resultaten som stöder dessa föreställningar förblir tvetydiga [130-133]. Inom området forensisk toxikologi och rättsmedicin analyseras droger och gifter, inklusive alkohol, nästan alltid i prover av helblod och inte i plasma eller serum, som är de föredragna proverna i kliniska laboratorier [97]. Helblod innehåller 78–80 % w/w vatten och plasma och serum är 91–93 % vatten, vilket innebär att koncentrationen av alkohol är högre i plasma och serum jämfört med helblod [134]. Hos de allra flesta människor sträcker sig distributionsförhållandet mellan plasma och helblod av etanol från 1,10 till 1,20, beroende på blodprovets hematokrit [135]. En lägre packad cellvolym betyder mer plasma och därför mer vatten per volymenhet helblod. Plasma/blod och serum/blod förhållandet av etanol var desamma [136]. En ojämn fördelning av etanol mellan plasma och erytrocyter har implikationer i farmakokinetiska studier när distributionsvolymen för etanol beräknas som förhållandet dos/Co. Om

Farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktioner...

511

koncentrationer av etanol hade plottats för serieprover av plasma eller serum, skulle Co ha varit 10–15 % högre och Vd motsvarande lägre. Liknande överväganden gäller för andra droger än alkohol som är ojämnt fördelade mellan plasma och erytrocyter. Diazepam i ett blodprov är mestadels bundet till plasmaproteinerna och plasma/helblodsförhållandet är cirka 1,9:1 [137]. Totalt kroppsvatten per kilo kroppsvikt minskar under åldrandet, vilket innebär att äldre individer får en proportionellt högre dos alkohol per kg mager kroppsmassa eller per kg kroppsvatten [138, 139]. Denna skillnad återspeglas i formen på BAC-profilen efter en given dos alkohol/kg kroppsvikt. BAC-kurvan för en ung person kommer att ha en lägre C0-parameter och Vd-parametern (dos/C0) kommer att vara proportionellt högre jämfört med en äldre individ [120]. Alkoholspädning kan användas för att bestämma det totala kroppsvattnet genom utvärdering av de resulterande blod-alkoholkurvorna efter att försökspersoner dricker alkohol på fastande mage eller efter intravenös administrering. Resultaten från dessa studier med etanol som markörsubstans jämför väl med metoder för att bestämma TBW med isotopspädningstekniker [140, 141]. En annan fysiologisk aspekt av läkemedelsfördelning är förekomsten av skillnader i koncentration mellan den venösa och arteriella blodcirkulationen [142]. Etanol är inte jämnt fördelat i kärlsystemet och högre koncentrationer finns i arteriellt blod (A) under absorptionsfasen ca 90–100 minuter efter dosering [143, 144]. A–V-skillnaden är noll vid cirka 90–100 minuter efter avslutat drickande, vilket motsvarar tiden för fullständig utjämning av etanol i alla kroppsvätskor och vävnader [145]. Hastigheten för utjämning av alkohol mellan blodet och kroppens organ och vävnader beror på förhållandet mellan blodflöde och vävnadsmassa. Detta förhållande är lägst för vilande skelettmuskler och störst för hjärna och njure. Studier har visat att A–V-skillnader för etanol är mer uttalade under absorptionsfasen före utjämning av alkohol i alla kroppsvätskor [145]. Under den postabsorptiva fasen har koncentrationen av alkohol i venöst blod som kommer från skelettmuskulaturen och återvänder till hjärtat en något högre koncentration än arteriellt blod, på grund av clearance av en del av alkoholen genom metabolism under passage genom levern [146]. Detta gör lutningen för den avtagande fasen av BAC-profilen något brantare vid provtagning av arteriellt blod jämfört med venöst blod [145]. Den olika kroppssammansättningen hos män och kvinnor (t.ex. förhållandet mellan fett och mager vävnad) återspeglas i könsskillnad i distributionsvolym av etanol [147, 148]. Distributionsvolymen för etanol (Widmarks rho-faktor) kan variera med en faktor 2 från så lågt som 0,45 l/kg hos en överviktig kvinna till 0,90 l/kg hos en muskulös hane. Mer uppmärksamhet bör ägnas åt graden av fetma hos individen och hur detta kan påverka distributionsvolymen av vattenlösliga läkemedel som etanol [149]. Vissa forskare har föreslagit en könsrelaterad skillnad i gastrisk firstpass-metabolism av etanol för att förklara högre Cmax och högre AUC som observerats hos kvinnliga drickare [150-153]. Stöd för detta kom från analys av ADH-aktivitet i magslemhinnan genom att ta biopsier från kvinnor och män. Den lägre gastriska ADH hos kvinnor tyder på att det kvinnliga könet har mindre potential för presystemisk metabolism av etanol i magen. Betydelsen av gastrisk ADH i metabolismen av etanol har dock starkt utmanats till förmån för levern som den primära platsen för first-pass metabolism [154-157].

512 Fig. 13.6 Schema som visar de relativa andelarna alkohol som genomgår oxidativ och icke-oxidativ metabolism i motsats till att utsöndras oförändrat i andetag, urin och svett

A.W. Jones

< 1 %

Kemiskt reaktiv

Etanol

3-5 %

CYP2E1

ADH

mikrosomer ~10 %

cytosol ~85%

Acetaldehyd

Utsöndring andetag, urin, svett

Giftig metabolit

ALDH mitokondrier

H2O

Acetat

CO2

Elimination Mellan 90 % och 98 % av dosen etanol som administreras genomgår levermetabolism och de återstående 2–10 % utsöndras oförändrat i andedräkt, urin och svett [158–161]. En mycket liten del (>>E2) orsakade ökningar av testosteronnivåerna i blodet [55, 56]. Andra studier utförda på intakta och kastrerade Sprague Dawley-råttor av hanar och honor visade att clenbuterols anabola effekter var högst hos hanar och minst hos honor. I allmänhet var effekten av clenbuterols anabola aktivitet (från högsta till lägsta): intakta hanar > kastrerade hanar > kastrerade honor > intakta honor. Dessa data tyder på att en anabol interaktion (potentiering eller synergism) kan inträffa mellan clenbuterol och endogena androgener eller att östrogener kan störa clenbuterols anabola effekter [55]. Den exakta karaktären av denna interaktion är dock oklart och ytterligare forskning behövs.

Cannabinoider Inga kända anabola effekter eller interaktion med androgener.

Karbamazepin Danazol kan hämma karbamazepinmetabolismen och orsaka en förhöjning av plasmanivåerna av karbamazepin till potentiellt toxiska koncentrationer.

Klonidin Hos djur modifierades effekten av klonidin på alfa-2-adrenerga-inducerade förändringar i blodtryck, katekolamin och tillväxthormon av testosteron. Hos människa kan testosteron dock inte modulera klonidins effekter. Testosteron kunde dock återställa basal noradrenerg aktivitet hos hypogonadala män.

Anabola dopningsmedel

669

Kokain I utvalda populationer är kokain och androgener bland de vanligast missbrukade ämnena. I laboratoriestudier med råttor gav behandling med kokain och/eller androgen (nandrolondekanoat) enbart eller i kombination ökad aggression. Det visade sig att lågdos (2 mg) androgener som tagits under en relativt längre period (4 veckor) producerade ännu större aggression än gruppen med hög intermittent dos (20 mg två gånger i veckan). När djuren gavs kombinerade optimala doser av kokain och nandrolon, visade aggressionspoäng att en större andel av djuren uppvisade aggression än djur som fick en enda drog, medan nivån av aggression inte förändrades. Sålunda drog utredarna slutsatsen att läkemedlen verkligen interagerade för att ge unika effekter i utvecklingen av aggression. Dessutom visade kokainstudier utförda på människor (akut) och laboratoriedjur (kroniska) att aggressionsnivåerna förhöjdes. Det bör dock noteras att ytterligare undersökningar behövs för att helt klargöra de komplexa interaktionerna mellan kokain och androgener på aggressivt beteende. Dessutom kan kombinationen av androgener och kokain med etylalkohol bidra till ökade nivåer av aggression [57–59].

Tillväxthormon I motsats till andra rapporter hade närvaron av testosteron ingen effekt på plasmakoncentrationen av tillväxthormon eller dess utsöndring.

Imipramin Samtidig administrering av det tricykliska antidepressiva medlet imipramin med metyltestosteron kan resultera i en dramatisk paranoid respons hos fyra av fem patienter.

Opioider Narkotiska analgetika är inte ergogena men kan tjäna till att tillåta idrottare att tävla i konkurrens med svåra skador. Naturen för eventuella interaktioner med androgener är dock oklart. Den icke-schemalagda opioidagonisten/antagonisten nalbufinhydroklorid har associerats med användningsberoende bland androgenanvändare. Från resultaten av Wines et al. [60], kan nalbufin representera en ny missbruksdrog bland idrottare. Det har föreslagits att långvarig användning av högdos androgener kan inducera ett beroende som kan involvera endogena opioidsystem. En studie utförd på rhesusapor visade att även om aporna visade tecken på abstinens av opioid när de fick naloxon (för att motverka morfinbehandlingar), kunde naloxon inte framkalla några tecken på abstinenssymtom under testosteronbehandling.

670

DÄR. av Deutsch et al.

Det verkar således inte troligt att behandling med hög dos androgen ökar endogen opioidaktivitet hos rhesusapor på ett sätt som resulterar i opioidberoende eller tolerans.

Oxyfenbutazon Samtidig administrering av oxifenbutazon, ett antireumatiskt smärtstillande medel som sällan används idag, tillsammans med androgener resulterar i förhöjda oxifenbutazonnivåer i serum. Oxyfenbutazon har antiinflammatoriska, febernedsättande, smärtstillande och urikosuriska effekter som kan ge symtomatisk lindring av smärta. I allmänhet har oxifenbutazon och dess modermolekyl fenbutazon dragits tillbaka från Nordamerika och de flesta europeiska marknader på grund av dess toxicitet.

Sammanfattning av läkemedelsinteraktioner Testosteron kan interagera med kortikosteroider, insulin och andra medel [28] s Samtidig användning av testosteron med dessa föreningar kan öka bildningen av ödem: ACTH, betametason (acetat och natriumfosfat), kortisonacetat, dexametason (och dexametason) acetate and sodium phosphate), ﬂudrocortisone acetate, hydrocortisone (and hydrocortisone acetate, sodium phosphate, and sodium succinate), methylprednisolone (acetate and sodium succinate), prednisolone (acetate, sodium phosphate, and tebutate), prednisone, triamcinolone (and triamcinolone acetonide, diacetat och hexacetonid). s Hos diabetespatienter kan användning av testosteron (eller andra androgener) resultera i sänkta blodsockernivåer och följaktligen insulinbehov. Sålunda kan samtidig användning av androgener med insulinformuleringar resultera i överdriven SÄNKNING AV BLODGLUKOSELÅVINSULIN HUMANZINCSUSPENSION 0,0( VANLIGT VANLIGT OCH 0,0( INSULINBLANDNING ,0( VANLIGA ZINKKRISTALLER ZINK-suspension), insulin (huglarman regelbundet), insulin (huglarhuman) ), insulin lispro protamin (humant). s Samtidig användning av testosteron och oxyfenbutazon kan resultera i förhöjda serumnivåer av oxyfenbutazon. s Samtidig användning av testosteron cypionat (injicerbar) med propranololhydroklorid kan resultera i en ökad clearance av propranolol.

Syntetiska androgener (t.ex. danazol, fluoxymesteron, metyltestosteron, nandrolon, oximetolon, oxandrolon, stanozolol) kan interagera med kortikosteroider, orala antikoagulanter, orala hypoglycemiska agenter och andra agenter sektor sedanten av androgens, orala antikoagulanter, orala hypoglycemiska agenter och andra agenter sektor sedanten av och t.ex. , nandrolone, oxymetolon, oxandrolone, stanozolol) med kortikosteroider kan

Anabola dopningsmedel

671

öka bildningen av ödem: ACTH, betametason (acetat och natriumfosfat), kortisonacetat, dexametason (och dexametasonacetat och natriumfosfat), fludrokortisonacetat, hydrokortison (och hydrokortisonacetat, natriumacetat, natriumacetat, natrium- och fosfat) natriumsuccinat), prednisolon (acetat, natriumfosfat och tebutat), prednison, triamcinolon (och triamcinolonacetonid, diacetat och hexacetonid) [28]. Samtidig användning av androgener (t.ex. danazol, ﬂuoxymesteron, metyltestosteron, nandrolon, oximetolon, oxandrolon, stanozolol) med orala hypoglykemiska medel kan resultera i hämning av metabolismen av deras metabolism (orala hypoglykemiska medel): akarbos, lipizpropirid, lipidglymid, glim , metforminhydroklorid, miglitol, pioglitazonhydroklorid, repaglinid, rosiglitazonmaleat, tolazamid, tolbutamid och troglitazon [28]. Samtidig användning av androgener (t.ex. danazol, ﬂuoxymesteron, metyltestosteron, nandrolon, oxymetolon, oxandrolon, stanozolol) med orala antikoagulantia kan resultera i en ökad känslighet för antikoagulantia, vilket kräver en minskning för att bibehålla den önskade protrombintiden för protrombin: . Samtidig användning av androgener (t.ex. danazol, ﬂuoxymesteron, metyltestosteron, nandrolon, oxymetolon, oxandrolon, stanozolol) och oxyfenbutazon kan resultera i förhöjda serumnivåer av oxyfenbutazon. Hos män tros användningen av humant koriongonadotropin (hCG) stimulera produktionen av gonadal testosteron under och efter självadministrering av androgen [61].

E-adrenoceptoragonister Under OS i Barcelona 1992 ombads flera idrottare från USA, Tyskland, Kina och Storbritannien att lämna på grund av användning av förbjudna droger. Överraskande nog använde inte en av de idrottare som ursäktades från spelen anabola steroider, men de visade sig ha använt stimulantia som stryknin eller det anabola medlet clenbuterol [43]. Anabola medel kan användas antingen för att förbättra atletisk prestation eller för att dämpa skelettmuskelatrofi. Muskelatrofi orsakas av avlastning (avviktning) som kan vara resultatet av långvarig sängläge, ledimmobilisering eller exponering för rymdens miljö (mikrogravitation). Under dessa förhållanden har lindring av muskelatrofi och främjande av muskeltillväxt närmat sig farmakologiskt genom att administrera anabola medel såsom anabola steroider, tillväxthormon, insulinliknande tillväxtfaktorer och E-adrenerga (adrenoceptor) agonister. Av dessa anabola medel är E-adrenoceptoragonister bland de minst kända. I allmänhet kan den vävnadsspecifika fördelningen av E-adrenerga receptorer sammanfattas enligt följande: (1) E1 i hjärtat; (2) E2 i lunga, kärlvävnad och skelettmuskulatur; och (3) E3 i brun fettvävnad hos råttor [16, 18, 28, 62–64]. Bland E2-adrenoceptoragonister som används som anabola medel hos människor eller boskap är clenbuterol den absolut mest populära. Clenbuterol är en relativt selektiv

672

DÄR. av Deutsch et al.

E2-adrenerg agonist har visat sig ha anabola effekter på skelettmuskulaturen. Utvecklat främst för behandling av astma, har clenbuterol också använts för att förbättra prestanda av idrottare och kroppsbyggare och för att öka mager kroppsmassa hos djur som fötts upp för mat. Kontrollerade kliniska studier med E-agonist-inducerade muskeleffekter hos vuxna människor har varit sällsynta och resultaten har varit tvetydiga. I en studie upptäcktes inte effekter på muskelstorlek även om återhämtningen av styrkan efter ortopedisk kirurgi förbättrades. Clenbuterol har visat sig öka tillväxten och minska atrofi i obelastade och denerverade bakbensmuskler hos unga råttor vars muskler fortfarande växer. I de tidigare studierna, och hos könsmogna honråttor, finns det bevis för en läkemedelsinducerad förskjutning från långsamma (typ I) till snabba (typ II) ﬁbertyper i den långsamma ﬁberrika soleusmuskeln. Normala, dräktiga råttor som matats med en diet som innehåller clenbuterol visar ökningar i våtvikten för alla testade bakbensmuskler utom soleus. Fram till den aktuella studien har det inte funnits några rapporter om clenbuterols effekter på bakbensmusklerna hos fullt mogna hanråttor. Dessutom reduceras de förvirrande effekterna av tillväxt hos dessa mogna djur naturligt i jämförelse med yngre djur. Vidare är det mer sannolikt att studier utförda med mogna råttor reflekterar svaren från vuxna som genomgår obruksatrofi till följd av sängläge, skada, operation eller mikrogravitation [16, 62-64, 148].

Kemi Modermolekylen till sympatomimetiska läkemedel är fenyletylamin som består av en fenylring med en etylaminsidokedja (Fig. 15.9). Variationer i molekylstrukturen hos dessa medel görs för att förändra läkemedlets metabolism för att förlänga läkemedlets aktivitet, för att förbättra läkemedlets affinitet till D- och E-adrenoceptorer samt den farmakokinetiska aktiviteten. Modifieringar av fenyletylamin-modermolekylen inkluderar substitutioner på: (1) fenylringen, (2) den terminala aminogruppen och (3) D- och E-kolen på etylaminsidokedjan [18, 65]. Substitutioner gjorda vid positionerna 3 och 4 på fenyletylamins fenylring med -OH-grupper ger de endogena katekolaminerna dopamin, noradrenalin och epinefrin. Den minst modifierade molekylen, dopamin, är katekolaminversionen av fenyletylamin och har större affinitet för D1- och D2-dopaminreceptorerna (D1 = D2) än för adrenoceptorer (D >> E >> D). Efterföljande modifieringar vid andra positioner kan förändra molekylens specificitet för en viss receptortyp. Dessa modifieringar skulle inkludera: Struktur av b2-adrenoceptoragonister [18, 65] 0HENYL2ING3SUBSTITUTIONER Substitutioner på fenylringen kan signifikant förändra ett läkemedels styrka och halveringstid. Till exempel skiljer epinefrin och fenylefrin endast åt med en hydroxyl

Anabola dopningsmedel

Fig. 15.9 Gemensamma strukturer för både endogena och syntetiska E2-adrenoceptoragonister och antagonister. (Budavari et al. [15])

15 673

674

DÄR. av Deutsch et al.

grupp vid position 4 i fenylringen. Förlust av hydroxylen i position 4 för fenylefrin förändrade signifikant molekylens adrenoceptoraffinitet: ökande för D (D1>D2) och nästan fullständig förlust för E (D>>>>E) förutom när koncentrationerna är mycket höga. Förutom att förändra molekylens styrka vid antingen D- eller E-adrenoceptorer, är katekolaminer föremål för metabolism av katekol-O-metyltransferas (COMT, se avsnitt om metabolism). Tillsammans med förlusten av båda hydroxylgrupperna i positionerna 3 och 4 ökar molekylens halveringstid såväl som dess distribution till det centrala nervsystemet eller andra vävnader och organsystem.

D-kolsubstitutioner Substitutioner på D-kolet i etylaminsidokedjan kommer att störa metabolismen genom att blockera oxidation av stället av monoaminoxidas (MAO). Blockering av metabolism vid D-kolpositionen tenderar att öka molekylens halveringstid, vilket är fallet med efedrin och amfetamin. E-kolsubstitutioner De flesta av E-adrenoceptoragonisterna har hydroxylgrupper substituerade vid E-kolpositionen på etylaminsidokedjan. Man tror att närvaron av hydroxylgruppen kan vara viktig med avseende på lagring av molekylen i neurala vesiklar. Aminogruppssubstitutioner Substitutioner på aminogruppen med alkylkedjor har en tendens att förbättra E-adrenoceptoraktivitet och selektivitet. Närvaron av en metylgrupp på aminogruppen av noradrenalin ger hormonet epinefrin. Adrenalin har större affinitet för E2-adrenoceptorer än noradrenalin. Att öka storleken på substituenten på aminogruppen ökar molekylens selektivitet mot E2-adrenoceptorer, samtidigt som selektiviteten för D-adrenerga receptorer minskar. Således ökar närvaron av en isopropyl- (isoproterenol) eller isobutyl- (albuterol, clenbuterol) grupp på aminoterminalen E-adrenoceptorselektiviteten. Stereokemi Det bör noteras att av de läkemedel som regelbundet ordineras av läkare har mer än hälften minst ett kiralt centrum. Däremot har ungefär 99 % av de naturligt förekommande kirala farmaceutiska föreningarna en enda farmakologiskt aktiv enantiomer. Enantiomerer kan variera mycket i sina farmakologiska effekter på målvävnad(er) på grund av skillnader i deras farmakodynamiska och/eller farmakokinetiska parametrar på grund av variationer i deras bindning till receptorer eller metaboliserande enzymer [16].

Anabola dopningsmedel

675

Att bestämma identiteten för den aktiva enantiomeren (eutomeren) i racemiska läkemedel är viktigt på grund av potentialen för att undvika oönskade biverkningar förknippade med den mindre aktiva enantiomeren (distomeren). Som är fallet med de flesta E2-adrenoceptoragonister såsom klenbuterol och salbutamol, är de kommersiellt tillgängliga som en racemisk blandning (förhållande 1:1) av de två enantiomererna, (−)-R och (+)-S. Huruvida en eller båda av enantiomererna bidrar till ett läkemedels huvudsakliga verkan eller till dess toxiska biverkningar måste bestämmas på läkemedelsbasis [16]. Dessutom kan den mindre aktiva enantiomeren (distomeren) störa aktiviteten hos den mer biologiskt aktiva arten (eutomeren) genom kompetitiv hämning. Således kan distomeren potentiellt binda till andra ställen än dess primära receptor, och därigenom potentiellt orsaka skadliga effekter eller förändra distributionen och/eller aktiviteten av eutomeren, vilket resulterar i minskad eller ökad effekt eller toxicitet. Således kan denna typ av struktur potentiellt ge upphov till många asymmetriska platser, t.ex. kirala centra, vilket ger molekyler med samma kemiska formel men olika tredimensionella strukturer [14, 16].

Grundläggande fysiska egenskaper Se tabellerna 15.8 och 15.9 för fysiska egenskaper.

Farmakologi och kinetik Läkemedelsanvändning: Sympatomimetiska preparat och administreringsvägar Sympatomimetiska medel såsom albuterol (salbutamol) eller clenbuterol är viktiga farmaceutiska medel för behandling av astma. I allmänhet orsakar dessa medel avslappning av bronkial glatt muskulatur och hämmar frisättningen av bronkialsammandragande substanser som frigörs från mastceller. Det prototypiska endogena sympatomimetiska medlet epinefrin är en snabbverkande luftrörsvidgare som har använts för att behandla astma och anafylaktisk chock. Adrenalin kan ges som en subkutan injektion (0,4 ml av en 1:1 000 lösning) eller inhaleras som en mikroaerosol som levereras från en trycksatt burk (320 Pg per bloss). Dessutom finns adrenalin i vissa lokalanestetiska preparat som en vasokonstriktor (1:50 000, 1:100 000 eller 1:200 000 spädningar), vilket drar ihop kutana kärl och förlänger den lokalanestetiska effekten.

!LBUTEROL!CCUNEBÍ 0ROVENTIL® 0ROVENTIL® HFA, Ventolin®, Ventolin® HFA, Ventolin® Rotahaler®, Ventolin® Sirap, Volmax® 0ROVENTIL®, Repetabs®, Respirol Rx™, Salbutamol™, Ventolin® Nebules®, Ventolin® Rotacaps®, Ventolin® Rotacaps® , Ventolin® HFA, Xopenex) Albuterol och levalbuterol [(−)-R-enantiomeren av albuterol och mer potent än den racemiska blandningen] är E2-selektiva adrenoceptoragonister (E2>>E1>>>>>D) som används i behandlingen av akut bronkospasm, astma, och fungera som profylax för

C12H18C12N2O C12H19Cl3N2O C17H21NO4 C17H22Cl NO4 C11H17NO3 C11H18Cl NO3 C22H36N2O10S – – –

Clenbuterol

Clenbuterol HCl

Kokain

Kokain HCl Isoproterenol

Isoproterenol HCl (racemisk) Isoproterenolsulfatdihydrat (racemisk)

(1) enantiomeren (fri bas) (1) enantiomeren (HCl) (1) enantiomeren av isoproterenol (d-) bitartratdihydrat Mabuterol

Mabuterolhydroklorid (racemisk) Individuella (d) och (l) enantiomerer av Mabuterolhydroklorid

C26H44N2O10S C12H17N3O

Albuterolsulfat Cimaterol

C13G19 C12 F3 N2 O –

C13H18Cl F3N2O

Kemisk formel C13H21NO3

Läkemedel Albuterol

Tabell 15.8 Grundläggande fysikaliska egenskaper hos E-agonister och andra utvalda läkemedel

4-Amino-3-klor-alfa-[[(1,1-dimetyletyl)amino]metyl]-5-trifluormetyl)bensenmetanol – –

– –

–

Kemiskt namn Synonym/saltnamn Alfa1-[[(1,1-dimetyletyl)amino]metyl]-4-hydroxi- Salbutamol 1,3-bensendimetanol Aerolin, proventil 2-Amino-5-[1-hydroxi-2-[( 1-metyletyl)amino]etyl] – bensonitril 4-Amino-3,5-diklor-alfa-[[(1,1-dimetyletyl) NAB 365 amino] metyl]bensenmetanol – NAB 365 Cl, spiropent, ventipulmin Fri bas [ 1R-(exo,exo)]3-(bensoyloxi)-8-metyl-8azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboxylsyrametylester – HCl 4-[1-hydroxi-2-[(1-metyletyl)- amino]etyl]-1, isoprenalin 2-b ensendiol – Aerotrol, euspiran – Aludrin, isomist, propal – – – – – Isolevin

676 D.A. av Deutsch et al.

C16H22ClNO2 C21H22 N2 O2 C12H19 N O3

(C12H19N03) 2-H2S04

0ROPRANOLOL(#L strykninterbutalin

Terbutalin-sulfat

Källa: Buddhavari et al. [femton]

C9H14 Cl N O C16H21NO2

0HENYLPROPANOLAMINE00! 0ROPRANOLOL

–

Alfa-(1-aminoetyl)bensenmetanol-HCl 1-[(1-metyletyl)amino]-3-(1-naftalenyloxi)2-propanol – Strychnidin-10-on 5-[2-[1,1-dimetyletyl)amino ]-1-hydroxietyl]1,3-bensendiol – – Brethaire, brethine, bricanyl, butaliret, monovent, terbasmin, terbul –

– –

15 anabola dopningsmedel 677

MW (g/mol)

219,29 277,18

313,64

303,35

339,82

211,24 247,72

Läkemedel Albuterol

Albuterolsulfat Cimaterol Clenbuterol

Clenbuterol HCl

Kokain

Kokain HCl

Isoproterenol Isoproterenol HCl (racemisk)

155 170–171

195

174–176

159–161 177–179

Smältpunkt (°C) 151 och 157–158

Kristallpulver –

Kristaller, granulat eller pulver

monokliniska tabletter från alkohol

Färglös mikrokristallin kraft

– –

Smältpunkt lösningsmedel/annat Kristallpulver

Tabell 15.9 Grundläggande fysikaliska egenskaper hos E-agonister och andra utvalda läkemedel. Löslighet/noteringar Salbutamol är lösligt i de flesta organiska lösningsmedel. Salbutamol marknadsförs också som den rena R-enantiomeren och kallas levalbuterol. Sulfatsaltet är lösligt i vattenlösningar – Clenbuterol (fri bas) är lösligt i metanol. Lösligt i alkohol Saltet är mycket lösligt i vatten, alkohol, metanol, lätt lösligt i kloroform; olöslig i bensen; LD50 i möss, råttor, marsvin 176 315 och 67,1 mg/kg oralt; 27,6, 35,3 och 12,6 mg/kg IV Ett gram löses i 600 ml vatten och 270 ml vatten vid 80°C. Löslig i 6,5 mL alkohol, 0,7 mL kloroform, 3,5 mL eter, 12 mL oljeterpentin, 12 mL olivolja, 30–50 mL flytande petrolatum. Även löslig i aceton, etylacetat, koldisulfid. LD50 I.V. i rts: 17,5 mg/kg Bedövar tungan vid applicering, något bitter smak. Ett gram löses i 0,4 ml vatten eller 3,2 ml kallt vatten. Löser sig i 2 mL varm alkohol, 12,5 mL kloroform. Kokain HCl också lösligt i glycerol och aceton. Olösligt i eter eller oljor – 1 g löser sig i 3 mL vatten eller i 50 mL 95 % etanol. Mindre löslig i absolut etanol, praktiskt taget olöslig i kloroform, eter och bensen. I en 1% vattenlösning har isoproterenol ett pH på cirka 5 och övergår till en brunrosa färg vid exponering för luft eller i en alkalisk lösning

678 D.A. av Deutsch et al.

334,42

225,29 323,37

0ROPRANOLOL(#L stryknin

Terbutalin Terbutalin-sulfat

119–122 246–248

Absolut eter -

Kristaller Kristaller

00!LÖSLIG I VATTEN OCH ALKOHOL OCH PRAKTISKT olöslig i eter, kloroform och bensen. ,$RAT FOR00!IS MGKG-kristallerna från HCl-salt är lösliga i vatten. 0RAKTISKT OLÖSLIGT IGEN BENSENETYLacetat. LD50 hos möss: 565 mg/kg oralt, MGKG)6 ANDMGKG)0 – pKa vid 25°C är 8,26 och 1 g är lösligt i 182 ml etanol, 6,5 ml kloroform, 150 ml bensen, 250- mL metanol, 83 mL pyridin och lätt löslig i vatten. LD50 hos råttor: 0,96 mg/kg genom långsam IV-infusion – pKal är 8,8, pKa2 är 10,1 och pKa3 är 11,2. Lösligheten vid 25°C är större än 20 mg/ml i vatten, 0,1 N HCl och NaOH. I etanol är lösligheten 1,2 mg/ml och i metanol 2,7 mg/ml

Relaterat till Clenbuterol Ganska lösligt i vatten. Relaterat till Clenbuterol. LD50 i han- och honmöss och -råttor är 220,8, 119,9, 319,9 och 305,6 mg/kg oralt; 41,5, 51,1, 26,4 och 28,1 mg/kg IV –

Ett gram löser sig i cirka 4 mL vatten OCH ENDAST LÄTT LÄSLIGT LÅSLIG INALKOHOL0RAKTISKT olösligt i kloroform, eter och bensen – – –

Anabola dopningsmedel

Källa: Buddhavari et al. [femton]

259,34

0ROPRANOLOL

163–164 275–285

Fri bas/HCl salt

101–102/190–194

Kristaller

–

– –

194

– 205–206

310,75 345,21

– – –

–

Individuella (d) och (l) enantiomerer – av mabuterolhydroklorid 0HENYLPROPANOLAMINE00! 187,67

164–165 164–165 80–83

– – –

(1) enantiomeren (fri bas) (1) enantiomeren (HCl) (1) enantiomeren av isoproterenol (d-) bitartratdihydrat Mabuterol Mabuterol hydroklorid (racemisk)

128

520,59

Isoproterenolsulfatdihydrat (racemiskt)

15 679

680

DÄR. av Deutsch et al.

bronkospasmer. Vid behandling av astma eller annan kronisk obstruktiv luftvägssjukdom fungerar albuterol som en luftrörsvidgande medel för att lindra begränsningen i luftvägarna. Albuterol har en mer förlängd bronkdilaterande effekt än antingen isoproterenol eller metaproterenol, men mindre kardiostimulerande effekt än terbutalin. Albuterol kommer som tabletter (4 eller 8 mg, se not A), inhalationsaerosoler (6,8- eller 17-g-behållare innehållande 80 respektive 200 doserade inhalationer; se not B.), inhalationslösning (0,5 % lösning i 20 ml bärnstensfärgad flaska). [Notera: (a). Albuterol 4- eller 8-mg tabletter: kommer som tidsinställd frisättning (2 eller 4 mg i beläggningen för omedelbar frisättning, 2 eller 4 mg i kärnan för fördröjd frisättning) som 4,8 eller 9,6 mg albuterolsulfat. (b). Albuterol 6,8- eller 17-g-behållare levererar 100 Pg albuterol vid ventilen och 80 Pg vid munstycket] [28, 66]. Albuterol kan ges oralt (lösning, tablett eller kapselform) eller via en oral inhalationsväg (inhalator med uppmätta doser). Det finns många behandlingsregimer som inkluderar oralt (tabletter eller lösning med omedelbar frisättning och tabletter med förlängd frisättning), oral inhalation (med Rotahaler-inhalationsanordning med inhalationskapslar) och oral inhalation med en albuterol-nebulisatorlösning. s Oral behandling (tabletter eller oral lösning med omedelbar frisättning). Den normala dosen för vuxna är 2–4 mg var 6–8:e timme. Den maximala dosen för vuxna och ungdomar bör inte överstiga 32 mg/dag. Hos barn 6–12 år och äldre bör 2 mg albuterol tas var 6–8:e timme med maximala doser på 24 respektive 32 mg/dag. Hos barn under 6 år bör de få en initial dos på 0,1 mg/kg oralt var 8:e timme, inte överstiga 8 mg/dag. Denna dos kan ökas till 0,2 mg/kg var 8:e timme om den önskade effekten inte uppnås, men bör inte överstiga 12 mg/dag. s Oral behandling (tabletter med förlängd frisättning). Det bör noteras att behandling med 4 mg av tabletterna med förlängd frisättning var 12:e timme motsvarar 2 mg av tabletterna med omedelbar frisättning var 6:e timme. Den normala vuxendosen av tabletterna med förlängd frigivning är 4–8 mg var 12:e timme. Den maximala dosen för vuxna och ungdomar bör inte överstiga 16 mg/12 timmar. Hos barn under 6 år bör de få en initial dos på 0,3–0,6 mg/kg oralt per dag, inte överstiga max 8 mg/dag. s Oral inhalationsbehandling. Doserad inhalator. Behandling med inhalationsdoser hos vuxna och barn (4 år och uppåt) bör vara 90–180 pg (1–2 bloss) var 4–6:e timme efter behov. Kapsel och Rotahaler inhalator. Behandling med kapselinhalationsdoser hos vuxna och barn (4 år och uppåt) bör vara 200 pg (per kapsel) var 4–6:e timme. Albuterol nebulisatorlösning. Behandling med nebulisatorlösningen hos vuxna och ungdomar ska vara 2,5 mg var 6-8:e timme efter behov. Behandlingen bör ges under en period av 5–15 minuter. För allvarliga episoder bör akut behandling vara 2,5–5 mg initialt var 20:e minut under tre doser, följt av doser på 2,5–10 mg var 1–4 timme efter behov (eller 10–15 mg/timme genom kontinuerlig nebulisering). Hos barn bör behandlingen vara 1,25–2,5 mg var 4–6:e timme efter behov. Liksom för vuxna bör behandlingen ges under en period av 5–15 minuter. Behandling av allvarliga episoder hos barn bör vara 0,15 mg/kg (2,5 mg minst och 5 mg maximalt) i tre doser var 20:e minut, följt av 0,15–0,3 mg/kg (max 10 mg) var 1–4 timme vid behov [28 66].

Anabola dopningsmedel

681

s Profylaxbehandling för att förebygga träningsinducerade bronkospasmer. Användning av albuterol för att förhindra uppkomsten av ansträngningsinducerade bronkospasmer rekommenderas inte. Längre verkande medel som formoterol, levalbuterol, (−)-R-enantiomeren av albuterol, är bättre lämpade för denna uppgift [28, 67]. Levalbuterol [(−)-R-enantiomeren av albuterol]. Oral inhalationsbehandling (nebulisatorlösning) Den initiala behandlingen med nebulisatorlösningen hos vuxna, ungdomar och barn (12 år eller äldre) bör vara 0,63 mg var 6-8:e timme. Behandling bör ges 3 gånger per dag. För svåra astmatiska episoder bör behandlingen vara 1,25 mg tre gånger per dag. Högre doser bör övervakas för biverkningar. Hos barn 6–11 år är startdosen 0,31 mg var 6–8:e timme, tre gånger om dagen. Rutindosering bör inte överstiga 0,63 mg givet tre gånger per dag [28]. Amfetaminer (amfetamin, dextroamfetamin och metamfetamin) Som grupp anses amfetaminerna CNS-stimulerande medel och deras effekter medieras centralt och perifert genom verkan av noradrenalin. Amfetaminer används för att behandla uppmärksamhetsbrist hyperaktivitetsstörning (ADHD), som ett aptitdämpande medel för behandling av fetma och narkolepsi. Amfetamin bör dock användas med försiktighet eftersom det finns en stor potential för missbruk och beroende [28]. Metamfetamin används för behandling av ADHD hos barn under 6 år: 5 mg oralt en eller två gånger dagligen, öka sedan stegvis med 5 mg/vecka. Vanlig effektiv dos är 20–25 mg oralt dagligen. För tilläggsbehandling av fetma hos vuxna, behandla med 5 mg oralt 30 minuter före varje måltid, eller behandla med 10–15 mg oralt med den långverkande formen varje morgon. Behandlingen bör fortsätta i endast några veckor. Metamfetamin (Desoxyn) finns i tablettform i doser på 5, 10 och 15 mg. Amfetamin används för behandling av narkolepsi hos barn 3–6 år genom att ge 2,5 mg oralt en eller två gånger dagligen, öka sedan stegvis med 2,5 mg/dag/vecka tills önskat svar erhålls. Hos barn över 6 år ges 5 mg amfetamin oralt en eller två gånger dagligen, öka sedan stegvis med 5 mg/vecka tills önskat svar erhålls. För behandling av narkolepsi hos vuxna ges amfetamin oralt i en dos på 5–20 mg en till tre gånger om dagen. Hos barn som behandlas för ADHD ges amfetamin på ett sätt som något liknar behandlingen av narkolepsi. Till barn 6–12 år ges 2,5 mg amfetamin oralt två gånger dagligen med stegvisa ökningar på 5 mg/dag/vecka tills önskat svar erhålls. Till barn 12 år eller äldre ges 5 mg amfetamin oralt två gånger dagligen. Inkrementella ökningar av dosen (10 mg/dag/vecka) ges tills önskat svar erhålls. Amfetamin kommer i tablettform som amfetaminsulfat i doser på 5 eller 10 mg.

682

DÄR. av Deutsch et al.

Clenbuterol Clenbuterol är ett oralt aktivt, sympatomimetiskt medel (ej godkänt för användning i USA) som har speciﬁcitet för E2-adrenoceptorer (E2>>>E1>>>>>D), inklusive de i bronkiolär glatt muskulatur [68, 69]. På grund av dess luftrörsvidgande egenskaper används det terapeutiskt för att lindra andningsbesvär hos människor (10–20 Pg/dag tas två gånger dagligen) och djur (häst som bronkodilator: 0,8 Pg/kg kroppsvikt ges två gånger dagligen i upp till 10 dagar). Clenbuterol kan administreras oralt eller parenteralt till hästar, men intramuskulära eller IV-vägar kan också användas. Clenbuterol har också använts inom veterinärmedicin och i humana kliniska prövningar som ett tokolytiskt medel [68, 70, 71]. Hos djur motsvarar den rekommenderade behandlingen med clenbuterol, som tokolytiskt medel, 0,8 Pg/kg kroppsvikt vid en enda parenteral injektion hos hästar och 0,8 Pg/kg kroppsvikt oralt hos nötkreatur [68]. När det administreras i relativt höga terapeutiska doser, förbättrar clenbuterol kväveretention och ökar därmed muskeltillväxten. Eftersom clenbuterol också markant minskar kroppsfettet, har det använts illegalt av ranchägare som ett omfördelningsmedel i nötköttsproduktion, och av idrottare, särskilt kroppsbyggare, för att öka mager kroppsmassa [16, 62, 64, 72–74]. Experimentellt hämmar clenbuterol skelettmuskelatrofi sekundärt till ur bruk, skada och denervering. Kliniska studier på vuxna människor har visat att clenbuterol är effektivt för att förbättra återhämtningen av styrkan efter ortopedisk kirurgi, utan att ändra muskelstorlek [74]. Hos råttor ökade clenbuterol hastigheten av proteinsyntes i skelettmuskulaturen [75-77]. Således kan clenbuterolterapi vara användbar för att förbättra mikrogravitationsinducerad muskelatrofi hos astronauter [16, 62, 64, 78, 79]. Kokain Kokain är en naturligt förekommande alkaloid som används på slemhinnevävnad (mun-, larynx- och näshålor) som lokalbedövning eller lokalbedövning. Det används också i ögat som ett ögonbedövningsmedel [18, 28, 65]. Kokain verkar genom att minska den neurala permeabiliteten för natrium, och därigenom minska hastigheten för membrandepolarisering och nervledning. Centralt verkar kokain på samma sätt som dess perifera effekter, men hämmar också återupptaget av noradrenalin, dopamin och serotonin, vilket gör det till en indirekt agonist. Skadliga effekter associerade med användningen av kokain (t.ex. betydande lokal vasokonstriktion, eufori, missbruk, beroende och risken för våld) förhindrar dess mer utbredda kliniska användning [79]. Kokain är ett schema C-II-kontrollerat ämne och är förbjudet av IOC [10, 28]. s Aktuell anestesibehandling. Hos vuxna och barn (6 år eller äldre) appliceras en 1–10 % kokainlösning på vävnaden via sprayer, bomullsapplikatorer, förpackningar eller instillation. I allmänhet bör kokain användas i den lägsta effektiva dosen. Dock används 4 % kokainlösningar oftast. Det bör noteras att mer koncentrerade lösningar (>4%) av kokain kan resultera i systemisk toxicitet. Dessutom bör kokaindoserna reduceras hos äldre eller försvagade patienter. Som topikal bör kokain inte appliceras på ögat eller administreras parenteralt [10, 28].

Anabola dopningsmedel

683

Dobutamin Dobutamin är en relativt selektiv E1-adrenoceptoragonist (E1>>E2>>>>D), som används för kortvarig inotrop behandling av kronisk hjärtsvikt (lågt utflöde), kardiogen chock och efter hjärtkirurgi. Dobutamin har inotropa, kronotropa och vasodilaterande aktiviteter. Dobutamin administreras som IV-infusion under en period som inte överstiger 48 timmar [28]. s Intravenös dosering. Den initiala kontinuerliga IV-infusionen med dobutamin (0,5–1 Pg/kg/min) hos vuxna, barn, spädbarn och nyfödda titreras därefter med några minuters mellanrum till ett intervall på 2–20 Pg/kg/min (vanligt max). Justeringar av dosen görs baserat på det hemodynamiska svaret. Takykardi eller ventrikulär ektopi kan inträffa när infusionshastigheten överstiger 20 pg/kg/min. Infusionshastigheter på upp till 40 pg/kg/min kan dock krävas hos vuxna, ungdomar och barn i sällsynta fall. Hos äldre kan varierande dosresponser på dobutamin förekomma; därför bör dosen titreras baserat på hemodynamiska svar [28]. Som ett anabolt medel har dobutamin testats på laboratoriedjur, men dess anabola svar i muskler och ben var blandade [80, 81]. Dessutom har dobutamin undersökts som ett möjligt medel för att kompensera uppkomsten av mikrogravitationsinducerad skelettmuskelatrofi [82]. Emellertid verkar dess effekter på skelettmuskulatur och ben vara större under stillasittande förhållanden än hos tränade eller tränade djur. Isoproterenol (Isuprel®, Medihaler-Iso™) Isoproterenol är den prototypiska syntetiska E-adrenoceptoragonisten (E1= E2 >>>>>D) godkänd av FDA 1947. Den är strukturellt lik epinefrin, med inotropa och luftrörsvidgande egenskaper. Isoproterenol är indicerat för användning i fall av akut bronkospasm, astma, AV-block, bradykardi, hjärt-lungräddning, Stokes-Adams attack, torsade de pointes. Isoproterenol kan också användas för att behandla status asthmaticus, men inte godkänt för denna användning av FDA. I allmänhet slappnar isoproterenol av den glatta muskulaturen i lungorna och hjälper till att förbättra andningen genom att vidga luftvägarna. Isoproterenol administreras genom inhalation, parenteralt, IV-injektion eller infusion, eller sublingualt [18, 28, 65, 83]. s Oral inhalationsbehandling. Doserad aerosol: Den orala inhalationsdosen för behandling av akuta och milda bronkospasmer hos vuxna och barn med astma är 120–262 pg isoproterenol HCl (1–2 inhalationer) 4–6 gånger/dag med 3–4 timmars intervall. Behandling med isoproterenolsulfat hos vuxna och barn är 80–160 pg (1–2 inhalationer) 4–6 gånger/dag med 3–4 timmars intervall. Den maximala dosen för varje är 12 inhalationer/24 timmar. Det bör noteras att National Asthma Education och 0REVENTION0ROGRAM%XPERT0ANEL REKOMMENDERAR MOT ANVÄNDNING AV FISOPROTERENOL eftersom det potentiellt kan ge överdriven hjärtstimulering. Nebulisator: Hos vuxna och barn är den rekommenderade behandlingen under normala omständigheter med isoproterenol 6–12 inhalationer av en 0,25 % lösning var 15:e minut upp till

684

DÄR. av Deutsch et al.

15 min upp till tre gånger. Den maximala dosen är åtta behandlingar under en period av 24 timmar. Den rekommenderade behandlingen för akut astma är dock 5–15 djupa inhalationer av en 0,5 % lösning. Vid behov upprepas behandlingen efter 5–10 min. Den maximala dosen är fem behandlingar under en period av 24 timmar. Den orala inhalationsdosen (via uppmätt dos) för behandling av akuta bronkospasmer hos vuxna med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) är 120–262 Pg isoproterenol HCl (1–2 inhalationer) 4–6 gånger/dag med 3–4 timmars intervall. . Den maximala dosen är 12 inhalationer/24 timmar. Behandling hos vuxna och barn med nebulisator är 5–15 djupa inhalationer av en 0,5 % isoproterenol HCl-lösning. Behandlingen upprepas vid behov upp till var 3-4 timme [28]. s Sublingual behandling: Hos vuxna ges isoproterenol HCl i doser på 10–15 mg, 3–4 gånger/dag. Till barn ges isoproterenol HCl i doser på 5–10 mg, 3 gånger/dag. Den maximala dosen per dag är 60 mg/dag för vuxna och 30 mg/dag för barn. s Intravenös infusion: Till vuxna ges isoproterenol i en dos på 0,01–0,02 mg (0,5–1,0 ml av en spädning på 1:50 000) IV. Behandlingen upprepas vid behov. Det bör noteras att med IV-infusion bör individens hjärtfunktioner övervakas noggrant. Behandling bör undvikas hos personer som får generell anestesi med cyklopropan eller halogenerade kolvätebedövningsmedel. s Intramuskulär (IM) och subkutan (SC) behandling. Behandlingen av ventrikulära arytmier sekundärt till AV-blockering hos vuxna är initialt 0,2 mg isoproterenol HCl IM, följt av 0,02–1 mg vid behov. SC-behandling hos vuxna är initialt 0,2 mg, följt av behandlingar på 0,15–0,2 mg efter behov. Alternativt kan behandling ges initialt med IV-bolus på 0,02–0,06 mg, följt av intermittenta IV-injektioner på 0,01–0,2 mg [28]. 0HENYLPROPANOLAMINE00!!CUTRIM®, Dexatrim® 0HENOXINE® 0HENYLDRINE®, 0ROPAGEST®, Rhindecon®). Denna drog har utgått i USA. Notera: %LDERLY0ATIENTS!PPEARTOBE-MALM,IKELYTO(AVE!DVERSE2EACTIONSTO Sympathetic Amines 00!ISANONPRESCRIPTIONSYMPATHOMIMETICAGENTSEDASANASALDECONGESTANT FÖR att förbättra andningen genom att främja dräneringen av sinusgångarna och som en aptitförsämrad aptitförsörjning. NYTTERHET 00! HAR HAR ANVÄNTS FÖR BEHANDLING AV URINKONTINENCENON &$! GODKÄNNANDE 00!HAR inkluderats i kyla /hostpreparat och formuleringar för aptitdämpning [19, 20, 30] 00!ACTSASA#.3STIMULERANDE GENOM ATT AKTA DIREKTYONBOTHD och E-adrenoceptorer (D > E), såväl som indirekt genom frisättning av noradrenalin från dess lagringsplatser, INNEVERVETERMINAL OCH KONSTRUKTUR OCH KONSTRUKTUR OCH SUNSKONSE! ALMUCOUSMEMBRANES00! ALSOHASANINDIREKTA EFFEKTON-adrenoceptorer i hjärtat, som producerar takykardi och förhöjt blodtryck [18, 28, 65] s Oral dosering med tabletter eller kapslar med omedelbar frisättning. Vuxna och ungdomar: Doseringen var 20–25 mg, oralt var 4:e timme 150 mg/dag. Hos barn (6–11 år),

Anabola dopningsmedel

685

dosen var 10–12,5 mg oralt var 4:e timme med maximalt 75 mg/dag. I YNGRE BARN n ÅR DOSERINGEN FÖR 00! VAR MG ORALLT VARJE H (max 37,5 mg/dag). Oral dosering med förlängda frisättningskapslar. Hos vuxna som använde kapslarna med förlängd frisättning var dosen 75 mg oralt var 12:e timme [28]. s PPA indikerades tidigare som ett kortvarigt (6–12 veckor) aptitdämpande medel för behandling av exogen fetma samtidigt med ett viktminskningsprogram. Oral dos (tabletter eller kapslar med omedelbar frisättning) för vuxna: Dosen som används för att UNDRYMKA APPETITEN VAR GOLDLIGT TRE GÅNGER DAG 00! administrerades 30 minuter före måltid med 1–2 fulla glas vatten. Lägre doser på 12,5 mg 3 gånger/dag kan användas till individer som är känsliga för sympatomimetika eller andra stimulantia.

0ROPRANOLOL"ETACHRON®, Inderal®, Inderal® IV, Inderal®,! 0RONOLÍ 0ROPRANOLOLISANONSELECTIVEE-adrenoceptorantagonist (betablockerare, E1=E2>>> D) som reducerar kronotropa, inotropa och vasodilaterande svar på ett dosberoende sätt. Men den korrelation som finns mellan terapeutiska effekter, koncentrationen AV PROPRANOLOLINTEPLASMA OCH DOSISEN ÄR OKLAR ROPRANOLHALVTIDEN på cirka 4 h. I allmänhet ger propranolol en blodtryckssänkande effekt, möjligen genom att minska hjärtminutvolymen, hämma frisättningen av njuren, och genom att minska frisättningen av renin. associerat med propranolol är dess förmåga att minska syrebehovet i hjärtat genom att blockera effekterna av E-agonister, samt att den har antiarytmisk aktivitet [16, 18, 28, 83, 84] s Oral administrering av propranolol bör ges i uppdelade doser före måltid och vid sänggåendet Dosen av oral koncentratlösning ska spädas i vatten (eller juice, etc.) före administrering. Intravenös administrering kräver ingen utspädning, men visuell inspektion av parenterala produkter bör göras för partiklar och/eller missfärgning före administrering. EKG och centralt ventryck under IV-administrering bör inte överstiga 1 mg/min. Till barn ska propranolol infunderas långsamt under en period av 10 minuter: Inderal injektionslösning (1 mg/ml), Inderal långverkande kapslar (60, 80, 120, 160 mg), Inderal 4ABLETS MG 0ROPRANOLOL ASADOPINGAGENT SKULLE ha en negativ effekt effekt på skelettmuskelhypertrofi. Det gynnas dock av skyttar eller andra idrottare som kräver en stadig hand [28, 83]. E2-adrenoceptorantagonister som propranolol (eller den mer E2-specifika antagonisten ICI-118,551) kan ge antioxidantskydd till hjärtat genom att blockera E2adrenoceptoragonist-inducerad oxidativ skada (genom ökad kraft av sammandragningar) hos individer med kronisk hjärtsvikt. Dessutom har propranolol visat sig ge ett mått av skydd vid etanolinducerad kardiomyopati, vilket sänker cirkulerande nivåer av troponin-T-associerat etanolmissbruk. Således förhindrar behandling med propranolol den etanolinducerade frisättningen av troponin-T (genom etanolINDUCEDOXIDATIV SKADA 0ROPRANOLOLANTAGONISERADE DEN BUTEROLEFFEKTER AV FALBUTEROL och klenbuterol när de ges i nivåer av 10 mg/kg kroppsvikt två gånger dagligen till råttor.

686

DÄR. av Deutsch et al.

Terbutalin (Brethine®, Brethine® SC, Brethaire®, Bricanyl®) Terbutalin är en E2-selektiv adrenoceptoragonist (E2>>E1>>>>D) som används vid behandling av AKUT BRONKOSPASMASTMA KRONISK OBSTRUKTIV PULMONÄR SJUKDOM #/0$ och som ett tokolytiskt medel (†icke-FDA-godkänd indikation). Stimuleringen av E2-adrenoceptorer ger avslappning av bronkial glatt muskulatur och därefter ökat bronkialt luftflöde. Terbutalin har en mer förlängd luftrörsvidgande effekt än antingen isoproterenol eller metaproterenol, men inte lika länge som albuterol. Terbutalin har en större kardiostimulerande effekt än albuterol [28]. Behandling med terbutalin eller andra E2-adrenoceptoragonister ger receptornedreglering och tolerans mot behandling. Vidare kan kontinuerlig användning av E2-adrenoceptoragonister under en period av cirka 1 år påskynda en försämring av lungfunktionen hos astmatiker [84]. Dessutom producerar terbutalin kardiostimulering, men i mindre grad än isoproterenol [28]. s Oral behandling. Vuxna och ungdomar (>15 år): Behandling med 5 mg terbutalin oralt 3 gånger/dagligen var 6:e timme (maxdos 15 mg/dag). Dosen kan reduceras till 2,5 mg oralt 3 gånger/dag om biverkningar uppstår (maxdos 7,5 mg/dag). s Barn (6–12 år): Behandling med 0,05 mg terbutalin oralt var 8:e timme. Därefter ökas dosen långsamt till 0,15 mg/kg oralt var 8:e timme (max 5 mg/dag). Alternativt rekommenderar tillverkaren att den orala dosen är 2,5 mg 3 gånger/dag (maximalt 5 mg/dag). s Subkutan behandling. Vuxna och ungdomar: Initial behandling är 0,25 mg subkutant, upprepad inom 15–30 minuter vid behov (maximal dos är 0,5 mg på 4 timmar). s Barn (6–12 år): Behandla initialt subkutant med 0,006–0,01 mg/kg terbutalin (maximal dos är 0,25 mg). Upprepa därefter om 15–30 minuter vid behov (4 timmars fördröjning före efterföljande behandlingar). Biosyntes av endogena E2-adrenoceptoragonister Det hastighetsbegränsande enzymet vid katekolaminsyntes är tyrosinhydroxylas, ett cytosoliskt enzym, som katalyserar bildningen av L-dopa (3,4-dihydroxyL-fenylalanin) från substraten tyrosin och syre. Biopterin är kofaktorn för tyrosinhydroxylas och kan fungera som en regulator som styr reaktionshastigheten. En annan funktion av tyrosinhydroxylas är att producera ytterligare tyrosin genom hydroxylering av fenylalanin [85]. Fenylalaninhydroxylas är dock det primära enzymet som är ansvarigt för hydroxyleringen av fenylalanin [86]. L-dopa omvandlas till dopamin genom verkan av enzymet dopa-dekarboxylas, ett pyridoxinberoende enzym, som tar bort karboxylgruppen från dopa. Dopa-dekarboxylas, även kallat aromatisk aminosyradekarboxylas, kan också verka på 5-hydroxitryptofan för att bilda serotonin. Dopa-dekarboxylas finns i både katekolaminerga och serotonerga neuroner och icke-neuronala vävnader (t.ex. njurar) i hela kroppen. Dopamin påverkas sedan av enzymet dopamin E-hydroxylas som hydroxylerar E-kolet på etylaminsidan

Anabola dopningsmedel

687

Fig. 15.10 E-adrenoceptorsignaltransduktionsväg. En möjlig väg för E2-adrenoceptorsignaltransduktion involverad med skelettmuskelhypertrofi och atrofi. Obs: Spermin kan också hjälpa till att motstå muskelatrofi genom att ge ett mått av antioxidantskydd eftersom det ökar med E2-adrenoceptorstimulering

kedjebildande noradrenalin. Både dopamin E-hydroxylas och tyrosinhydroxylas är blandade hydroxylas som använder molekylärt syre. Men till skillnad från TYROSINHYDROXYLAS SOM ANVÄNDER PYRIDOXIN 0/4, använder dopamin E-hydroxylas askorbat och Cu2+ som kofaktorer. Den högsta koncentrationen av dopamin E-hydroxylas finns också i vesiklar som lagrar katekolaminer. Ytterligare omvandling av noradrenalin till adrenalin sker i ett fåtal nervceller i hjärnstammen som använder adrenalin som en neural transmitter och i binjuremärgceller som utsöndrar adrenalin som det primära neurohormonet. Det lösliga enzymet fenyletanolamin. METYLTRANSFERASE0.-4 ISTHELNALSTEPINTHESYNTHESISOFEPINEFRIN DÄR det överför en metylgrupp från S-adenosylmetionin till den terminala amingruppen AVNOREPINEFRIN0.-4ISREGULERAD AV KORTIKOSTEROIDER;41, 87].

Verkningsmekanism (Fig. 15.10) Adrenalin verkar på både E1- och E2-adrenoceptorer, stimulerar adenylylcyklas genom att aktivera G-stimulatorisk (GS) proteinsubenhetskoppling till receptorn, och EFTERFÖLJANDE ÖKAR vävnad!-0NIVÅER;48, 8)N !-0ACTSASA andra budbärare till ett antal metaboliska vägar. En av de viktigaste vägarna ÄR AKTIVERING AV C!-0-BEROENDE PROTEINKINAS SOM PÅ

688

DÄR. av Deutsch et al.

aktivering fosforylerar ett antal nyckelproteiner. Enzymet ornitin DECARBOXYLASE/$# WHICHISACTIVATEDBYC!-0 ISTHERATE LIMITINGENZYMEIN syntetiska vägen för polyaminer [89–91]. ODC har identifierats som en potentiellt viktig länk i E-adrenoceptorsignaltransduktionsvägen för att inducera hjärt- och skelettmuskelhypertrofi [63, 78, 92]. Andra möjliga sätt genom vilka E2-adrenoceptoragonister producerar sina anabola effekter är oklara. Denna klass av anabola medel kan verka direkt genom stimulering av proteinsyntes eller genom att hämma verkan av proteolytiska enzymer. En annan effekt som har associerats med användningen av E2-adrenoceptoragonister är att de (särskilt clenbuterol) är omfördelningsmedel, genom att orsaka en ökning av proteinproduktionen och minska fettansamlingen. Verkningsmekanismen för dessa effekter är återigen oklar. Det bör noteras att E2-adrenoceptoragonister tycks vara mer effektiva för att dämpa skelettmuskelatrofi orsakad av obruk i övervägande snabbryckningsmuskler (typ II) [t.ex. extensor digitorum longus (EDL), plantaris, pectineus] än i övervägande långsamma muskler -ryckningar (typ I) muskler [t.ex. adductor longus (ADL) eller soleus]. Effekterna på muskler av blandad ﬁbertyp som gastrocnemius är mellanliggande. I träningsmodeller för råttor gav behandling med E2-adrenoceptoragonister ökad muskelmassa i alla muskler, men deras största effekter var på övervägande snabbryckande skelettmuskler snarare än långsamma ryckningar [62–64].

Metabolism (Fig. 15.11) Katekolaminernas metabolism till deras inaktiva former sker i första hand av enzymerna monoaminoxidas (MAO) och katekol-O-metyltransferas (COMT). Dessa enzymer distribueras i stor utsträckning i hela kroppen med MAO som finns i mitokondriernas yttre membran och COMT på de yttre plasmamembranen av nästan alla celler. I synnerhet deaminerar MAO katekolaminer oxidativt till deras respektive aldehyder, vilka i sin tur påverkas av aldehyddehydrogenaser som omvandlar aldehyderna till deras analoga syror. MAO verkar på fria katekolaminer i nervterminalen och inte på de som lagras i vesiklar. Emellertid kan markanta ökningar av deaminerade metaboliter orsakas av läkemedel som stör katekolaminlagringen (t.ex. reserpin) eller av indirekt verkande sympatomimetika (t.ex. amfetamin). Dessutom finns MAO i tarmen och levern för att metabolisera intagna indirekta sympatomimetika (t.ex. tyramin och fenyletylamin) som finns i livsmedel. Hos patienter som behandlas med MAO kan hämmare potentiellt löpa risk att drabbas av en allvarlig hypertensiv kris när de äter mat som är rik på tyramin. Dessutom, som nämnts tidigare i avsnittet under kemi, skulle en substitution med en metylgrupp på D-kolet blockera deaminering av MAO, vilket är fallet med amfetamin. Enzymet COMT är ansvarigt för att verka på extraneuronala katekolaminer genom att överföra en metylgrupp från ett samsubstrat, S-adenosylmetionin, till hydroxylgruppen i position 3 på fenylringen [41, 87].

Anabola dopningsmedel

689

Fig. 15.11 Biosyntesen av katekolaminer i nervterminalerna hos katekolaminerga neuroner. Tyrosinhydroxylas är hastighetsbegränsande i syntesen av katekolaminer och är föremål för återkopplingsinhibitorisk kontrollSBYNOREPINEFRIN#ORTICOSTEROIDSINDUCETESYNTES AV0.-4 I närvaron av Mg och S-adenosylmetionin. Katekolaminernas metabolism. Katekolaminernas metabolism utförs i första hand av enzymerna monoaminoxidas (MAO) och katekolO-metyltransferas (COMT). MAO-A är ansvarig för metabolisering av primärt deaminering av noradrenalin och serotonin, medan MAO-B är mer ospecifik för fenyletylaminer. COMT finns på de yttre plasmamembranen i praktiskt taget alla celler i hela kroppen. COMT metylerar vilken katekolgrupp den interagerar med

Toxikologi: Kontraindikationer och biverkningar Kontraindikationer Sympatomimetiska läkemedel säljs endast på recept och/eller betraktas som missbruksdroger, som i fallet med amfetamin och kokain. I allmänhet kategoriseras dessa droger som: graviditetskategori C, schema C-II kontrollerade substanser (amfetamin, kokain). De är förbjudna av NCAA, USOC och IOC [10, 28]. Clenbuterol, cimaterol, fenoterol, mabuterol och procaterol är inte godkända för mänsklig användning i USA. Clenbuterol är förbjudet för användning i livsmedelsdjur (nötkreatur, svin, etc.). Men av alla dessa E2-adrenoceptoragonister är clenbuterol det medel som mest sannolikt kommer att påträffas. Albuterol Albuterol är kontraindicerat i fall av: kvinnor som ammar, hjärtarytmier, hjärtsjukdomar, barn, kranskärlssjukdom, diabetes mellitus, äldre,

690

DÄR. av Deutsch et al.

hypertoni, hypertyreos, feokromocytom som ett resultat av överkänslighet mot sympatomimetika, graviditet, anfallsrubbningar (anfallshistoria) och takykardi. Amfetamin (amfetamin och metamfetamin) Amfetamin/metamfetamin är kontraindicerat i fall av avancerad arterioskleros, agiterade tillstånd, under eller inom 14 dagar av MAO-hämmare, glaukom, historia av drogmissbruk, hypertyreos, måttlig till svår hypertoni, symtomatisk hjärt-kärlsjukdom. Clenbuterol (Equine) I USA är clenbuterol inte godkänt för mänskligt bruk. Hos hästar är det kontraindicerat för användning till dräktiga ston som är nära fullgångna, hästar som misstänks ha hjärt-kärlnedsättning på grund av sannolikheten för takykardi, och motverkar effekterna av oxytocin och prostaglandin F2-alfa. Kokain Kokain är ett schema C-II kontrollerat ämne och dess användning är endast receptbelagd. Kokain är kontraindicerat för kvinnor som ammar, hjärtarytmier, hjärtsjukdomar, cerebrovaskulär sjukdom, barn, kranskärlssjukdom, äldre, leversjukdom, högt blodtryck, infektion, pseudocholinesterasbrist, graviditet, krampanfall (historia av anfall), tyreotoxikos och Tourettes syndrom. Kokain ska inte användas till barn under 6 år. Dobutamin Dobutamin är kontraindicerat i fall då individer upplever angina, förmaksflimmer, akut hjärtinfarkt, hjärtarytmier, hjärt- eller kranskärlssjukdom, barn, äldre, hypovolemi, idiopatisk hypertrofisk subaortastenning, presensitivitet, nyfödda, hypersensitivitet, nyfödda, överkänslighet. Isoproterenol Isoproterenol är kontraindicerat i fall då angina, astma, förmaksflimmer, förmaksfladder, amning, hjärtrytmrubbningar, hjärtsjukdomar, barn, kranskärlssjukdom, kortikosteroidbehandling, diabetes mellitus, digitalistoxicitet, hypertoxi, äldre, hypertyrexi, hypertyrexi, metabolisk acidos, feokromocytom, graviditet, respiratorisk acidos, sulfitöverkänslighet, takykardi, sköldkörtelsjukdom, ventrikelflimmer och ventrikulär takykardi.

Anabola dopningsmedel

691

0HENYLPROPANOLAMINE 4HEUSEOFPHENYLPROPANOLAMINE00! HAR AVSLUTADE I 53! OCH ÄR FÖRBUDET AV DET)/#00! ÄR KONTRAINDIKERADE FALL AV AKUTEMYKARDIALINFARKTION angina, hos kvinnor som ammar, hjärtrytmrubbningar och sjukdomar, kardiomyopati, barn, glaukom med sluten vinkel, glaukom med sluten vinkel, glaukom, äldre, hjärtsvikt, hjärtsvikt, hjärtsvikt hypertoni, hypertyreos, spädbarn, hjärtinfarkt och hjärtsvikt, graviditet, prostatahypertrofi, njursvikt och njursvikt, missbruk, takykardi, urinretention. 0ROPRANOLOL)NDERAL®) Användningen av E2-adrenoceptorblockerare har förbjudits av NCAA, USOC och IOC [10, 28=0ROPRANOLOLISKONTRAINDIKERADE FALL AV BRONKIALASTMA HJÄRTgen chock, kronisk hjärtsvikt (förutom när propagandasvikt är sekundärt till och thyroidism) sinus bradykardi. Det har rapporterats att hos vissa patienter som saknar en historia av hjärtsvikt kan fortsatt användning av Eadrenoceptor-antagonister potentiellt resultera i hjärtsvikt. Vidare, i fall av kongestiv hjärtsvikt, kan användning av E-adrenoceptorantagonister vara kontraindicerat eftersom sympatisk stimulering kan vara avgörande för att stödja cirkulationsfunktionen. Terbutalin Terbutalin är kontraindicerat i fall där kvinnor ammar, hjärtarytmier, hjärt- och kranskärlssjukdomar, barn, diabetes mellitus, äldre, hypertoni, hypertyreos, feokromocytom, graviditet, krampanfall, kramper och takykardi. Allmänna biverkningar Biverkningar associerade med användning av E2-adrenerga agonister såsom albuterol, clenbuterol och isoproterenol kan leda till allvarliga CNS-störningar som inkluderar yrsel, huvudvärk, sömnlöshet, nervositet, synkope, tremor och svaghet. Dessutom kan de också påverka det kardiovaskulära systemet genom att orsaka angina, bradykardi, excitabilitet, hyperkinesi, hypertoni, hypotoni, muskelkramper, hjärtklappning och sinustakykardi och ventrikulära arytmier. Som grupp kan E2-adrenerga agonister också orsaka muntorrhet, smakförändringar samt GI-symtom som inkluderar illamående, kräkningar och halsbränna. Dessutom kan denna klass av läkemedel också ha negativa effekter på andningssystemet som inkluderar hosta, dyspné och lungödem och bronkospasmer. Bronkospasmer uppstår från verkan av den "inaktiva" (+)-S-enantiomeren. Andra allmänna biverkningar inkluderar dermatit, diafores, rodnad, blekhet, utslag, klåda och urtikaria [28, 68].

692

DÄR. av Deutsch et al.

Specifika biverkningar av utvalda b2-adrenoceptoragonister Albuterol (Salbutamol™) Albuterols biverkningar är dosberoende och förekommer vanligare med oral (tabletter eller sirap) snarare än aerosol- eller inhalationsadministrering. När albuterol tas oralt är de vanligaste biverkningarna tremor (10–20 %) och ångest (9–20 %). Andra biverkningar inkluderar de som anges i avsnittet under allmänna biverkningar. Dessa reaktioner kan inkludera: angina, angioödem, ångest, arytmiexacerbation, bronkospasm, hosta, diafores, diarré, yrsel, dåsighet, dyspepsi, näsblod, excitabilitet, feber, rodnad, huvudvärk, heshet, fientlighet, hyperglykemi, hypertension, sömnlöshet, irritabilitet, makulopapulära utslag, muskelkramper, illamående/kräkningar, mardrömmar, hjärtklappning, perifer vasodilatation, faryngit, hudutslag (ospecificerat), rastlöshet, rinit, sinustakykardi, halsirritation, tremor, urinretention [28, urtic88] . När albuterol administreras genom inhalationsaerosoler är de vanligaste biverkningarna hjärtklappning, sinustakykardi, ångest, tremor och förhöjt blodtryck som ibland leder till högt blodtryck. Andra negativa effekter som kan associeras med inhalationsaerosoler inkluderar: illamående/kräkningar, halsirritation, dyspepsi, sömnlöshet, värk, näsblod, hosta, yrsel, mardrömmar och fientlighet. I sällsynta fall kan fall av urtikaria, angioödem, makulopapulära utslag, bronkospasm, heshet och orofaryngealt ödem också observeras med inhalationsaerosoler. De negativa effekterna förknippade med användningen av den rena (−)-R-enantiomeren, levalbuterol (0,63 eller 1,25 mg doser), är dock nervositet, tremor och rinit. Hos barn (6–11 år) inkluderar de negativa effekterna förknippade med levalbuterol oavsiktlig skada, astma (bronkospasm), diarré, feber, huvudvärk, faryngit, hudutslag och rinit. Det bör noteras att många av de negativa effekterna i samband med användningen av albuterol kan tillskrivas (+)-S-enantiomeren [66]. Nyare studier av verkan av (+)-S-enantiomeren bestrider dessa fynd, där liten skillnad observerades mellan den racemiska och (−)-R-enantiomeren beträffande negativa effekter eller effektivitet, vilket tyder på att S-enantiomeren inte påverkar luftvägarna negativt. sekret vid rekommenderade doser [93, 94]. Ytterligare stora multicenterförsök behövs dock för att fastställa den långsiktiga terapeutiska fördelen och kostnadseffektiviteten med att tillverka den rena enantiomeren.

Amfetamin (amfetamin, dextroamfetamin och metamfetamin) Även om amfetamin inte är anabola, används de ofta som kosthjälpmedel eller som prestationshöjare (ökad vakenhet, etc.). Biverkningar på amfetamin kan inkludera: anorexi, förstoppning, diarré, yrsel, dyskinesi, dysfori, eufori, högt blodtryck, impotens, sömnlöshet och överstimulering, hjärtklappning, rastlöshet, sinustakykardi, viktminskning och xerostomi [28].

Anabola dopningsmedel

693

Clenbuterol När det tas i normala doser (människa), tolereras clenbuterol väl. Clenbuterol används hos människor för behandling av kronisk obstruktiv luftvägssjukdom i doser på 10–20 g två gånger dagligen. I en studie utförd med friska människor observerades inga negativa kardiovaskulära effekter och andningsfunktionerna förbättrades. Clenbuterol används också för att behandla hästar (tokolys och andningsbesvär) och nötkreatur (tokolytiskt medel). Användning av clenbuterol kan potentiellt resultera i CNS-störningar som inkluderar huvudvärk, sömnlöshet, nervositet, hjärtklappning, rastlöshet, synkope, distal tremor och svaghet. När de tas i höga doser eller på kronisk basis, kan biverkningar inkludera hypoglykemi, hypokalemi, hypomagnesemi, hypofosfatemi, leukocytos, hjärtklappning, takypné-dyspné, sinustakykardi, ventrikulära arytmier och hypertrofi [68, 95]. Dessutom visade sig clenbuterol blockera epinefrin-inducerad hämning av insulinstimulerat glukosupptag i råtts skelettmuskler. När det gavs i mycket höga doser (karcinogen studie, 25 mg/kg/kroppsvikt) till Sprague Dawley-råttor, hittades ingen cancerogenicitet. Hjärthypertrofi observerades dock på ett dosberoende sätt. Akut toxicitet har observerats hos försökspersoner som ätit lever (clenbuterol ackumuleras i levern) från nötkreatur som behandlats med clenbuterol. Kliniska symtom var distala skakningar, huvudvärk, måttlig hyperglykemi, hypokalemi, leukocytos, hjärtklappning och takypné-dyspné. Efter 3–5 dagar. symptomen försvann.

Kokain Även om kokain inte är ett anabolt medel, används det ofta som en rekreationsdrog i kombination med androgener och potentiellt E2-adrenoceptoragonister. Kokain är ett schema C-II-kontrollerat ämne som är beroendeframkallande. I allmänhet kan kokaintoxicitet förekomma i tre stadier: tidig stimulering, avancerad stimulering och depression. Högre doser leder normalt till progression till mer avancerade stadier av toxicitet. Kokain som används i doser på 20 mg kan leda till biverkningar, medan doser på 1,2 g är kända för att vara dödliga [28]. Biverkningar av kokain kan inkludera: buksmärtor, agitation, agnosi, ångest, apné, tarmischemi, hjärtstillestånd, Cheyne-Stokes andning, förvirring, delirium, diafores, yrsel, emotionell labilitet, exoftalmos, fekal och urininkontinens, hallucinationer (hallucinationer) kan vara hörsel, smak, lukt eller syn), huvudvärk, hyperreflexi, hypertoni, hypertermi, hyporeflexi, intrakraniell blödning, irritabilitet, muskelförlamning, mydriasis, myoglobinuri, nästäppa, illamående/kräkningar, för tidigt förlossningsarbete, psykos, pulmonell lung. tubulär obstruktion, rastlöshet, rabdomyolys, rinit, kramper, septal perforation, serotonergt syndrom, bihåleinflammation, spontan abort, takypné och tremor. Dessutom resulterar upprepade anfall av kokainmissbruk följt av abstinens i stimulering av en neuroendokrin stressrespons och efterföljande minskning av cellulär immunitet [96]. Från personalobservationer, effekterna av kokainabstinens efterföljande

694

DÄR. av Deutsch et al.

hetsanvändning resulterade i allvarlig immunsuppression hos en patient, med neutrofilantalet fallande till nära 0, vilket lämnade patienten mottaglig för infektion. Som en konsekvens av kokainanvändning kan allvarliga negativa hjärteffekter uppstå som inkluderar: Tidiga effekter kan inkludera hypertoni, prematura ventrikulära CONTRACTIONS06#S GENERALISEDVASOCONSTRICTION VENTRICULARTACHYCARDIA ANDSINUS bradykardi vid användning i låga doser. Biverkningar i avancerad stadium inkluderar hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi och ventrikulärt flimmer), myokardischemi och/eller infarkt, och slutligen kongestiv hjärtsvikt. Sena depressiva kardiovaskulära effekterna inkluderar hjärtstillestånd och cirkulationskollaps. Samtidig användning av kokain med andra centralstimulerande medel kan resultera i en överdriven grad av ångest, irritabilitet, kramper och/eller hjärtarytmier.

Dobutamin Biverkningar som tillskrivs användningen av dobutamin (E1- och E2-adrenerga agonister, där E1>>E2) liknar andra sympatomimetiska läkemedel. Dessa effekter är vanligtvis övergående och om de inte blir outhärdliga krävs ingen medicinsk behandling. Biverkningar som normalt är förknippade med användningen av E-adrenoceptoragonister inkluderar: angina, dyspné, trötthet, huvudvärk, högt blodtryck, hypokalemi, hypotoni, reaktion på injektionsstället (lokal flebit), illamående/kräkningar, hjärtklappning, parestesier, flebit, PREMATURE CONTRAENTRIKTION #S OCH SINUSTAKYKARDI %UTOM EN möjlig ihållande takykardi är dessa biverkningar normalt kortlivade. Dessutom kan terbutalin orsaka metabola störningar som inkluderar hyperglykemi och hypokalemi, särskilt vid höga doser. I sällsynta fall har användning av terbutalin rapporterats orsaka anfall. Anfall upphör dock när behandlingen avbryts. I sällsynta fall kan dobutamin orsaka elektrolytstörningar som kan resultera i allvarliga negativa hjärteffekter [28].

Isoproterenol Isoproterenols biverkningar är dosberoende. Biverkningar associerade med CNS inkluderar: ångest, diafores, yrsel, huvudvärk, sömnlöshet, yrsel, mild tremor, rastlöshet och svaghet. Normalt är dessa reaktioner övergående och kräver ingen läkarvård, såvida de inte blir långvariga. Kronisk användning av isoproterenol under långa perioder kan resultera i tolerans mot läkemedelseffekten. Det rekommenderas att alternativ behandling inleds om detta inträffar. Dessutom har överkänslighetsreaktioner rapporterats hos individer med sulfitallergier när de använder isoproterenolformuleringar som innehåller sulfit [28, 83]. Biverkningar associerade med det kardiovaskulära systemet inkluderar: hjärtarytmier, hjärtsvikt, hjärtinfarkt, sinustakykardi och ventrikulära arytmier (ventrikulär takykardi). Dessutom kan proarytmier uppstå från läkemedel som sensibiliserar myokardiet för arytmier (t.ex. andra sympatomimetika eller antiarytmika) eller på grund av en förutsättning som är ett resultat av elektrolytobalanser (t.ex. hypomagnesemi, hypokalemi eller hyperkalemi). Hos barn som fått

Anabola dopningsmedel

695

intravenösa infusioner (hastigheter på 0,05–2,7 pg/kg/min) av isoproterenol för behandling av refraktär astma, klinisk försämring, hjärtinfarkt (nekros), kongestiv hjärtsvikt och död har rapporterats. Dessutom verkar faktorer som acidos, hypoxemi och samtidig administrering av kortikosteroider eller metylxantiner (t.ex. teofyllin, aminofyllin eller teobromin) öka riskerna för hjärttoxicitet. Andra skadliga effekter associerade med oral inandning av isoproterenol kan inkludera bronkialirritation, ödem, hosta och torrhet i munhålan. Isoproterenol när det tas antingen oralt eller genom inandning kan också orsaka GI-störningar som illamående och kräkningar. Ibland kan isoproterenol orsaka en rödaktig missfärgning av saliven när det tas antingen sublingualt eller genom inandning. Den röda färgen indikerar inte någon skadlig effekt av medicinen eller förlust av styrka, utan är resultatet av oxidation.

0HENYLPROPANOLAMINE00! 5SEOF00!HAR AVSLUTTAT I 53!!ÖVERFÖRANDE EFFEKTER FÖRENADA MED ANVÄNDNING AV 00! KAN INKLUDERA ANGINA FÖRVÄRDAD ARYTMI DIAFORES DYSURI hypertoni, interstitiell nefrit, intrakraniell blödning, mydriasis, hjärtinfarkt illamående OCH KÄKNINGAR HJÄLPFAST PREMATURA KONTRAKTIONER0! ILURE RESTLÖSHET rabdomyolys, sinustakykardi, stroke, takypné och xerostomi. SEDAN00!ISASYMPATOMIMETIC ITCANPRODUCE#.3STIMULATORYEFFECTSTHATKAN dessutom inkludera anorexi, ångest, yrsel, hallucinationer, huvudvärk, sömnlöshet, irritabilitet, psykos, rastlöshet och kramper. Dessa effekter är vanligtvis förknippade med överdriven användning, överdosering och missbruk. Äldre tycks dessutom HA EN ÖKAD KÄNSLIGHET FÖR#.3STIMULERANDE EFFEKT AV 00! ÄN YNGRE individer [28, 83]. 00!HAR OFTA ANVÄNDES DET HJÄLPMEDEL OCH DET POTENTIELLA FORMERANVÄNDNING MYCKET HÖG 7HEN00! ANVÄNDES I HÖGRE ÄN REKOMMENDERADE DOSER ÖVERDOSER ORINKOMBINATION med en monoaminoxidashämmare (MAOI) eller koffein, hypertoni eller en hypertensiv kris kan resultera. Tecken på högt blodtryck kan vara svår huvudvärk, intrakraniell blödning och stroke (icke dödlig och dödlig). I synnerhet har intracerebral och/eller subaraknoidal blödning dokumenterats väl med användning av 00! OCH 00! PRODUKTFORMULERINGAR FÖR KOMBINATIONER FÖR HOSTA FÖRKYLNING OCH aptitdämpande medel )NTHE9ALE(EMORRHAGIC3TROKE0ROJECT;28], FDA kunde inte förutsäga vem (baserat på ålder, ras, kön etc.) som löpte risk att drabbas av stroke. Det noterades dock att kvinnor var påtagligt i riskzonen.

0ROPRANOLOL I allmänhet är de negativa effekterna förknippade med användningen av propranolol övergående och milda och är vanligtvis resultatet av läkemedlets terapeutiska effekter. Bradykardi och hypotoni är lindriga kardiovaskulära effekter associerade med propranolol som kan behandlas med IV atropin vid behov. Skadliga kardiovaskulära effekter av AMOREALLVARLIGA NATUREFFEKTER KAN INKLUDERA!6BLOCKERA OCH HJÄRTSFEL0ROPRANOLOL

696

DÄR. av Deutsch et al.

kan ha negativa effekter på mag-tarmsystemet genom att orsaka diarré, illamående och kräkningar. Andra biverkningar kan inkludera: alopeci, bronkospasm, diabetes mellitus, exfoliativ dermatit, trötthet, hallucinationer och hyperglykemi. Andra biverkningar inkluderar: hypertriglyceridemi, hypoglykemi genom att interferera med glykogenolys, hypotoni, impotens, minskning av libido, myalgi, mardrömmar, klåda, muskuloskeletal smärta, hyperpigmentering av huden och xerosis [28, 83]. 0ROPRANOLOL HAR VISAS ATT MASKERA TECKNEN PÅ HYPOGLYCEMIAEG TAKYKARDI hjärtklappning och skakningar) och kan resultera i en förlängning (eller förstärkning) av hypoglykemi genom att interferera med glykogenolys. Terbutalin Biverkningar som tillskrivs användningen av terbutalin liknar andra sympatomimetiska läkemedel. Dessa effekter är vanligtvis övergående och om de inte blir outhärdliga krävs ingen medicinsk behandling. Biverkningar som normalt är förknippade med användning av E-adrenoceptoragonister inkluderar: angina, ångest, arytmi, diafores, yrsel, dåsighet, andnöd, huvudvärk, hypokalemi, letargi, muskelkramper, illamående/KRÄKNINGAR HJÄLPFALD SYNDPUNKTER TAKONSEVENTRIK 06#SEKVENSRESKORT ia, darrning och xerostomi. Förutom en möjlig ihållande takykardi är dessa biverkningar normalt kortlivade. Dessutom kan terbutalin orsaka metabola störningar som inkluderar hyperglykemi och hypokalemi, särskilt vid höga doser. I sällsynta fall har användning av terbutalin rapporterats orsaka anfall. När terbutalin har tagits ut upphör anfallen [28].

Mekanismer för interaktioner Följande klasser av läkemedel kan interagera med b2-adrenoceptoragonister och andra sympatomimetika vid samtidig administrering. Det har diskuterats att E2-adrenoceptoragonister vanligtvis används i mycket höga koncentrationer i kombination med androgencocktails. Dessutom, för att ge större anabola effekter, kan E-adrenoceptoragonister användas i kombination med humant tillväxthormon, såväl som insulinliknande tillväxtfaktor (IGF-1) samt näringstillskott [28, 83]. Även om amfetaminerna och kokainet är sympatomimetiska medel, är de inte E2-adrenoceptoragonister. Dessutom har de använts som prestationshöjare och är schema C-II-kontrollerade substanser som har förbjudits av både IOC och USOC. Androgener De synergistiska effekterna av clenbuterol och anabola steroider verkar orsaka hjärtinfarkter, potentiellt orsakade av kranskärlsspasmer. Hos försöksdjur finns det

Anabola dopningsmedel

697

lite information om de anabola interaktionerna mellan de beta-2-adrenerga agonisterna clenbuterol och salbutamol och androgenerna. Clenbuterol hade ingen effekt på blodets testosteronnivåer. Behandling med dobutamin (E1-adrenoceptoragonist) orsakade dock ökningar av testosteronnivåerna i blodet. Amfetamin Samtidig användning av amfetamin med andra sympatomimetika (t.ex. E2-adrenoceptoragonister, kokain, efedrin, noradrenalin och pseudoefedrin) kan orsaka överdriven kardiovaskulär eller CNS-stimulering. Dessutom kan användningen av amfetamin i närvaro av andra sympatomimetika och hjärtglykosider (t.ex. digoxin) resultera i ökat blodtryck, hjärtarytmier och hjärtfrekvens. Användning av amfetaminer med E-adrenoceptorantagonister såsom propranolol eller oftalmiska E-adrenoceptorantagonistlösningar kan ge oöverträffad E-adrenerg aktivitet. Genom ökad E-adrenerg aktivitet kan en ökning av blodtrycket, bradykardi eller hjärtblockad inträffa. Andra ämnen som kan interagera med amfetamin inkluderar följande. Guanethidin Orsakar en minskning av guanethidins antihypertensiva effekter. MAO-hämmare Kan orsaka en ökning av amfetamins pressorrespons genom att orsaka frisättning av noradrenalin. Tricykliska antidepressiva medel Samtidig användning av tricykliska läkemedel och amfetamin kan minska effekterna av amfetamin. Urinförsurande medel Samtidig användning av urinförsurande medel med amfetamin minskar halveringstiden för amfetamin och förkortar därigenom de kliniska effekterna. Urinalkaliseringsmedel Samtidig användning av urinalkaliseringsmedel med amfetamin ökar halveringstiden för amfetamin, vilket förlänger de kliniska effekterna.

698

DÄR. av Deutsch et al.

Amfotericin B Interaktionen mellan Amfotericin B och E2-adrenoceptoragonister som isoproterenol kan öka risken för att utveckla arytmier genom att orsaka hypokalemi och hypomagnesemi.

Antihypertensiva medel Det finns en potential för att minska effektiviteten av antihypertensiv behandling vid samtidig användning av E2-adrenoceptoragonister. Hjärtglykosider Risken för att utveckla hjärtarytmier ökar signifikant vid samtidig användning av E2-adrenoceptoragonister och hjärtglykosider. Kokain Kortfattat kan samtidig användning av kokain med andra sympatomimetika (t.ex. E2-adrenoceptoragonister, kokain, efedrin, noradrenalin, pseudoefedrin) orsaka överdriven kardiovaskulär eller CNS-stimulering. Dessutom kan användningen av kokain i närvaro av andra sympatomimetika och hjärtglykosider (t.ex. digoxin) resultera i ökat blodtryck, hjärtarytmier och hjärtfrekvens. Användning av kokain samtidigt med tricykliska antidepressiva medel, hjärtglykosider eller levodopa kan öka risken för att utveckla hjärtarytmier. Samtidig användning av kokain med kolinesterashämmare kan minska kokainets metabolism och öka risken för kokaintoxicitet. Eftersom kokain stimulerar ett generaliserat adrenergt svar, kan det interagera med många droger på ett sätt som liknar det för E2-adrenoceptoragonister (t.ex. nitrater, MAO-hämmare, halogenerade anestetika). Kortikosteroider Interaktionen mellan kortikosteroider och E2-adrenoceptoragonister som isoproterenol kan öka risken för att utveckla arytmier genom att orsaka hypokalemi.

Entakapon Den kombinerade användningen av läkemedel som metaboliseras av katekol-O-metyltransferas (COMT) såsom isoproterenol och entakapon kan resultera i ökad hjärtfrekvens, risk för arytmier och orimliga förändringar i blodtrycket.

Anabola dopningsmedel

699

Ergotalkaloider Interaktionen mellan ergotalkaloider och E2-adrenoceptoragonister som isoproterenol kan orsaka perifer vasokonstriktion och ökad hjärtminutvolym som leder till ett ökat blodtryck. Allmänna anestetika Samtidig användning av allmänna anestetika (kolvätederivat såsom cyklopropan, isoﬂuran, halotan) med E1- och E2-adrenoceptoragonister ökar signifikant potentialen för utveckling av dödliga hjärtarytmier. Detta gäller för de flesta E-adrenoceptoragonister inklusive albuterol, dobutamin, terbutalin och speciellt isoproterenol. Ingefära (Zingiber ofﬁcinale) Resultat från in vitro-undersökningar tyder på att det finns en möjlig mellan ingefära, Zingiber ofﬁcinale och E2-adrenoceptoragonister. Denna interaktion kan resultera i en additiv positiv inotrop effekt. Det finns dock inga kliniska data tillgängliga för att styrka denna observation. Guanethidin Samtidig användning av guanethidin och dobutamin kan resultera i en förstärkning av dobutamins pressor, vilket leder till hypertoni och arytmier. Insulin Interaktionen mellan insulin och glukos med E2-adrenoceptoragonister som isoproterenol kan öka risken för att utveckla arytmier genom att orsaka hypokalemi. Levodopa Isoproterenol kan öka risken för proarytmi om det administreras med levodopa. Loop-diuretika Interaktionen mellan loop-diuretika och E2-adrenoceptoragonister som isoproterenol kan öka risken för att utveckla arytmier genom att orsaka hypomagnesemi.

700

DÄR. av Deutsch et al.

Monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) Samtidig användning av E2-adrenoceptoragonister med MAO-hämmare eller läkemedel som har MAO-hämmare (t.ex. furazolidon, linezolid och prokarbazin) kan resultera i allvarliga kardiovaskulära effekter som kan resultera i allvarlig hypotoni) (albut förlängd hypotoni) och intensifiering av hjärtstimulatoriska och vasopressoreffekter associerade med isoproterenol (isoprenalin). Terbutalins effekter på kärlsystemet har också rapporterats öka i närvaro av MAO-hämmare. Andra MAO-hämmare som fenelzin och tranylcypromin har amfetaminliknande aktivitet som resulterar i frisättning av noradrenalin. Kombinationen av dessa MAO-hämmare med isoproterenol kan förvärra isoproterenols E-adrenerga effekter och därefter leda till allvarliga kardio- och cerebrovaskulära reaktioner. Det rekommenderas att en 14-dagars tvättperiod tillåts mellan användningarna av dessa läkemedelstyper.

Nitrater Behandling med E2-adrenoceptoragonister kan äventyra de antianginala effekterna av nitrater på myokardiet. Ökat syrebehov kan ställas på myokardiet med E2-adrenoceptoragonister som albuterol, clenbuterol, isoproterenol och terbutalin. Användning av E2-adrenoceptoragonister hos patienter som behöver antianginal terapi kan motverka den terapeutiska aktiviteten av nitrater.

0ENICILLIN Interaktionen mellan vissa penicilliner (t.ex. som piperacillin eller mezlocillin när de administreras i höga doser) med E2-adrenoceptoragonister som isoproterenol kan öka risken för att utveckla arytmier genom att orsaka hypokalemi.

Sympatomimetika I allmänhet kan användningen av E2-adrenoceptoragonister tillsammans med andra sympatomimetika eller CNS-stimulerande medel resultera i frisättning av endogena katekolaminer och ge additiva effekter som kan resultera i CNS eller kardiovaskulär toxicitet. Användningen av E-adrenoceptoragonister med kokain kan intensifiera kokainets effekter.

Teofyllin, aminofyllin Även om kliniskt metylxantiner och E2-adrenoceptoragonister används rutinmässigt tillsammans, bör det noteras att det finns en ökad risk för additiv CNS-stimulering, med känslor av tremor eller nervositet. Dessutom interaktionen mellan E2adrenoceptoragonister och metylxantinderivat som koffein, teofyllin,

Anabola dopningsmedel

701

aminofyllin eller teobromin kan potentiellt leda till en ökning av biverkningar inklusive hjärtinfarkt, kronisk hjärtsvikt och död. Tiaziddiuretika Interaktionen mellan vissa tiaziddiuretika och E2-adrenoceptoragonister som isoproterenol kan öka risken för att utveckla arytmier genom att orsaka hypokalemi. Sköldkörtelhormoner Samtidig användning av E2-adrenoceptoragonister och sköldkörtelhormoner kan resultera i en intensifiering av effekten av båda läkemedlen på det kardiovaskulära systemet. Den kombinerade användningen av dessa läkemedel kan resultera i ytterligare risk för kranskärlssvikt hos patienter som lider av kranskärlssjukdom.

Tricykliska antidepressiva medel och maprotilin Maprotilin, ett tetracykliskt antidepressivt medel, hämmar återupptaget av noradrenalin vid neuronmembranet. Följaktligen, med de högre nivåerna av noradrenalin, skulle det finnas en förvärring av E-adrenerg agonistaktivitet som kan leda till perifer vasokonstriktion och en efterföljande ökning av blodtrycket, vilket potentiellt kan inducera hyperpyrexi.

Cyklofenil Cyklofenil, även om det inte är en anabol/androgen steroid, fungerar som ett antiöstrogen och ökar testosteronproduktionen. Det är en svag/mild östrogenreceptorantagonist [56, 97].

Farmakologi och kinetik Läkemedelsanvändning: Förberedelser och administreringsvägar När idrottaren försöker få ett hårdare utseende, används cylcofenil antingen under steroidbehandling, efter behandlingen, före tävlingar med dopingtester. Den använda dosen ligger mellan 400 och 600 mg/dag, och under denna är resultaten dåliga. Det tar en period på 1 vecka att börja se effekter. Idrottare rapporterar om styrka, ökad energi och snabbare regenerering. Cyklofenil är inte lätt tillgänglig, men kan hittas i andra länder under de handelsnamn som anges i Tabell 15.10.

DÄR. av Deutsch et al.

702

Tabell 15.10 Handelsnamn för cyklofenil Handelsnamn Dos tillgänglig Tillverkare Land Fertodur (O.C.) 200 mg tab. Schering D, CH, I Fertodur 200 mg tab. Schering 04 '2 4+ Neoclym 200 mg tab. 0OLI I Ondogyne (O.C.) 400 mg tab. Roussel F Rehibin 100 mg tab. Serono GB Sexovid 100 mg tab. Teikiku zoki J Sexovid (O.C.) 100 mg tab. Leo ES O.C. över disk, CH Kina, D Tyskland, ES Spanien, F Frankrike, GB Storbritannien, GR Grekland, J Japan, I Italien, M Mexiko, PT0ORTUGAL TK Turkiet

Verkningsmekanism Cyclofenil interagerar svagt med östrogenreceptorer, vilket motverkar östrogens förmåga att binda till receptorn.

Toxikologi: Kontraindikationer och biverkningar Kontraindikationer Det är ineffektivt bland kvinnor. Biverkningar Följande biverkningar har rapporterats under användning: lätt akne, värmevallningar. När cyklofenil avbryts rapporterar vissa idrottare om ett nedstämt humör och en lätt minskning av fysisk styrka. Dessutom kan de som tar cyklofenil som antiöstrogen under steroidbehandling uppleva en rebound-effekt när föreningen avbryts.

Interaktionsmekanismer Cyclofenil används i kombination med steroidbehandling för att få ett hårdare utseende. Denna kombination upprätthåller en låg östrogennivå med lägre vätskeretention och mindre gynekomasti.

Humant tillväxthormon Humant tillväxthormon (Somatotropin; Genotropin®, Humatrope®, Norditropin®, Nutropin®, Saizen®, Serostim®, Tev-Tropin™, Biotropin®, Nutropin Depot™, Nutropin® AQ) utsöndras av hypofysen och är en heterogen blandning av

Anabola dopningsmedel

703

peptider. Det stimulerar normal skelett-, bindvävs-, muskel- och organtillväxt hos barn och ungdomar [28]. Humant tillväxthormon har renats och produceras med rekombinant DNA-teknologi. Det produceras från antingen en däggdjurscellinje (mus C127) eller Escherichia coli. Dess aminosyrasekvens och struktur är identisk med den dominanta FORMOFHUMANHYPOFITÄRA TILLVÄXTHORMONER RIORTOTEMIDS TILLVÄXTHORMONEN erhölls från mänskliga kadaver. Idag finns flera somatotropinprodukter tillgängliga i antingen normala eller långverkande former med förlängd frisättning.

Farmakologi och kinetik Läkemedelsanvändning: Preparat och administreringssätt Hos både barn och vuxna administreras somatotropin eller dess analoger som injicerbara medel för att behandla olika tillväxtfel på grund av tillväxthormonbrist, kronisk NJÖRSJUKDOM. Flera somatotropinprodukter finns tillgängliga (se ovan) som är normala eller långverkande former med förlängd frisättning (dvs Nutropin Depot™). Dessa former med förlängd frisättning involverar införande av mikroniserade partiklar av somatotropin i mikrosfärer. Somatotropin administreras antingen genom intramuskulär eller subkutan injektion. Hos normala män är den genomsnittliga halveringstiden för intravenöst somatotropin 0,6 timmar, medan halveringstiden via subkutan eller intramuskulär väg är 1,75 respektive 3,4 timmar. Långsammare absorption av läkemedlet efter subkutan eller intramuskulär administrering är ansvarig för de längre halveringstiderna. Ungefär 20 % av det cirkulerande somatotropinet är bundet till tillväxthormonbindande protein. Biotillgängligheten efter subkutan administrering varierar mellan 70 % och 90 %. Lite utsöndring av substansen sker via urin [23]. Depåformen av läkemedlet har en biotillgänglighet som sträcker sig från 30 % till 55 % beroende på doseringsregimen. När den väl har frigjorts från mikrosfärerna är kinetiken densamma som somatotropin formulerat för daglig administrering. Serumtillväxthormonnivåer över 1 pg/l kvarstår i 11–14 dagar efter engångsdoser på 0,75–1,5 mg/kg [28]. Farmakokinetiken är likartad hos barn och vuxna och påverkas inte av kön. Hos individer med njur- eller leverinsufficiens finns en minskad clearance av läkemedlet.

För behandling av tillväxtstörning eller brist på tillväxthormon Barn skulle vanligtvis få 0,16–0,24 mg/kg/vecka subkutant uppdelat på sju lika stora dagliga injektioner. För vuxna skulle dosen vara maximalt 0,006 mg/kg/dag subkutant. För depåformer är dosen för barn vanligtvis 1,5 mg/kg subkutant samma dag varje månad eller 0,75 mg/kg

704

DÄR. av Deutsch et al.

två gånger varje månad på samma 2 dagar (d.v.s. dag 1 och 15). För patienter över 45 kg rekommenderas dosering två gånger per månad. Dosering och administrering skulle justeras för individuella patienter. För behandling av AIDS-förlust Subkutana injektioner av Serostim för vuxna ges dagligen vid sänggåendet enligt följande: 6 mg för individer över 55 kg kroppsvikt, 5 mg för 45-55 kg, 4 mg för 35-45 kg och 0,1 mg/kg för mindre än 35 kg. Inom Bodybuilding används "HGH-förstärkare" för att höja nivåerna av mänskligt tillväxthormon. Dessa receptfria kosttillskott kan innehålla kokolostrum (rik på tillväxtfaktorer, d.v.s. tillväxthormon och IGF-1, immunfaktorer etc.) eller ett örtextrakt av Tribulus terrestris (som stimulerar produktionen av luteiniserande hormon, testosteron, follikelstimulerande hormon, och östradiol) [28]. Dessutom, under förhållanden såsom akromegali där humana tillväxthormonnivåer är förhöjda, används somatostatinanaloger (hämmare av tillväxthormonfrisättning) såsom oktreotid (d.v.s. Sandostatin eller Sandostatin Lar Depot). Biosyntes av endogent mänskligt tillväxthormon Humant tillväxthormon utsöndras från hypofysen och är en heterogen blandning av peptider. Huvudformen är en polypeptid med 191 aminosyror med en molekylmassa på 22 kDa. Utsöndringen av tillväxthormon är pulserande och sker i diskreta skurar. Denna frisättning förstärks av tillväxthormonfrisättande hormon (GHRH) och reduceras av somatostatin, som båda binder till receptorer. Dessutom inkluderar stimulatorer för frisättning av tillväxthormon dopamin, serotonin, alfa-adrenerga agonister och ghrelin, medan hämmande faktorer inkluderar beta-adrenerga agonister, insulinliknande tillväxtfaktor-1 och tillväxthormon. Verkningsmekanism 0ITUITÄRT TILLVÄXTHORMON STIMULERAR DIREKT PRODUKTIONEN AV SOMATOMEDINER ELLER insulinliknande tillväxtfaktorer (IGF) i levern och andra vävnader. Det ökar triglyceridhydrolysen i fettvävnaden och glukosproduktionen i levern. Dessa direkta effekter förstärks av glukokortikoider och motverkar insulinets inverkan på fett- och kolhydratmetabolismen. De anabola och tillväxtfrämjande effekterna av tillväxthormon förmedlas genom IGFs [98]. Dessa inkluderar ökningar i produktionen av skeletttillväxt (tillväxt och metabolism av epifysplattorna), antalet och storleken på skelettmuskelceller och röda blodkroppars massa [28, 37, 98]. Dessutom metabolismen av proteiner, kolhydrater och lipider; mineralretention; och syntesen

Anabola dopningsmedel

705

av kondroitinsulfat och kollagen i bindväv stimuleras. Dessa indirekta effekter är insulinliknande och motverkas av glukokortikoider. Sammantaget stimulerar de normal skelett-, bindvävs- och muskel- och organtillväxt hos barn och ungdomar. Metabolism Tillväxthormon kataboliseras i levern och njurarna.

Toxikologi: Kontraindikationer och biverkningar [28] Kontraindikationer Somatotropin är kontraindicerat hos patienter som är gravida eller ammar. Hos äldre eller neonatala patienter rekommenderas inte somatotrofinbehandling. Somatotropin rekommenderas inte om de genomgår kemoterapi, strålbehandling eller operation eller om de har upplevt trauma. Det ska inte användas till patienter med följande tillstånd: bensylalkoholöverkänslighet, kresolöverkänslighet, diabetes mellitus, epifysstängning, glycerinöverkänslighet, hypotyreos, ökat intrakraniellt tryck, neoplastisk sjukdom, otitis media, akut andningssvikt och skolios. Biverkningar Följande biverkningar har rapporterats: antikroppsbildning, artralgi, blödning, karpaltunnelsyndrom, vätskeretention, glykosuri, gynekomasti, huvudvärk, hematuri, hyperglykemi, hypotyreos, ökat intrakraniellt tryck, reaktion på injektionsstället, illamående myalgi/voamit pankreatit, parestesier, perifert ödem, ospecificerade utslag, sekundär malignitet, kramper, hudhyperpigmentering och svaghet.

Mekanismer för interaktioner Följande klasser av läkemedel kan interagera med humant tillväxthormon (somatotropin) när de administreras samtidigt.

Kortikosteroider (dvs cyklosporin) Kortikosteroider kan hämma de tillväxtfrämjande effekterna av somatotropin; därför bör kortikosteroiddosen noggrant justeras.

706

DÄR. av Deutsch et al.

Könssteroider (dvs testosteron, östrogen) Endogent testosteron är ett manligt könshormon (C 19H 28O 2) som utsöndras av främst testiklarna. Dess funktioner inkluderar stimulering och utveckling av manliga könsorgan, sekundära sexuella egenskaper och spermier. Exogen (farmakologisk) användning av testosteron i medicin är främst för behandling av testosteronbrist ETC)50!#.AME2 3 2 3 3 3 HYDROXIDIMETYL 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15, 16,17-dodekahydrocyklopenta[a]fenantren-3-on, CAS-nummer: 58-22-0. Endogena östrogener är kvinnliga könshormoner som inkluderar 17ß-östrodiol (C 20H 24O 2), (17D -östrodiol och esteron samt flera andra. Av de olika östrogenerna är 17ß-östrodiol den som oftast mäts. Hos kvinnor är endogena östrogener är viktiga för att främja utvecklingen av kvinnliga sekundära sexuella egenskaper (bröst, förtjockning av endometrium och reglering av menstruationscykeln). Hos män är östrogenerna väsentliga för att upprätthålla en hälsosam libido och för att reglera mognaden av spermier. Östrogenerna används farmakologiskt som orala preventivmedel och som ersättningsterapi hos postmenopausala kvinnor ESTRODIOL)50!#.AMED)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol, CAS-nummer: 77538-56-8.

Cytokrom P-450 Pathway Somatotropin stimulerar aktiviteten av cytokrom-medierad metabolism av antipyrin och andra läkemedel.

Gonadotropinfrisättande hormonfarmakologi och kinetik Läkemedelsanvändning: Förberedelser och administreringsvägar Det finns flera former av syntetiska gonadotropinfrisättande faktorer: sermorelin (Geref, ett syntetiskt, parenteralt tillväxthormonfrisättande hormon) och gonadorelin (Factrel, ett syntetiskt luteiniserande hormon) frisättande hormon) ges genom injektion och implanterbar form leuprolidacetat, ett syntetiskt luteiniserande hormonfrisättande hormon (Viadur) [23]. Factrel används för att diagnostisera gonadotropinbrist. Det ges till vuxna och barn över 12 år i en dos på 100 pg, antingen subkutant eller intravenöst. Hos yngre barn är dosen 100 pg intravenöst. Geref används för att behandla tillväxthormonbrist samt diagnostisera utsöndring av tillväxthormon från hypofysen. För att behandla tillväxthormonbrist hos barn ges en subkutan dos på 0,03 mg/kg (30 Pg/kg) en gång dagligen kl.

Anabola dopningsmedel

707

läggdags. När epifyserna är sammansmälta, avbryt behandlingen. För att diagnostisera brist på tillväxthormon ges vuxna 1 pg/kg i en intravenös engångsdos efter en fasta över natten. Viadur är ett 12-månaders implantat (120 Pg/dag) som kontinuerligt levererar leuprolidacetat för behandling av prostatacancer. Efter en initial stimulering hämmas gonadotropinsekretionen, vilket leder till minskade nivåer av LH och FSH. Hos män reduceras testosteron till kastratnivåer. Dessa minskningar inträffar efter 2–4 veckors administrering. Nafarelin är en syntetisk analog av endogent gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) med 200 gånger styrkan. Det används för att behandla tidig pubertet av centralt ursprung och endometrios [28]. Dessutom används nafarelin för att behandla kvinnor MED HUTERINELEIOMYOMAORHIRSUTISMANDASHRINKPROSTATICTISSUEINMENWITH"0( Det används även vid provrörsbefruktning. Nafarelin administreras intranasalt [28] och verkar genom att stimulera frisättningen av LH och FSH från den främre hypofysen. är försvagad. Behandling med nafarelin resulterar i sänkta serumhalter av östradiol hos kvinnor och spermatogenes hos män. De rekommenderade doserna av nafarelin är 400 pg/dag för behandling av symtom associerade med endometrios. Nafarelin har en total effekt som är likvärdig med andra GnRH-agonister. [99].

Verkningsmekanism Det syntetiska hormonet stimulerar frisättningen av gonadotropinerna i nivå med hypofysen.

Toxikologi: Kontraindikationer och biverkningar Kontraindikationer Användning av gonadotropinfrisättande faktorer rekommenderas inte till gravida och ammande mödrar. Nafarelin är kontraindicerat hos gravida eller ammande kvinnor, odiagnostiserad onormal vaginal blödning eller hos individer som är överkänsliga mot GnRH eller GnRH-agonister.

Biverkningar För gonadotropinfrisättande faktorer har följande biverkningar rapporterats: bukbesvär, rodnad, huvudvärk, yrsel, illamående/kräkningar, svullnad och smärta vid injektionsstället. För nafarelin är biverkningarna mer omfattande än vad som observerats för de gonadotropinfrisättande faktorerna. Dessa inkluderar: ångest, bröstsmärtor och ödem, yrsel, depression, minskning av skelett

708

DÄR. av Deutsch et al.

täthet, värmevallningar, huvudvärk, impotens, näsirritation, vaginal torrhet, nervositet, förändringar i humör eller libido, sömnlöshet, vaginal blödning (inklusive vaginal irritation, lukt, klåda, infektion eller smärta), hypertrofi av kvinnliga könsorgan, vaginit, dysmenorr. , pyrexi, viktökning, trötthet, akut generaliserad överkänslighetsreaktion.

Mekanismer för interaktioner Inga signifikanta läkemedelsinteraktioner har noterats med nafarelin [28]. Följande läkemedel kan dock interagera med de frisättande hormonerna när de administreras samtidigt:

Androgener, östrogener, glukokortikoider och progestiner De påverkar utsöndringen av gonadotropiner.

Digoxin och orala preventivmedel Koncentrationerna av gonadotropin är undertryckta.

Levodopa och Spironolakton Gonadotropinkoncentrationer kan vara övergående förhöjda.

Fentiaziner och dopaminantagonister Svaret på gonadotropiner kan avtrubbas av ökade prolaktinnivåer.

Insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1) Insulinlik tillväxtfaktor-1 (IGF-1), även känd som somatomedin-C, fungerar som den huvudsakliga mediatorn för verkan av humant tillväxthormon. IGF-1 har en enkelkedjig polypeptid på 70 aminosyror som har 50 % homologi med insulin. IGF medierar de anabola och tillväxtfrämjande effekterna av tillväxthormon, inklusive ökningar i produktionen av skeletttillväxt (tillväxt och metabolism av epifysplattorna), antalet och storleken på skelettmuskelceller och röda blodkroppar. Man tror att återupprättandet av förlorade neuromuskulära kontakter, på grund av nervdegeneration, underlättas av IGF-1 [28, 98].

Anabola dopningsmedel

709

Farmakologi och kinetik Läkemedelsanvändning: Förberedelser och administreringsvägar Det finns en rekombinant form av human IGF-1, mecasermin (Myotrophin, Cephalon/Chiron), som är under granskning för FDA-godkännande för användning för att bromsa utvecklingen av muskelförlamning i samband med amyotrofisk lateral skleros. Dessutom finns en ny klinisk prövning planerad att starta vintern 2002. I fas III-studien är en daglig dos av mecasermin 0,05 och 0,1 mg/kg ges subkutant föreslogs. Eftersom IGF ökar mager kroppsmassa, minskar fett, bygger ben, muskler och nerver, är det populärt bland kroppsbyggare. Det är en viktig ingrediens i många HGH-förstärkare. DETTA SÄLJS REKOMBINANT )'& ÄVEN SOM ORAL SPRAY IE )'& 0EACHTREE (EALTH0RODUCTS &, ANDINTABLETFORMIE (OMEOPATIC)'& ;100]. Sprayen appliceras under tungan tre gånger per dag, minst 30 min före eller efter måltid Tabletten tas en gång om dagen, minst 30–90 minuter efter att ha ätit.

Biosyntes av IGF-1 Det finns två insulinliknande tillväxtfaktorer – IGF-1 och IGF-2. De är polypeptider med en molekylvikt på 7 500 Da och är homologa med proinsulin. IGF-2 har mer insulinliknande aktivitet än IGF-1, medan IGF-1 är mer tillväxthormonberoende och är mer potent som tillväxtfaktor. IGF-1 syntetiseras av många vävnader (inklusive CNS och muskler), men levern är den huvudsakliga källan till cirkulerande IGF-1. Den extrahepatiska syntesen och utsöndringen av IGF är tillväxthormonberoende, men dessa IGF tros fungera lokalt som parakrina modulatorer. IGF-syntesen regleras också av sköldkörtelhormon och insulin. Cirkulerande IGF är bundna till en familj av bindande proteiner som fungerar som transportproteiner och även modulerar IGF:s verkan på målvävnader. Verkningsmekanism IGF-1 verkar genom en IGF-1-receptor, som är strukturellt relaterad till insulinreceptorn. Det har inneboende tyrosinkinasaktivitet, som förmedlar den hormonella signalen. IGF-1-receptorer finns i en mängd olika vävnader inklusive CNS, perifera nerver och muskler.

Toxikologi: Kontraindikationer och biverkningar Kontraindikationer Inga kontraindikationer har rapporterats.

710

DÄR. av Deutsch et al.

Biverkningar Följande biverkningar har rapporterats: reaktion på injektionsstället, diafores, knäsmärta och förändringar i hårväxt eller struktur sågs i fas III.

Interaktionsmekanismer Kroppsbyggare rekommenderar samtidig administrering av IGF-1 med multimineraler för att få bättre resultat.

Klomifen (Clomid®, Serophene®) [28] Klomifencitrat (2-[p-(2-klor-1,2-difenylvinyl)fenoxi]trietylamincitrat) är ett oralt administrerat, icke-steroidalt, ägglossningsstimulerande medel med en molekylvikt på 598,09 g/mol. Klomifen rekommenderas för induktion av graviditet hos patienter med polycystiskt ovariesyndrom, amenorré-galaktorrésyndrom, psykogen amenorré, post-oral-preventiv amenorré och vissa fall av sekundär amenorré av obestämd etiologi.

Farmakologi och kinetik Läkemedelsanvändning: Preparat och administreringsvägar Clomphene finns i 50 mg tabletter. Behandlingen bör börja med en dos på 50 mg dagligen i 5 dagar. Om ägglossningen inte tycks inträffa efter den första behandlingen, bör dosen ökas till 100 mg en gång per dag i 5 dagar. Denna kurs kan påbörjas så tidigt som 30 dagar efter den föregående efter att försiktighetsåtgärder vidtagits för att utesluta graviditet. Den maximala dagliga dosen är 100 mg. Om ägglossning inte inträffar rekommenderas inte ytterligare behandling. Samlag bör tidsinställas för att sammanfalla med den förväntade tiden för ägglossning. Hos patienter med ovanlig känslighet för hypofysgonadotropin, såsom de med polycystiskt ovariesyndrom, rekommenderas 50 mg dosen särskilt.

Verkningsmekanism Clomiphene interagerar med östrogenreceptorinnehållande vävnader, inklusive hypotalamus, hypofysen, äggstocken, endometrium, slidan och livmoderhalsen. Det kan också konkurrera med östrogen om östrogen-receptorbindningsställen och kan fördröja påfyllning av intracellulära östrogenreceptorer. Det blockerar den normala negativa återkopplingen av cirkulerande östradiol och förhindrar den östrogenmedierade minskningen av produktionen av gonadotropin-

Anabola dopningsmedel

711

frisätter hormon. Klomifenbehandling resulterar i en ökad frisättning av hypofysgonadotropiner, vilket initierar steroidogenes och follikulogenes. Dessa orsakar tillväxt av äggstocksfollikeln och höjer cirkulerande östradiolnivåer. Klomifen kan tillåta flera oocyter att nå mognad. Efter ägglossning stiger och sjunker plasmaprogesteron- och östradiolnivåerna under den normala ägglossningscykeln och förbereder endometriet för implantation. Det har föreslagits att både klomifens östrogena och antiöstrogena egenskaper deltar i initieringen av ägglossning, men de östrogena effekterna av klomifen är sekundära till de primära effekterna på hypotalamus-hypofys-ovariefunktion. Klomifen har inga uppenbara androgena, antiandrogena eller progestationella effekter, och det påverkar inte heller hypofys-sköldkörtel- eller hypofys-binjurefunktion. Efter utsättning av klomifenbehandling finns det vanligtvis ingen fortsatt farmakologisk effekt på efterföljande menstruationscykler. Men hos vissa kvinnor har den spontana ägglossningen fortsatt. Det bör noteras att eftersom klomifen är ett hormonliknande ämne, är dess användning förbjuden från atletisk tävling av IOC, NCAA och USOC [10, 28]. På grund av dess antiöstrogena egenskaper kan klomifen potentiellt användas för att förbättra effektiviteten av androgener genom att blockera deras sekundära östrogena effekter.

Metabolism Oralt administrerat klomifen absorberas lätt och utsöndras huvudsakligen via avföring (42 %) och en mindre del via urin (8 %). Halveringstiden för klomifen är 5 dagar; det har dock rapporterats i avföringen 6 veckor efter administrering. Det bör noteras att klomifen är en kombination av racemiska isomerer, enklomifen och zuklomifen, vars farmakokinetiska och farmakodynamiska parametrar inte har klarlagts. Zuclomiphene tros vara den mer östrogena isomeren. Klomifen verkar genomgå levermetabolism. Både oförändrat läkemedel och dess metaboliter utsöndras i avföringen via gallan. Det kan förekomma stereospecifik enterohepatisk återvinning eller sekvestrering. Zuklomifenisomeren verkar ackumuleras under flera behandlingscykler; de kombinerade maximala plasmanivåerna av enklomifen och zuklomifen verkar dock inte överstiga 100 mmol/L.

Toxikologi: Kontraindikationer och biverkningar [28] Kontraindikationer Klomifen rekommenderas inte till patienter utan intakt hypotalamus-hypofys- och äggstocksrespons (dvs obehandlad binjurebarksvikt, hypofysinsufficiens eller primär hypofyssvikt, hypofyssvikt eller annan hypofyssvikt, hypofystumör. , eller obehandlad sköldkörtelsjukdom), eftersom dessa patienter inte svarar på behandlingen.

712

DÄR. av Deutsch et al.

Hos kvinnor med diabetes mellitus, hirsutism (eller hyperandrogenism), hyperinsulinemi, fetma eller sänkta endogena östrogennivåer kan det finnas ett minskat svar på klomifen. Klomifen är kontraindicerat hos patienter med onormal eller dysfunktionell livmoderblödning av obestämt ursprung, äggstockscancer eller endometriecancer, endometrios, äggstocksförstoringar eller redan existerande ovariecystor som inte beror på polycystiskt ovariesyndrom. Clomiphene ska inte användas till kvinnor efter att befruktningen har inträffat. Clomiphene rekommenderas inte till patienter med leversjukdom eller dysfunktion, eftersom minskat clearance av läkemedlet kommer att resultera i högre plasmakoncentrationer och ökad risk för vissa biverkningar. Leverfunktionen bör utvärderas hos alla patienter innan behandlingen påbörjas. 0ATIENTER SKA RÅDAS ATT UNDVIKA ATT Dricka alkoholhaltiga drycker ELLER TOBAKSrökning under behandlingen, eftersom båda kommer att minska dess effektivitet. Hos patienter med aktiv tromboflebit eller annan aktiv tromboembolisk sjukdom ska klomifen användas mycket försiktigt. Ytterligare kontraindikationer är buksmärtor, bröstcancer, amning, allvarlig depression eller psykos, bilkörning eller användning av maskiner, testikelsvikt, synstörningar och kräkningar.

Biverkningar Följande biverkningar har rapporterats: buksmärtor, alopeci, ångest, aptitstimulering, ascites, dimsyn, förtjockning av livmoderhalsslem, diarré, dubbelsidighet, yrsel, dyspné, förhöjda leverenzymer, multiforme erytem, trötthet, huvudvärk, värmevallningar, hypotoni, ökad urinfrekvens, sömnlöshet, mastalgi, oregelbunden menstruation, mittelschmerz, illamående och kräkningar, oliguri, äggstocksförstoring, ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS), bäckensmärta, fotofobi, pleural utgjutning, lungutgjutning, klåda, emboli, rastlöshet, scotomata, sekundär malignitet, teratogenes, tromboembolism, trombos, urtikaria, synnedsättning och viktökning.

Mekanismer för interaktioner [43] Följande läkemedel och klasser av läkemedel kan interagera med klomifen när de administreras samtidigt:

Black Cohosh (Cimicifuga racemosa) Detta läkemedel kan undertrycka produktionen av luteiniserande hormon och därmed motverka klomifenbehandling.

Anabola dopningsmedel

713

Androgener Hyperandrogenism och infertilitet har associerats med ökade nivåer av hormonet prasteron, dehydroepiandrosteron och DHEA. Således kan de motverka klomifenbehandling. Sojaisoflavoner Det kan finnas konkurrens vid östrogenreceptorn, vilket minskar behandlingens effektivitet.

Tamoxifen (Nolvadex®) Tamoxifen är ett icke-steroidt antiöstrogenmedel i en klass av läkemedel som kallas selektiva östrogenreceptormodulatorer. Tamoxifens struktur är baserad på samma kärna som dietylstilbestrol, men dess ytterligare sidokedja (transisomer) ger antiöstrogen aktivitet. Tamoxifen är kemiskt relaterat till en annan antiöstrogen, klomifen. Tamoxifen är en primär behandling för metastaserad bröstcancer hos både män och postmenopausala kvinnor. Hos premenopausala kvinnor med metastaserad bröstcancer är det ett alternativ till ovarieablation. Tamoxifen är mer effektivt för patienter med östrogenreceptorpositiv sjukdom. Det är också indicerat som adjuvant terapi hos postmenopausala kvinnor med nodpositiv och nodnegativ bröstcancer efter total mastektomi eller segmentell mastektomi, axillär dissektion och bröstbestrålning. Andra potentiella fördelar med tamoxifen inkluderar sänkta serumkolesterolkoncentrationer, minskad förekomst av hjärtinfarkter och ökad bentäthet [28].

Farmakologi och kinetik Läkemedelsanvändning: Förberedelser och administreringsvägar Tamoxifen är tillgängligt som tamoxifencitrat (NOLVADEX®, AstraZeneca) i 10 mg och 20 mg tabletter. Hos patienter som har bröstcancer rekommenderas en daglig dos 20–40 mg per dag, när den är större än 20 mg/dag delas dosen upp i två (morgon och kväll). På liknande sätt är den rekommenderade dagliga dosen 20 mg/dag givet under en period av 5 år för patienter med duktalt karcinom in situ eller för att minska förekomsten av bröstcancer hos kvinnor med hög risk [28]. Dosjustering hos patienter med nedsatt njurfunktion är onödig, men patienter med gallstas kan behöva en lägre dos. Oralt administrerat tamoxifen absorberas snabbt med en maximal plasmakoncentration efter 4–5 timmar. Biotillgängligheten är jämförbar mellan 10 mg tabletter två gånger

714

DÄR. av Deutsch et al.

DAGLIG OCH EN ENKEL MG DAGLIG DOS )TS HUVUDCYTOKROM 0 METABOLITE desmetyltamoxifen, är biologiskt lik tamoxifen. Efter upprepade doser ackumuleras tamoxifen och når steady state i plasma på 4 veckor, medan desmetyltamoxifen når steady state på 8 veckor. Tamoxifen har en initial halveringstid på 7–14 timmar och en förlängd sekundär fas på 4–7 dagar, medan metaboliten har en på cirka 14 dagar. Det bör noteras att tamoxifen är förbjudet från användning (män) i atletisk tävling av IOC, USOC och NCAA [10, 28]. Verkningsmekanism Tamoxifen är en kompetitiv hämmare av östradiolbindning vid östrogenreceptorn. Det inducerar en förändring i receptorns tredimensionella form och hämmar dess bindning till det östrogenkänsliga elementet på DNA. Tamoxifen har blandade östrogenantagonist- och agonistegenskaper. I ben stimulerar det östrogenreceptorer och kan förhindra postmenopausal osteoporos, medan det i bröstvävnad har antiöstrogena effekter. Dessutom bromsas cellcykeln av tamoxifens aktivitet i kärnan. Tamoxifens interaktion med nukleärt kromatin blockerar eller förändrar uttrycket av östrogenberoende gener (RNA-transkription) och resulterar i minskad DNA-polymerasaktivitet, försämrat tymidinutnyttjande, blockering av östradiolupptag och minskat östrogensvar. Tamoxifen minskar insulinliknande tillväxtfaktor typ 1, vilket stimulerar tillväxt och utveckling av cancerceller, och stimulerar utsöndringen av transformerande tillväxtfaktor-beta associerad med hämning av aktiviteten hos bröstcancerceller. Metabolism Tamoxifen distribueras brett i hela kroppen och metaboliseras i stor utsträckning i THELIVERBYTHECYTOCHROME0 SYSTEM)NPLASMA. DESMETYLTAMOXIFEN ÄR huvudmetaboliten och är biologiskt lik tamoxifen. Tamoxifen genomgår viss enterohepatisk cirkulation. Medan utsöndringen av både det oförändrade läkemedlet och dess metaboliter huvudsakligen sker i avföringen, utgör konjugerade moderföreningar och metaboliter mer än 70 % av den totala utsöndringen [28].

Toxikologi: Kontraindikationer och biverkningar Kontraindikationer Tamoxifen är kontraindicerat hos patienter som är gravida eller ammar. Hos barn har säkerheten och effektiviteten inte fastställts. Antikoagulantia Behandling med tamoxifen är kontraindicerad hos patienter som behöver antikoagulationsbehandling och de som tidigare haft tromboembolisk sjukdom.

Anabola dopningsmedel

715

Endometriecancer Det ska inte användas till patienter med endometriecancer eller endometrieförändringar inklusive hyperplasi och polyper. Intramuskulära injektioner Intramuskulära injektioner bör inte ges under tamoxifenbehandling för att undvika blödningar, blåmärken eller hematom. )T3SKA"E5SED MED#AUTIONI0ATIENTER MED&FÖLJANDE#FÖRHÅLLANDEN 0ÅTEREXISTERANDE BENMARROWSUPRESSIONIE NEUTROPENIA LEUKOPENIA ORTHROMBOCYtopeni), onormala gynekologiska symtom (t. tryck), synstörningar (d.v.s. grå starr), lipoproteinavvikelser ( dvs hyperkolesterolemi, hyperlipoproteinemi) eller hyperkalcemi.

Biverkningar Biverkningar av tamoxifenbehandling är vanligtvis milda och övergående. Menopausala symtom (d.v.s. värmevallningar, nattliga svettningar, illamående/kräkningar) inkluderar amenorré, dysmenorré, oregelbunden menstruation, vaginal blödning, vaginal flytning och vaginal irritation (torrhet) har rapporterats, men kräver inte att behandlingen avbryts. Endometrie- och livmoderförändringar (d.v.s. endometriehyperplasi, polyper, endometrios, myom, cystor på äggstockarna) kan inträffa under behandlingen. Ökad förekomst av livmoder- och endometriecancer kan också förekomma. Tidig graviditet. Hos kvinnor som exponerats för tamoxifen under tidig graviditet har teratogenes, onormal reproduktionsanatomi, fosterdöd, spontana aborter, vaginal blödning och DES-liknande syndrom rapporterats. Medan benmärgssuppression är sällsynt har anemi, leukopeni, neutropeni och trombocytopeni rapporterats. Tromboembolism (dvs lungemboli, djup ventrombos, stroke) har rapporterats som signifikant ökad med tamoxifenbehandling. Okulära effekter (d.v.s. grå starr, hornhinneavlagringar, opacifiering av hornhinnan, optisk neurit, retinopati och synnedsättning) har rapporterats. Under initial tamoxifenbehandling för metastaserande bröstcancer kan skelettsmärta, tumörsmärta och/eller hyperkalcemi förekomma. Sekundära maligniteter har rapporterats. Förhöjda leverenzymer och hyperbilirubinemi kan förekomma och kan indikera allvarlig levertoxicitet. Sällsynta effekter, men möjligen dödliga, är kolestas, hepatit, levernekros och fettförändringar i levern. Också sällsynta är hyperlipidemi och pankreatit.

DÄR. av Deutsch et al.

716

Ibland rapporterar män som behandlas för bröstcancer en minskning av libido och impotens. Ytterligare biverkningar inkluderar: alopeci, anafylaktoida reaktioner (d.v.s. angioödem, erytemia multiforme, Stevens–Johnsons syndrom och pemfigusliknande, bullösa utslag), hosta, depression, ödem, trötthet, utslag (ospecificerat) och viktminskning.

Interaktionsmekanismer Följande läkemedel och läkemedelsklasser kan interagera med tamoxifen när de administreras samtidigt:

Antikoagulantia Det finns ökad förekomst av onormal blödning. Antineoplastiska medel och andra kemoterapimedel Antineoplastiska medel och andra kemoterapimedel (d.v.s. cyklofosfamid, ifosfamid och de icke-syntetiska kemoterapimedlen: antracykliner, docetaxel, etopoSIDE 60 PACLITAXEL VINCAALKALOINCREMISKA 4000000 400000000000 4 HIBITSCYTOKROM0 BLANDFUNKTIONSOXIDASER OCH BLOCK AV multiläkemedelsresistensglykoproteinet som är en del av mekanismen för resistens mot naturligt förekommande (icke-syntetiska) kemoterapimedel [28]. För att fastställa om denna önskvärda effekt är kliniskt signifikant, har försök utförts på tumörbärande hundar som tyder på att användningen av tamoxifen och liknande medel kan vara effektiv för att motverka resistens mot kemoterapi. medel [101, 102] Emellertid kan tamoxifen interferera med aktiveringen av andra kemoterapeutiska medel såsom cyklofosfamid och ifosfamid genom hämning av oxidaser med blandad funktion Metabolismhämmare Hämmare av tamoxifenmetabolism inkluderar antiretrovirala proteashämmare, efavirendinsporin, efavirendinsporin, efavirendinsporin. erytromycin, imatinib, nifedipin, STI-571 och diltiazem: Dessa hämmar metabolismen av tamoxifen genom att hämma cytokrom 0 !ISOZYME Metabolisminducerare Karbamazepin, barbiturater, bexaroten, bosentan, etosuximid, fosfenevirytoin, och fosfenevirytoin, metabolism av tamoxifen BYSTIMULERATHECYTOKROM0 !ISOZYME

Anabola dopningsmedel

717

Bensodiazepiner Dessa inducerar eller konkurrerar med tamoxifenmetabolism.

Östrogener och orala preventivmedel Dessa är farmakologiska motsatser till tamoxifen

Bromokriptin Detta kommer att öka serumkoncentrationerna av tamoxifen och desmetyltamoxifen.

Rifabutin, Rifampin och Rifapentine Minskar halveringstiden och den maximala koncentrationen av tamoxifen i kroppen. Detta kan minska tamoxifens effektivitet.

Sojaisoflavoner tävlar med tamoxifen vid östrogenreceptorn.

Melatonin Förstärker tamoxifens effekter.

Fytoöstrogenföreningar 0HYTOESTROGENCOMPOUNDS; Dvs "LACK#OHOSHCimicifuga racemosa)] kan förstärka eller störa tamoxifens verkan på östrogenreceptorn.

Aromatashämmare Hämmare av aromatasenzymsystemet blockerar omvandlingen av androgener till östrogener. Tillväxten av många bröstcancer är östrogenreceptormedierad och kan därför stimuleras av östrogen. Hos postmenopausala kvinnor är den huvudsakliga källan till cirkulerande östrogen (främst östradiol) omvandling av adrenalt genererat androstenedion till östron genom aromatas i perifera vävnader, som t.ex.

718

DÄR. av Deutsch et al.

fettvävnad, med ytterligare omvandling av östron till östradiol. Genom att blockera östrogenproduktionen kan östrogenkänsliga tumörer minskas i storlek och deras utveckling försenas hos vissa kvinnor. Denna klass av läkemedel är tillåtna av NCAA, men förbjudna av IOC och USOC [6, 23]. Dessutom är användning av aromatashämmare för män förbjuden eftersom det potentiellt skulle utgöra en orättvis fördel genom att minska nivåerna av östrogen och därefter förlänga testosteronets biotillgänglighet. Ett exempel på aromatasinhibitoraktivitet hos pojkar är fördröjningen av epifysfusion, vilket främjar en ökning av längden. Det krävs dock fler studier för att helt fastställa den indirekta anabola karaktären hos aromatashämmare som grupp. Trots det, även om det inte finns en stor mängd information om användningen av aromatashämmare som dopningsmedel, är potentialen för missbruk av dessa som en del av en nuvarande eller framtida anabol cocktail stor [28, 103].

Farmakologi och kinetik Läkemedelsanvändning: Preparat och administreringssätt Denna klass av läkemedel är steroida och icke-steroida hämmare av aromatasenzymsystemet. Läkemedel av denna klass används som förstahandsbehandling av lokalt avancerad metastaserande bröstcancer (hormonreceptorpositiv eller hormonreceptor okänd) hos postmenopausala kvinnor. Aromatashämmare används också för behandling av avancerad bröstcancer hos postmenopausala kvinnor med sjukdomsprogression efter antiöstrogenbehandling.

Anastrozol Anastrozol (Arimidex®, AstraZeneca) administreras oralt i 1 mg tablettform. Absorptionen påverkas inte av maten. För förstahandsbehandling tas det en gång om dagen. Behandlingen fortsätter tills tumörprogression är uppenbar. För andrahandsbehandling administreras Arimidex som en enda 1 mg tablett en gång om dagen. För patienter med lätt/måttligt nedsatt leverfunktion rekommenderas ingen dosändring. Patienter bör dock övervakas för biverkningar. Arimidex har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Inga dosförändringar är nödvändiga för patienter med nedsatt njurfunktion eller hos äldre patienter [28]. Anastrozol, moderläkemedlet, är den primära hämmaren av aromatasaktivitet. Den huvudsakliga cirkulerande metaboliten, triazol, har ingen farmakologisk aktivitet. Från en oral dos absorberas anastrozol väl i den systemiska cirkulationen och utsöndras främst i avföringen (85 %) efter levermetabolism och i mindre utsträckning i urinen (11 %). Den terminala halveringstiden för eliminering är cirka 50 timmar hos postmenopausala kvinnor. När de tas i 7 dagar en gång per dag, närmar sig plasmakoncentrationerna steady-state-nivåer, som är 3- till 4-faldigt högre än nivåerna som observerats efter en engångsdos av!RIMIDEX0LASMAPROTEINBIND AV DET CIRKULATANDE ANASTROZOLEN

Anabola dopningsmedel

719

När det gavs i en dos på 1 mg eller mer dagligen undertrycktes östradiol till den nedre detektionsgränsen (3,7 pg/L). Inom 24 timmar reducerades östradiol med 70 %, medan efter 14 dagar uppnåddes en 80 % minskning. Anastrozol visade sig inte påverka nivåerna av kortisol, aldosteron eller sköldkörtelstimulerande hormon. Det har inte direkt progestogen, androgen eller östrogen aktivitet, men påverkar cirkulerande nivåer av progesteron, androgener och östrogener. Letrozol Letrozol (Femara®, Novartis) finns i en tablett på 2,5 mg administrerad oralt. För vuxna och äldre patienter ges 2,5 mg tabletten en gång om dagen. Behandlingen bör fortsätta tills tumörprogression är uppenbar. Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion, om deras kreatininclearance är större än eller lika med 10 ml/min. Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion är ingen dosändring nödvändig. Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion bör dock försiktighet iakttas vid dosering [28]. Letrozol absorberas snabbt och fullständigt från mag-tarmkanalen och påverkas inte av mat. Det metaboliseras långsamt till en inaktiv metabolit, ett glukuronidkonjugat, som utsöndras via njurarna. Den terminala eliminationshalveringstiden är 2 dagar. Efter daglig dosering på 2,5 mg nås steady-state plasmanivån inom 2–6 veckor och är 1,5–2 gånger högre än en engångsdos. Letrozol är svagt proteinbundet. Hos postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer resulterade dagliga doser på 0,5–5 mg i östrogenundertryckning under detektionsgränserna. Det finns ingen försämring av binjuresteroidogenes, androgener eller sköldkörtelstimulerande hormon. Exemestan Exemestan (Aromasin® 0HARMACIAAND5PJOHN#O ISATIVAILABLEIN MGTABLETS Det används vid behandling av avancerad bröstcancer hos postmenopausala kvinnor vars sjukdom har utvecklats efter tamoxifenbehandling. För vuxna och äldre tas en 25 mg tablett en gång om dagen genom munnen. måltider. Denna dos är den maximala dagliga dosen; högre doser tolereras, men ökar inte östrogenundertrycket. Behandlingen fortsätter tills tumörprogression är uppenbar. Ingen säker och effektiv användning har fastställts för barn och ungdomar. Hos patienter med nedsatt leverfunktion eller nedsatt njurfunktion, dosen behöver inte ändras Exemestan absorberas snabbt med ett Tmax på 1,2 h och en biotillgänglighet på 42% Det distribueras i stor utsträckning i vävnader Exemestan är bundet till plasmaproteiner (90%). förekommer vid doser på 10–25 mg Maximalt undertryckande av cirkulerande östrogener sker 2–3 dagar efter behandlingsstart (25 mg/dag genom munnen) och kvarstår i 4–5 dagar [28]. s Exemestan har ingen effekt på syntesen av steroider, androgener, luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon.

720

DÄR. av Deutsch et al.

Aminoglutetimid Aminoglutetimid (Cytadren®, Novartis) är en oral binjuresteroidhämmare. Det används för att dämpa binjurefunktionen vid Cushings syndrom. Även om det inte är FDA-märkt, har det använts vid behandling av bröstcancer och prostatakarcinom. Aminoglutetimid finns tillgänglig som en 250 mg tablett. För behandling av Cushings syndrom får vuxna en initial dos på 250 mg genom munnen två till tre gånger om dagen i cirka 2 veckor. Underhållsdosen är 250 mg genom munnen var 6:e timme, vid behov kan denna dos ökas till maximalt 2 g per dag. Hos barn har säkerhet och effekt inte fastställts. För behandling av bröst- eller prostatacancer får vuxna en initial dos på 250 mg genom munnen två till tre gånger dagligen under 2 veckor i kombination med 40 mg/dag hydrokortison MGINTMORNING OCH DAT0- MGATBEDTIME 4HÅLLHÅLLANDE DOS 250 mg genom munnen var 6:e timme i kombination med hydrokortison (40 mg enligt beskrivning ovan) [28].

Vorozol Vorozol (Rivizor® *OHNSON*OHNSON*ANSSEN0HARMACEUTICA ISCLASSILEDASAN aromatashämmare. Det studerades som ett medel för att hantera avancerad bröstcancer hos postmenopausala kvinnor med sjukdomsprogression efter antiöstrogenbehandling. Data från kliniska fas III-tester visade dock inte någon betydelse fördel, så det togs bort från övervägande. Ingen doseringsinformation finns tillgänglig. Vorozol är ungefär 1 000 gånger mer potent än aminoglutetimid som en aromatashämmare.

Verkningsmekanism Dessa aromatashämmare verkar genom att undertrycka produktionen av östrogen i binjurarna, perifera vävnader och i själva cancervävnaden. Anastrozol och letrozol är potenta och selektiva icke-steroida hämmare av aromatas. De agerar genom att konkurrenskraftigt BINDA TILL HEMET AV EENZYMETS HEMME Exemestan är en irreversibel, steroid aromatashämmare. Eftersom det är strukturellt besläktat med androstenedion, fungerar det som falskt substrat för aromatas. Det omvandlas till en mellanprodukt som binder irreversibelt till det aktiva stället för aromatas och orsakar dess inaktivering, även känd som "självmordshämning" [28]. Aminoglutetimid hämmar den enzymatiska omvandlingen av kolesterol till pregnenolon och minskar därigenom syntesen av glukokortikoider, mineralokortikoider, östrogener och androgener. Det finns en kompensatorisk ökning av utsöndringen av adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) från hypofysen, vilket kräver administrering av glukokortikoider för att bibehålla effekterna av aminoglutetimid. Aminoglutetimid hämmar också östrogenproduktionen från androgener i perifera vävnader genom att blockera aromatasenzymet.

Anabola dopningsmedel

721

Metabolism [103, 104] Anastrozol Anastrozol metaboliseras i stor utsträckning i levern och utsöndras som metaboliter. De kända metaboliterna är triazol, ett glukuronidkonjugat av hydroxi-anastrozol och en glukuronid av anastrozol i sig. Den huvudsakliga elimineringsvägen är via feces, medan renal eliminering utgör en mindre del. Letrozol Letrozol metaboliseras till en farmakologiskt inaktiv karbinolmetabolit som utsöndras renalt som ett glukuronidkonjugat i urinen. Exemestan Exemestan metaboliseras i stor utsträckning via oxidation av metylengruppen och reduktion av 17-ketogruppen med efterföljande bildning av många sekundära METABOLITES4HEPRINCIPLEISOZYMEISCYTOCHROME0#90 !4HEMETABOliter är inaktiva eller hämmar aromatas i mindre grad än moderläkemedlet. 17-dihydrometaboliten kan ha androgen aktivitet. Aminoglutethimide (AG) I en studie utförd av Alshowaier et al. [105], de bestämde farmakokinetiken för båda enantiomererna (R-AG och S-AG, dos 500 mg racemisk AG, seriella plasma- och urinprover samlade under 48 timmar) och deras acetylmetaboliter (R-AcAG och S-AcAG) i bröstcancerpatienter. Halveringstider var likartade för båda enantiomererna, men plasma KONCENTRATIONSANALYSBY(0,#56DETEKTION AV 2 ENANTIOMERVARTIDER högre än S-AG, och den farmakokinetiska profilen för båda AG-enantiomererna följde en en-kompartment öppen modell. Av dosen 500 mg, 41 mg % utsöndrades i urinen som modersubstans (15 % R-AG och 26 % S-AG) och 5,1 % som acetylerade metaboliter (2,9 % R-AcAG och 2,2 % S-AcAG). De fann också att njurarna clearance av S-AG var 2,3 gånger större än R-enantiomeren [105]. R-AG-enantiomeren visade sig dock vara betydligt mer potent än S-AG. Utredarna drog slutsatsen att den primära faktorn som bidrar till styrkan av S-AG racemisk AG berodde i första hand på R-enantiomeren snarare än dess farmakokinetiska skillnader. Vorozol Vorozole, ett triazolderivat, är en ny tredje generationens aromatashämmare. Djurstudier utförda av Lidstrom et al. [103] på rhesusapor visade att

722

DÄR. av Deutsch et al.

biodistribution av radiomärkt vorozol [(N-metyl-11 C) Vorozol] var hög i levern och nådde en konstant nivå (20 %) av den injicerade dosen efter 10 min. Dessutom visade märkt vorozol hög specifik bindning till aromatasrik vävnad, medan bindning till andra vävnader var lägre och mindre specifik. Dissociationskonstanten (Kd) för vorozol var 17 nM [103]. I studier utförda av Gross [106] med användning av en in vitro-modell för cytokrom p450 aromatas, visades det att IC50 mot aromatas var 0,44 nM (odlade råttäggstocksgranulosaceller) och 1,38 nM (humant placenta aromatas). Vorozol visade sig vara selektivt för aromatas och påverkade inte andra cytokrom 0-BEROENDEREAKTIONER & YTTERLIGARE VOROZOLEDIDNOTEXHIBITANYAGONISTICOR antagonistisk aktivitet mot steroid- (östrogen-, progestin-, androgen- eller glukokortikoid)-receptorer. Behandling med vorozol gav en dosberoende minskning av aromatasaktivitet och cirkulerande nivåer av östrogener. Vidare minskade vävnadsnivåerna av östron och östradiol med 64 % respektive 80 %. Clearancevärden för vorozol var konstanta i alla åldersgrupper upp till 50 år. I åldersgrupper över 50 år minskade clearance-frekvensen med 0,047 l/h/år. Efter en engångsdos var clearance-värdena lägre hos bröstcancerpatienter (4,8 l/timme) än hos friska manliga och kvinnliga frivilliga (8,6 l/timme). Dessutom var läkemedelsclearance oberoende av demografiska variabler relaterade till kroppsstorlek (total kroppsvikt, kroppsyta, mager kroppsmassa), medan det skenbara distributionsflödet (Q) och centrala distributionsvolymer (Vc) var proportionella mot den totala kroppsvikten (0,17 l/h/kg respektive 0,43 l/kg). Den perifera distributionsvolymen (Vp) visade sig också vara proportionell mot total kroppsvikt och var högre hos kvinnor än hos män (0,64 respektive 0,40 l/kg). De fann att varken ras eller behandlingslängd (0,5–28 månader) var en faktor med avseende på läkemedelseffekt. De drog slutsatsen att även om det fanns en relativt hög grad av kvarstående variabilitet mellan patienter i vorozolclearance, var det osannolikt att ålder var av någon klinisk betydelse [106].

Toxikologi: Kontraindikationer och biverkningar [28] Kontraindikationer Anastrozol Anastrozol ska användas med försiktighet till patienter med levercirros eller mild till måttlig leverfunktionsnedsättning. Det har inte testats på patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Anastrozol är kontraindicerat hos premenopausala kvinnor och hos patienter som är gravida eller ammar. Det orsakar graviditetsförlust och fosterskador, men är inte teratogen. Det kan också utsöndras i bröstmjölken.

Anabola dopningsmedel

723

Letrozol Letrozol är kontraindicerat hos patienter som är överkänsliga mot letrozol eller dess mottagare. Letrozol kan orsaka fosterskador när det ges till gravida kvinnor. Det är embryotoxiskt och fostertoxiskt och kan vara teratogent. Letrozol ska inte ges till kvinnor som ammar eftersom det kan utsöndras i bröstmjölk. Exemestan Exemestan ska inte ges till premenopausala kvinnor och till patienter som är gravida eller ammar. I djurstudier orsakade exemestan fosteravvikelser och död hos foster samt orsakade andra komplikationer i bröstmjölken. Säkerheten och effekten av exemestan hos barn har inte fastställts. Aminoglutetimid Var uppmärksam på risken för kortikal hypofunktion hos patienter under stress (d.v.s. operation, trauma eller akut sjukdom). Vorozol Kontraindikationer är oklara.

Biverkningar [28] Följande biverkningar har rapporterats. Anastrozol De största biverkningarna var värmevallningar, gastrointestinala störningar (d.v.s. diarré, buksmärtor, förstoppning, illamående/kräkningar och muntorrhet), vaginal blödning, tromboembolism och nervösa effekter (d.v.s. ångest, yrsel, huvudvärk, yrsel, depression hypertoni, sömnlöshet och parestesier). Mindre frekventa effekter är asteni, ryggsmärta, skelettsmärta, bäckensmärta, artralgi, dyspné, högt blodtryck, ökad hosta, faryngit, hudutslag (ospecificerat), vasodilatation och ödem. Letrozol De vanligaste biverkningarna är skelettsmärta, ryggsmärtor, värmevallningar, illamående, artralgi och dyspné. Andra mindre frekventa effekter var perifera tromboemboliska

724

DÄR. av Deutsch et al.

händelser (d.v.s. venös trombos, tromboplebit, portalventrombos och lungemboli), kardiovaskulära händelser (d.v.s. angina, hjärtinfarkt, myokardischemi och kranskärlssjukdom) och cerebrovaskulära händelser (d.v.s. övergående ischemiska attacker, eller, hemorragiska stroke).

Exemestan De vanligaste biverkningarna inkluderar värmevallningar, trötthet, smärta (ospecificerad), depression, sömnlöshet, ångest, dyspné, yrsel, huvudvärk och viktökning. Vanliga gastrointestinala effekter inkluderar illamående/kräkningar, buksmärtor, anorexi, förstoppning och diarré. Mindre frekventa biverkningar inkluderar artralgi, alopeci, förvirring, dyspepsi, luftvägsinfektioner och urinvägsinfektioner.

Aminoglutetimid Biverkningar inkluderar dåsighet, morbilliforma hudutslag, illamående/kräkningar, anorexi, binjurebarksvikt, hypotyreos, maskulinisering, hirsutism, huvudvärk, yrsel, hypotoni, klåda, myalgi och feber. Vorozol Biverkningar är oklara.

Mekanismer för interaktioner Följande klasser av läkemedel kan interagera med aromatashämmare när de administreras samtidigt [28].

Östrogeninnehållande produkter Östrogeninnehållande produkter (inklusive orala preventivmedel, androstenedion, prasteron, dehydroepiandrosteron): Dessa produkter kommer att störa de farmakologiska effekterna av aromatashämmare.

Inducerare av cytokrom P450 3A4 och hepatiska mikrosomala inducerare #YTOKROM0!INDUCERAR KOMMER ATT ORSAKA ATT ÖKA I PLASMANLIGA KUL AVEXEMESTAN medan orala antikoagulantia, teofyllin, digitoxin, medroxiprogesteron resulterar i

Anabola dopningsmedel

725

minskade farmakologiska effekter på grund av ökade levermikrosomala enzymer av aminoglutetimid. Dexametason Aminoglutetimid påskyndar dess ämnesomsättning. Warfarin Aminoglutethimide minskar dess effekter. Etanol Det kan förstärka effekterna av aminoglutetimid.

Erytropoietin Erytropoietinstimulerande medel (ESA) är den generiska termen som används för läkemedel som stimulerar produktionen av röda blodkroppar, vilket resulterar i en större syrebärande förmåga. Det är hemoglobinet i de röda blodkropparna (RBC) som är ansvarigt för att binda syret, och det är det hemoglobinbundna syret som spelar en avgörande roll för atletisk prestation, och medel som förbättrar syretillförseln till vävnader ökar den aerobiska kraften [ 107]. Dessa läkemedel godkändes i slutet av 1980-talet eller början av 1990-talet och bestod av rekombinanta humana erytropoietiner, som också kallas %0/S RH%0/SOREPOETINER)NALLMÄNT %3!SAREKORTVERKANDE LÄKEMEDELSUELLT GIVES tre gånger i veckan) och används för att behandla anemi, medan en längre verkande form av darbepoetin ALFA AN .%30 Dvs. .OVEL %RYTROPOIETIN 3TIMULERANDE 0ROTEIN GIVES I veckodoser [108, 109]. %RYTROPOIETIN%0/ ISAGLYKOPROTEINHORMONCYTOKIN SOM PRODUCERAS AV PERITUBULÄRKAPILLÄRA ENDOTELCELLER I NJUREN%0/PRODUKTIONSTIMULERAS av låg syrespänning i blodet där det i sin tur stimulerar produktionen av röda blodkroppar (erytropoes) i benmärgen. Förutom att stimulera produktionen av erytrocyter %0/ISALSOINVOLVEDIWUNDHEALINGPROCESSEN;110] och svara på neuronal skada i hjärnan [111]. Rekombinanta isoformer av erytropoietin, epoetin alfa och darbepoetin alfa, har utvecklats, med FDA-godkännande, för behandling av anemi hos zidovudinbehandlade HIV-patienter, patienter med kronisk njursvikt och hos PATIENTER SOM FÅR CANCERKEMOTERAPI & YTTERDAMMAR godkända HAVET %0/ISO. för att minska behovet av allogena blodtransfusioner hos operationspatienter. %INDOGENA OCH REKOMBINANTISOFORMER AV %0/HAR VISATS ATT HAR OLIKA glykosyleringsmönster [112–114], vilket ger ett sätt för att eventuellt

726

DÄR. av Deutsch et al.

IDENTI första TIMETHATANISOFORMOF% 0/DARBEPOETINALFA WASIDENTIlEDINBLOODANDURINE prover från de tävlande idrottarna [115]. Sedan dess har epoetin alfa och andra isoformer förbjudits läkemedel av WADA, NCAA, IOC och USOC. övervinna problem i samband med ospecifik bindning av sekundära antikroppar vid immunoblotting. Det hade tidigare observerats ATT ANVÄNDER) "PROTOKOLINTESTINGFÖR %0/ISOFORMER RESULTERADE STARKT Icke-specifik bindning av sekundära antikroppar till urinproteiner. Men genom att använda dubbelblotting-tekniken elimineras risken för ospecifik bindning av de sekundära antikropparna till urinproteiner [116]. Men sedan 2006 har det uppstått en betydande debatt OM GILTIDEN AV DE ANTAGNA 7!$!TESTPROCEDURER FÖR%0/ efter urinprov efter träning [114, 117]. Det har föreslagits att den ADOPTERADE MONOKLONALANTI %0/ANTIKROPPARENOTMONOSPECIlCINTPROTEINRIK urin [114, 117]. Uppenbarligen kommer ytterligare test- och valideringsprocedurer att behöva utföras för att lösa detta problem.

Farmakologi och kinetik Läkemedelsanvändning: Förberedelser och administreringsvägar Epoetin Alfa (Epogen® 0ROCRIT®0ROCRIT /RTHO"IOTECH Epoetin alfa är en rekombinant form av njurhormonet erytropoietin, som produceras av äggstocksceller från kinesisk hamster med erytropoietingenen nitropoietin insatt. ett glykosylerat protein med en molekylvikt på cirka 36 000 Da. Den rekombinanta formen är biologiskt och immunologiskt omöjlig att skilja från den naturliga formen med en molekylvikt på 30 400 Da. Epoetin alfa är tillgänglig som en injicerbar i lösningar av 2 000, 3 000, 000, 4 20 000 och 40 000 enheter/ml För behandling av anemi hos patienter med kronisk njursvikt (både de på dialys och de som är dialysfria): Hos vuxna och ungdomar över 16 år är initialdosen 50–100 enheter/ kg ges antingen intravenöst (IV) eller subkutant (SC) tre gånger per vecka. Efter 2 veckors behandling bör hematokritvärdet stiga mer än fyra poäng. Om hematokritvärdet inte ökar med 5–6 poäng efter 8 veckor, då dosen behöver ökas. Det kan ta 2–6 veckor innan kliniskt signifikanta förändringar i hematokrit inträffar. Dosändringar bör inte göras oftare än en gång per månad. Doseringen måste anpassas för att hålla hematokriten inom det föreslagna målintervallet (30–36 %). Om hematokriten inte förbättras efter en dosjustering måste järnförråden omvärderas. Medianunderhållsdosen är 75 enheter/kg IV/SC tre gånger per vecka (intervall: 12,5–525 enheter/kg).

Anabola dopningsmedel

727

Hos vuxna patienter med kronisk njursvikt som inte är i dialys ges delade doser på 75–150 enheter/kg/vecka med IV/SC [28, 83]. Hos ungdomar yngre än 16 år, barn och spädbarn med mer än 1 månad i dialys är den initiala dosen 50 enheter/kg givet IV/SC tre gånger i veckan. För pediatriska hemodialyspatienter var medianunderhållsdosen 167 enheter/kg/vecka (intervall: 49–447 enheter/kg/vecka). För patienter med peritonealdialys var medianunderhållsdosen 76 enheter/kg/vecka (intervall: 24–323 enheter/kg/vecka). Hos ungdomar yngre än 16 år, barn och spädbarn med mer än 1 månad utan dialys, 50–250 enheter/kg IV/SC tre gånger i veckan. Underhållsdosen måste anpassas för att hålla hematokriten inom det föreslagna målintervallet (30–36 %). s För behandling av zidovudin-inducerad anemi hos HIV-infekterade patienter (med erytropoietinnivåer mindre än 500 mUnits/ml som får zidovudin i en dos på mindre än eller lika med 4 200 mg/vecka): För vuxna, en initial dos på 100 Enheter/kg IV/SC ges tre gånger per vecka. Hematokrit bör kontrolleras varje vecka under de första 8 veckorna. Dosen kan ökas med 50–100 enheter/kg, upp till maximalt 300 enheter/kg, om svaret är dåligt efter 8 veckor. Var 4–8:e vecka ska hematokriten utvärderas och dosen justeras därefter. Om en patient vid maximal dos inte svarar, kommer högre doser troligen inte att vara effektiva. När önskad hematokrit (30–36 %) har erhållits, bör dosen justeras för att bibehålla denna nivå. För ungdomar, barn och spädbarn 8 månader eller äldre (ej godkänd av FDA) bör en dos på 50–400 enheter/kg IV/SC ges 2–3 gånger per vecka [28, 83]. s För behandling av anemi hos patienter med icke-myeloida maligniteter [där anemin beror på minst 2 månaders samtidig administrerad kemoterapi (erytropoietinnivåer över 200 mUnits/mL)]: Hos vuxna, en initial dos på 150 enheter/kg subkutant tre gånger i veckan. Dosen kan ökas till 300 enheter/kg tre gånger i veckan om svaret är dåligt. Om de fortfarande svarar dåligt på denna maximala dos är det osannolikt att de kommer att svara på högre doser. Dosen bör justeras för att bibehålla en hematokrit på 30–36 %. För ungdomar, barn och spädbarn äldre än 6 månader (ej godkänd av FDA) kan doser på 25–300 enheter/kg IV/SC ges tre till sju gånger per vecka. s För att minska behovet av allogena blodtransfusioner hos anemiska patienter (hemoglobinnivåer mellan 10 och 13 g/dL) som är planerade att genomgå elektiv, icke-hjärt-, icke-vaskulär kirurgi: 10 dagar före operationen, på operationsdagen och i 4 dagar efter operationen , får vuxna en dos på 300 IE/kg/dag subkutant. Ett alternativ till denna regim är 600 IE/kg subkutant en gång i veckan, 21, 14 och 7 dagar före operation plus en dos på operationsdagen. Under denna terapi SKA ALLA PATIENTER FÅ TILLÄMPLIGT TILLHÅLL 0 LÄSNING NOTERA ATT denna terapi är för patienter med hög risk för perioperativa transfusioner där betydande blodförlust förväntas, och inte för anemiska patienter som är villiga att donera sitt blod. s För behandling av anemi hos prematuritet (ej godkänd av FDA) i kombination med järntillskott: Hos prematura nyfödda, en dos på 25–100 enheter/kg

728

DÄR. av Deutsch et al.

ges subkutant tre gånger i veckan. Alternativa regimer inkluderar 100 enheter/kg SC 5 gånger i veckan eller 200 enheter/kg SC varannan dag i 10 dagar. s För behandling av anemi associerad med myelodysplastiskt syndrom (MDS) (ej godkänd av FDA): Hos vuxna ges en dos på 150–300 ml/kg subkutant tre gånger i veckan. s För behandling av ortostatisk hypotoni (ej godkänd av FDA) förknippad med primär autonom funktionssvikt: För vuxna gavs en dos på 25–50 U/kg subkutant tre gånger i veckan. För alla ovanstående behandlingar verkade patienter med vare sig lever- eller njurfunktionsnedsättningar inte kräva en justering av doserna. %POETIN ALFA Administreras GENOM INTRAVENÖS ELLER SUBCUTAN INJEKTION 0EAK plasmakoncentrationer inträffar mellan 5 timmar och 24 timmar efter subkutan injektion; denna rutt ger ett mer uthålligt svar. Den cirkulerande halveringstiden är 4–13 timmar med detekterbara nivåer som bibehålls i minst 24 timmar. Den intravenösa vägen resulterar i en snabb ökning av plasmakoncentrationen. Mellan 50 ml/kg och 300 ml/kg, givet tre gånger per vecka, finns ett dosberoende svar; över 300 ml/kg finns det ingen signifikant ökning av responsen. Den farmakokinetiska profilen för epoetin alfa hos barn och ungdomar tycks likna den hos vuxna. Darbepoetin Alfa Darbepoetin alfa är en andra generationens rekombinanta form av njurhormonet erytropoietin, producerat av äggstocksceller från kinesisk hamster med erytropoietingenen insatt. Den rekombinanta formen är biologiskt och immunologiskt omöjlig att skilja från den nativa formen med en molekylvikt av 30 400 Da. Darbepoetin alfa finns tillgängligt som en injicerbar lösning i lösningar på 25, 40, 60 och 200 pg/ml [28, 83]. s För behandling av anemi hos patienter med kronisk njursvikt (både dialysfria och dialysfria) som för närvarande inte får epoetin alfa: Till vuxna, en initial dos på 0,45 pg/kg IV/SC en gång i veckan. Dosen måste justeras för att uppnå och bibehålla önskad effekt. Hos hemodialyspatienter är medianunderhållsdosen 0,41 pg/kg SC/IV en gång i veckan (intervall: 0,26–0,65 pg/kg en gång i veckan). s För anemi hos patienter med kronisk njursvikt (både i dialys och dialysfria) som får epoetin alfa i doser på 6 har ansetts vara bevis på tidigare missbruk av testosteron. Frågor har dock väckts angående giltigheten av att använda enbart T/E-kvoter som en markör för testosteronmissbruk i urindopningsanalys eftersom naturligt förekommande förhållanden >6 har rapporterats. Dessutom måste man överväga frågan om stora idrottare har högre testosteronnivåer än genomsnittet, vilket ger upphov till dessa högre T/E-förhållanden. I ljuset av dessa problem blir möjligheten att rapportera falskt positiva således ett stort bekymmer. För att komma till rätta med detta problem har alternativa metoder för att bestämma testosteronmissbruk behandlats, inklusive urintestosteron/luteiniserande hormon-förhållande, håranalys, (0,#-3 AND'#FÖRBRÄNNINGSISOTOP RATIOMASSSPEKTROMETRI I studier utförda av Kjeld et al. [132, 133] visade de att urin okonjugerat testosteron, DHT, östradiol och progesteronnivåer förändrades under olika

Anabola dopningsmedel

735

lagringsförhållanden (temperatur, närvaro av enzyminhibitorer, bakteriostatiska medel och olika salter). Okonjugerade testosteronnivåer förändrades inte när prover förvarades vid temperaturer på -20°C. När prover förvarades vid 4°C förblev de stabila i upp till 5 dagar. Men när prover förvarades vid 18°C visade sig testosteronnivåerna öka med i genomsnitt 100 % under 2–3 dagar, medan DHT-nivåerna ökade med cirka 200 %. När proverna förvarades vid 37°C var ökningshastigheten för testosteron 2–3 gånger snabbare än vid 18°C. Dessutom kan ökningshastigheten för okonjugerade androgener förändras genom tillsats av enzyminhibitorer, bakteriostatiska medel och olika salter. Förändringar i provets pH visade sig påverka nivåerna av okonjugerade androgener. Vid pH 8,6 fanns det ingen signifikant effekt, men vid pH 2 visade sig nivåerna av fria androgener öka med ungefär fyra gånger under en period av 10 minuter. Liknande resultat observerades för östradiol och progesteron. Förvaring av urinprover vid -20°C kommer således att bidra till att bevara deras profil med avseende på fria till glukuroniderade dopningsmedel samt kvaliteten på moderläkemedlet. Detta gäller för androgener, östrogener, såväl som andra droger (E-adrenoceptoragonister/antagonister, kokain, amfetamin, etc.). Vid analys av urinprover för förekomst av dopningsmedel är dock den totala läkemedelskoncentrationen av primärt intresse. Ändå kommer korrekt förvaring att bidra till att säkerställa högkvalitativa prover som kan användas för flera tester om tillfälle uppstår. Dessutom, om ett prov används ofta, bör mindre alikvoter tas och förvaras för att förhindra frys-upptiningsskador. Prover ska aldrig frysas igen efter upptining. Sålunda, när man är osäker på stabiliteten hos den förening som ska analyseras, bör provet frysas vid -20°C eller lägre. Dessutom, om provet är ett protein- eller peptidhormon, ska provet frysas och förvaras vid -70°C eller lägre. Det är viktigt att notera att proverna bör förvaras vid en konstant temperatur; därför bör självavfrostning av frysar undvikas om möjligt. Detta gäller särskilt för proteinhormoner och tillväxtfaktorer [13]. Oberoende av typen av analys är ett annat problem som ofta uppstår med urinprov bakteriell kontaminering. Bakterietillväxt i urin kan förhindras genom tillsats av ett allmänt bakteriellt statiskt medel såsom 1 % borsyra, kloroform eller toluen.

Helblod, plasma och saliv Insamling av urin under en 24-timmarsperiod kan vara obekvämt för individen och ofta kan problem med njurfunktionen bidra till felaktiga resultat. Däremot är insamling av plasma, dess transport och analys mycket bekvämare för alla berörda [13]. I allmänhet är det accepterat att analys av biologiska prover utgör ett idealiskt och objektivt sätt att fastställa användningen av dopningsmedel (eller andra droger). Analyser utförs vanligtvis på urinprover genom immunanalysscreeningar, följt av GC/MS-konformation av positiva prover. Men med tillkomsten av mer känsliga tekniker (t.ex. ELSIA) ersätter analys av plasma för specifika läkemedel många av urinanalyserna. Dessutom är plasma (eller serum) idealiskt för farmakokinetik

736

DÄR. av Deutsch et al.

studier där upprepad provtagning krävs under en kort tidsperiod. Ett exempel på provtagningstider för biotillgänglighet skulle vara: 15 minuter före bolus IV-dos av läkemedel (tid 0), följt av tider efter dosering på 5, 10, 15, 30 minuter, 1, 2, 3, …, ut till 72 h eller högre. Det bör dock noteras att plasmaprovtagning endast är representativ för den tid då den togs på grund av de snabba fluktuationer som uppstår i hormonnivåer eller förändringar i biotillgängligheten av dopningsmedel efter oregelbunden dosering med olika anabola cocktails. Användningen av andra biologiska prover såsom saliv och hår (se avsnitt 11.6.1.3) för analys av anabola steroider och andra missbruksdroger har mötts med varierande framgång. Från arbetet utfört av Rantonen et al. [134] visade de att det fanns en god korrelation mellan plasma- och salivkortisol (r = 0,47, p < 0,001) och humant tillväxthormon (hGH, r = 0,59, p < 0,001) i pediatriska fall. Men de fann också att hGH-nivåerna i saliven var ungefär 1 000 gånger lägre än den som observerades i plasma [134]. Tidigare studier utförda av Vapaatalo et al. [135] fann att när de använde TLC för screening av saliv hos testpersoner för drogerna amfepramon, amfetamin, efedrin och prolintan, kunde de endast detektera efedrin på en konsekvent basis [135]. Däremot visade urinanalys att alla läkemedel och/eller deras metaboliter fanns i urinen. Därmed drog de slutsatsen att screening av saliven för dopningsmedel var sämre än urin. Men under flera år sedan Vapaatalos studie har tekniska framsteg inom instrument och analytiska tekniker möjliggjort screening av saliven för missbruk av droger, terapeutiska läkemedel och icke-peptidhormoner. Hofman [136] visade att det i allmänhet fanns en god korrelation mellan plasma- och salivläkemedelsnivåer. På grund av dygns- och månadsvariationer i steroidhormonnivåer bör dock flera prover tas (morgon och kväll) för att ge meningsfulla resultat. I dessa situationer är uppsamlingen av saliv betydligt bekvämare än med plasma. Saliv kan samlas upp genom att låta individen spotta i ett rör eller absorbera på en bomullstuss. Det bör dock noteras att uppsamling av saliv på bomullstussar har visat sig orsaka signifikanta ökningar av nivåerna av DHEA, testosteron och progesteron. Dessutom, eftersom de flesta analyterna är stabila vid omgivningstemperaturer, kan prover skickas utan kylning. Men eftersom dessa prover inte är sterila och utsätts för nedbrytning över tid av bakterier, kan prover sterilfiltreras för att utesluta det mesta av bakteriekontaminationen. Det har visat sig att salivnivåer av steroidhormoner och andra föreningar som är proteinbundna i serumet reflekterar den obundna och aktiva koncentrationen av dessa hormoner/läkemedel. Dessutom drog Hofman slutsatsen att användningen av saliv är en utmärkt källa för detektering och övervakning av hormon- och läkemedelsnivåer som erbjuder flera fördelar (t.ex. billigare och icke-invasiv) jämfört med serumtestning.

Hår Ännu är håranalys inte fullt erkänd av internationella idrottskommittéer som ett acceptabelt sätt att bekräfta dopingmissbruk. Men analys av mänskliga eller

Anabola dopningsmedel

737

djurhår har visats av flera forskare som en lättillgänglig provkälla som kompletterar analysen av mer traditionella provtyper (t.ex. urin, serum). Testningen av hårprover för förekomst av anabola ämnen visade sig vara jämförbar med resultat från urinprover. Dessutom kan håranalys vara användbar för att omtesta prover för verifiering av missbruk eller för att skilja mellan exogena missbruk från andra former av oavsiktlig exponering för förbjudna ämnen. Oavsiktlig exponering för förbjudna ämnen, som ett resultat av intag av lagliga kosttillskott (innehåller förbjudna ämnen som inte anges på etiketten), skulle misstänkas när urinprover var positiva och hårprover var negativa. Däremot skulle kronisk misshandel misstänkas när både urin- och hårprover är positiva. Urindrogtester har använts för att övervaka efterlevnaden av reglerna för förbjudna substanser som infördes i mitten av 1970-talet av idrottsmyndigheter. Urin testas före tävling, men långa perioder (latensperiod) innan analys kan besegra dessa tester. Håranalys ger å andra sidan ett mindre tidskänsligt komplement till den mer traditionella urinanalysen. I studier utförda av Gaillard et al. [137] utvecklade de metoder för att analysera hårprover för amfetamin, anabola steroider och deras estrar och kortikosteroider. Hårprover på 50 respektive 100 mg användes för att analysera för amfetamin och anabola steroider (liksom anabola steroidestrar). Proceduren för analys av amfetaminer involverade en initial nedbrytning med 1 N NaOH, extraherad med etylacetat, derivatiserad med TFA, och därefter analyserad av GC utrustad med positiv kemisk joniseringsmasspektrometri. Analysen av anabola steroider och deras estrar var något liknande den för amfetaminerna. En modifiering av amfetaminproceduren användes för att analysera för anabola steroider och deras estrar. För analys av anabola steroider och deras estrar digererades prover i 1N NaOH och renades i hög grad med användning av fastfasextraktion på aminopropyl och kisel. PATRONOR ORTOINJEKTIONSPROVER DERIVATISERADES MED-34 &!! ANALYS utfördes på en GC kopplad till en trippelmassspektrometer. Resultat från dessa tester visade att amfetamin upptäcktes oftare i håret (10 av 19 analyser) än i urinen (6 av 30 analyser). Dessutom hittades de anabola steroiderna nandrolon och testosteronundekanoat vardera en gång i hår (2 av 25 analyser) medan ingen hittades i urin (0 av 30 analyser). I studier utförda av Dumestre-Toulet et al. [138] fick de urin- och hårprover från flera internationellt kända kroppsbyggare (som påstås ha handlat dopingmedel i Frankrike). Prover analyserades av GC/MS för anabola föreningar som inkluderade steroider och metaboliter, E2-adenergiska agonister (salbutamol [albuterol], clenbuterol), efedrin och andra dopningsmedel. De upptäckte olika dopingmedel i urinen som innefattade flera androgener och sympatomimetika. De androgener som hittades var norandrosteron (sju försökspersoner, 4,7–100,7 ng/ml), noretiokolanolon (sex försökspersoner, 0,9–161,8 ng/ml), stanozolol (fyra försökspersoner, 1–25,8 ng/ml), metenolon (fyra försökspersoner, 2,5 personer 29,7 ng/ml), testosteron (sju försökspersoner, 3–59,6 ng/mL), epitestosteron (sju försökspersoner, 1–20,4 ng/ml). Testosteron/epitestosteronförhållandet visade sig vara större än sex (fyra försökspersoner, 18,5–59,6). De sympatomimetika som hittades var efedrin (två försökspersoner, 29 och 36 ng/ml) och clenbuterol (tre försökspersoner, 0,2–0,3 ng/ml).

738 Tabell 15.11 0ERIODOFDETEKTIONFÖR VALDA DOPINGMEDEL Rutintestningsperiod för Agent Provtyp detektion Amfetaminer Urin ~3 dagar Hår N/A Androgener-Oral Urin N/A Androgener-Injektion Urin N/A Kokain/Crack Urin ~3 dagar efter användning Hår

DÄR. av Deutsch et al.

Detektionsperiod för nolltolerans ~5 dagar ~90 dagar ~21 dagar ~9 månader ~5 dagar ~90 dagar

en tidsfaktor beroende på hårlängd Aegis Sciences Corporation; HTTPASOLIDWEBCOMPS!EGIS,ABxEFRMÕ!BOUT?3ITE?0AGE

Analys av hårprover visade dock ett liknande men något annorlunda mönster av dopningsmedel som inkluderade androgenerna nandrolon (tre försökspersoner, 1–7,5 pg/mg), stanozolol (fyra försökspersoner, 2-84 pg/mg), metenolon (två försökspersoner , 17 och 34 ng/ml), testosteron enanthate (fem försökspersoner, 0,6–18,8 ng/mg) och testosteron cypionate (teo-personer, 3,3–4,8 ng/mg). Förutom androgenerna hittade de även efedrin (två försökspersoner, 0,67 och 10,70 ng/mg), salbutamol (tre försökspersoner, 15–31 pg/mg) och clenbuterol (sex försökspersoner, 15–122 pg/mg) i hårprover. Av dessa resultat drog utredarna slutsatsen att genom att analysera både urin- och hårprover kunde de bekräfta användningen och den upprepade exponeringen för dopningsmedel. Dessutom, genom att analysera hårprover samtidigt med urinanalys, kunde de avslöja ämnen som inte detekterades av enbart urinscreening. Detektionstiden för olika dopningsmedel varierar beroende på vilket prov som används och läkemedel som analyseras (tabell 15.11).

Analytiska tillvägagångssätt I en studie utförd av Kintz et al. [139] analyserade de urin och hår från två manliga kroppsbyggare med GC/MS (elektronpåverkan) för missbruk av steroider. Proverna var positiva för nandrolon, stanozolol och testosteron, och deras respektive metaboliter, vilket tyder på att håranalys var ett användbart kompletterande test för urindrogtester hos idrottare av Internationella olympiska kommittén. Steroidkoncentrationer i håret var: nandrolon (196 och 260 pg/mg hår), stanozolol (135 och 156 pg/mg hår) och testosteron (46 och 71 pg/mg hår). För analysändamål dekontaminerades hårproverna med användning av metylenklorid och cirka 100 mg hydrolyserades med 1 N natriumhydroxid (15 min @ 95°C) i närvaro av deutererade interna standarder. Läkemedlen extraherades med etylacetat och silylinerades därefter. I en annan studie utförd av Kintz (Kintz et al., 2002) med gaskromatografi-tandem masspektrometri visade de att metenolon kunde detekteras i hårprover (100 mg vardera) i koncentrationer på 7,3 och 8,8 pg/mg efter ett dekontamineringssteg med användning av metylenklorid [149].

Anabola dopningsmedel

739

Clenbuterolanalyser Analys av vävnad och genomsnittliga 24-timmarsplasmakoncentrationer av clenbuterol bestämdes med Enzyme Immunoassay (EIA) och bekräftades med GC/MS. Jämförande analytiska studier av båda metoderna har utförts tidigare och detektionsgränser (LOD), gränser för kvantifiering (LOQ) och andra parametrar för båda metoderna har publicerats. Båda kvantifieringsmetoderna var ekvivalenta och standardavvikelserna för klenbuterolkoncentrationer för standarder och prover var mindre än 5 %. Följaktligen bestämdes rac-clenbuterolkoncentrationer genom EIA [140].

Enzymimmunanalys (EIA) Analys med EIA kräver endast 20 PL plasma- eller vävnadshomogenatvolym och har känslighet för 10 pg/ml clenbuterol. Kortfattat inkuberas brunnarna i en mikrotiterbricka med 96 brunnar med antikroppen som medföljer kitet (1:11 utspädning) i 30 minuter och tvättas tre gånger med destillerat vatten. Brunnarna torkas därefter och antingen 20 PL standarder (0, 10, 25, 50, 100, 300, 900, 2 700 och 8 100 pg/ml klenbuterol) eller prover tillsätts i tre exemplar. Till proverna och standarderna tillsätts 100 PL konjugat (1:11 utspädning) och inkuberas sedan i 15 minuter vid rumstemperatur. Innehållet kasseras därefter och brunnarna tvättas tre gånger med destillerat vatten (250 PL), följt av tillsats av 100 PL substrat/kromogen-blandning. Brickor inkuberas vid rumstemperatur i mörker under ytterligare 15 minuter, och reaktionerna avslutas genom tillsats av 100 PL stoppreagens (svavelsyralösning som medföljer kitet). Absorbanser avläses inom 1 timme vid 450 nm på en mikrotiterplattläsare.

Extraktion och derivatisering av Clenbuterol för gaskromatografisk-masspektrometrisk (GC/MS) analys Extraktionen av clenbuterol från vävnadshomogenat eller plasma har beskrivits tidigare av Abukhalaf et al. [140]. Kortfattat laddades 1,0 ml clenbuterolstandarder (5, 50, 100 och 200 ng/ml) eller prover i rör och 25 PL 2 Pg/ml brombuterol (intern standard) tillsattes till en slutlig koncentration av 50 ng/ml. Därefter tillsattes 4 ml 100 mM kaliumfosfatbuffert (pH 6,0) och de buffrade extrakten laddades på i förväg jämviktade kiseldioxidextraktionskolonner i fast fas. Kolonnerna sköljdes sedan sekventiellt med kaliumfosfatbuffert (pH 6,0), 0,1 N isättika respektive metanol. Kolonner aspirerades under minst 5 minuter för att säkerställa att kolonnbädden var helt torr och alla kolonntvättar kasserades. Clenbuterol och brombuterol eluerades från kolonnen med metylenklorid-isopropylalkohol-ammoniumhydroxid (78:20:2 v/v/v). Tillsatsen av nytt elueringslösningsmedel (metylenklorid) till återstoden säkerställde fullständigt avlägsnande av vatten när det indunstades till torrhet. Till de torkade clenbuterolproverna och standarderna, 50 PL nyberedd trimetylboroxinderivatisering

740 Tabell 15.12 Blodsteroidnivåer hos manliga försökspersoner 0ERIFERALVENÖSA NIVÅER Steroidmedelvärde (ng/mL) Omfång (ng/mL) Testosteron 3,84 0,63–10,64 Dihydrotestosteron 0,19 0,07–0,28 And.1270 Androsteron . 01 0,26–2,65 17D-hydroxiprogesteron 1,04 0,48–2,20 0ROGESTERONE 0,31 0,02–0,57 0REGNENOLONE 1,34 0,29–2,39

DÄR. av Deutsch et al.

Spermatiska venösa nivåer Medelvärde (ng/mL) Område (ng/mL) 255,10 2,85–619,10 3,74 0,04–9,71 0,97 0,20–2,15 11,87 0,97–30,18 37,311 37,311 37,311 37,311. 24 10 ,97 0,83–30,10

Källa: Hammond et al. [141]

lösning (8 Pmol trimetylboroxin/ml i torrt etylacetat) tillsattes och inkuberades sedan i 20 minuter vid 60°C [140]. Rör innehållande derivatiserad clenbuterol och brombuterol fick svalna till rumstemperatur och överfördes till flaskor för autoprov (2 PL injektionsvolym). Analys utfördes på en Agilent 5 890 gaskromatograf utrustad med en MASSSELECTIVE DETECTOR-3$ 4HEANALYTESVAR LÖST MED (0-3 kapillärkolonn tvärbunden med 1% fenylmetylsilikon (15 m × 0,25 mm med 0,25 Pm tjocklek för inloppstryck). öka känsligheten. Elektronmultiplikatorn kördes vid 200 V över tune-värdet. Bärgasen som användes var helium med ultrahög renhet (99,99%) och splitless-injektion användes. Den splitless-ventilen förblev stängd i 1 min och det initiala inloppstrycket var 25 psi Kolonnhuvudtrycket hölls i 0,5 min, minskade sedan till 16 psi med en hastighet av 25 psi/min och hölls slutligen vid detta tryck under hela analysen. Detta resulterade i en flödeshastighet på 1,1 ml/min under körningen Injektortemperaturen var 280°C. Den initiala ugnstemperaturen var 150°C och hölls i 1 min; temperaturen programmerades att öka med 15°C/min till 215°C och ökades sedan till 300°C vid 35°C/min och hölls där i 2 min. Den totala körtiden var 9,76 min. Överföringsledningens temperatur hölls vid 280°C. Utvald jonövervakning användes för att förbättra analysens känslighet. Under dessa förhållanden gav brombuterol och clenbuterol rikligt med diagnostiska joner med höga m/z-värden. Hammond et al. [141] bestämde normala cirkulerande nivåer av flera endogena steroider i venöst blod från mänskliga manliga försökspersoner. Hormonnivåer bestämdes genom att använda specifika radioimmunoanalyser efter fraktionering av steroiderna på mikrokolonner (hydroxialkoxipropyl Sephadex) (tabell 15.12).

Ofrivillig dopning och falska positiva effekter För närvarande stöder Internationella olympiska kommittén (IOC) inte användningen av håranalys vid screening av dopingfall hos idrottare. Användningen av en sådan teknik för att förstärka urinanalys kan visa sig vara viktig, särskilt vid diskriminering

Anabola dopningsmedel

741

fall av ofrivillig dopning från kroniskt bruk. Till exempel, fall där hårresultaten är negativa för dopningsmedel medan urintester är positiva tyder på akut exponering (substans som introduceras ofrivilligt via mat eller dryck) snarare än kronisk. Dessutom, i fall där urinprover är positiva för dopningsmedel, kan analys av plasma-/saliv- och hårprover användas för att bekräfta förekomsten av dopningsmedel, och därigenom hjälpa till att undvika rapportering av falska positiva. Många idrottare använder lagliga, receptfria kosttillskott för att hjälpa dem i sina träningsprogram. I studierna utförda av Geyer et al. [51] visade de att vissa kosttillskott innehållande Chrysin, Tribulus terrestris och Guarana innehöll flera förbjudna ämnen som inte anges på produktetiketten. Den Chrysin-innehållande produkten innehöll androgenerna norandrostenedion och norandrostenedion, medan en Tribulus terrestris innehöll androgenerna androstenedion, androstenediol, androstenediol, norandrostenedione och norandrostenediol. Ytterligare undersökningar visade att vissa Guarana-innehållande produkter innehöll androgenerna androstenedion, androstenediol, testosteron och norandrostenedion. Dessutom varierade den totala mängden androgener avsevärt från kapsel till kapsel, med koncentrationer från 0,3 till 5 000 g per kapsel. Därefter, när dessa kosttillskott administrerades till friska frivilliga, visade sig alla urinprover vara positiva för norandrosteron, en metabolit av androgenen nandrolon. Geyer et al. [51] rapporterade vidare att norandrosteronnivåerna 3–4 timmar efter dos varierade mellan 4 och 623 ng/ml. Dessutom rapporterade de att en kvinnlig volontär ökade sitt testosteron/epitestosteronförhållande från 0,6 till 4,2. Green et al. [52] visade att 11 av 12 receptfria kosttillskott (OTC) inte överensstämde med märkningskraven som fastställdes 1994 av lagen om kosttillskott, hälsa och utbildning. Tillskotten som testades var androstenedion, androstenediol och 19nor-kogener (nor4 och 5androstene3,17dion och 19nor4 och 5androstene-3E,17-E-diol). Ett av de testade märkena innehöll 10 mg av det kontrollerade androgenet testosteron, medan ett annat märke var 77 % högre än mängden som stod på etiketten. Dessutom, av 12 testade märken, innehöll 11 mängder mindre än de angivna mängderna. Resultat från dessa två tester visade alltså att märkningen på kosttillskott inte kunde litas på med avseende på innehåll och/eller renhet. Dessutom behöver idrottare, idrottsorgan och det medicinska samfundet känna till denna information på grund av de potentiella konsekvenserna (hälsorisker, positiva urintester, etc.) som kan uppstå. Listor över förbjudna ämnen finns på World Anti-Doping Agencys webbplats (www.wada-ama.org).

Funktionell testning Dessutom kan funktionell testning av androgena eller anabola egenskaper, såväl som antiandrogen aktivitet, studeras i målvävnader (t.ex. skelettmuskulatur, gonadalvävnad, tumörer, etc.) genom hela djurmodeller [13]. Några exempel på lämpliga djurmodeller för att studera anabola och/eller androgena effekter är kapongkammen

742

DÄR. av Deutsch et al.

och kastrerade råttor. Dessutom har organkulturer och cellodlingssystem använts i många experiment och tester som ett hjälpmedel för att karakterisera effekterna av anabola/androgena medel. Dessa tillvägagångssätt är särskilt användbara när man försöker etablera eller bekräfta anabol/androgen aktivitet till en okänd substans som har karakteriserats av GC/MS och därefter isolerats och renats av (0,#;140]. Ett exempel på ett organodlingssystem är med den fina strukturen hos kanin epididymidis. I frånvaro av androgena/anabola steroidhormoner visar cellerna tecken på cellulär regression (t.ex. cellkrympning, ökat antal autofagiska vakuoler, förlust av slät endoplasmatisk retikulum och förlust av stereociliagränser), medan i närvaro av lämpliga hormoner behåller cellerna ett mer normalt utseende. Kvaliteten (d.v.s. styrkan) hos de individuella androgenerna kan bestämmas i denna typ av odlingssystem genom graden av skydd mot cellulär regression. styrkan av stöd för att bibehålla cellerna i epididymidis var: 5D-dihydrotestosteron (DHT) ≥ 3D-androstanediol ≥ testosteron > 3E-androstanediol Cellodlingsmodeller för att etablera androgena eller anabola effekter kan inkludera odlade skelettmuskelceller. Förändringar i cellulära proteiner som kreatinkinas mm-isozymet (CKmm) och strukturella proteiner (myosin tung kedja typ I och II) reflekterar graden av anabolism eller katabolism som förekommer. Med användning av avbildningssystem i samband med inverterad faskontrastmikroskopi och kraftfull bildbehandlingsprogramvara kan förändringar i cellstorlek (t.ex. hypertrofi eller atrofi) fastställas. System som detta kan också visa sig användbara i toxikologiska tester där cellvitalitet kan hanteras med sådana tekniker som analys för apoptos, uteslutning av trypanblått färgämne, förändringar i cellproliferationshastigheten, såväl som förändringar i det totala cellulära proteininnehållet. En annan fördel med in vitro-testning (organ- eller cellodling) kan vara att bestämma effekterna av direkta läkemedelsinteraktioner på målvävnader. Men när man gör den här typen av tester är det extremt viktigt att använda korrekta positiva och negativa kontroller. Den negativa kontrollen är den som bara innehåller det absoluta minimum för att bara hålla cellerna vid liv (t.ex. definierat, serumfritt medium). Å andra sidan är positiva kontroller en modifiering av de negativa kontrollerna som innehåller tillväxttillskott som hormoner, tillväxtfaktorer etc., nödvändiga för att stödja korrekt tillväxt. Fosterserum från nötkreatur kan också tillsättas för att stödja tillväxten, men detta kan maskera den sanna naturen hos de substanser som studeras eftersom serumet kan innehålla anabola hormoner som stöder tillväxten. Serumet får dock användas så länge som en modifierad negativ kontroll också innehåller serum. Ett exempel på dissektionsmedium som används för isolering av follikulära celler från äggstockar skulle vara Dulbeccos minimala essentiella medium (DMEM) SUPPLEMENTEDWITHMMOL(%0%3, )5PENICILLINM, NGSTREPTOMYCINM, 50 mg gentamicin/ml och 10 mg amfotärt i B/mL medium . Ett exempel på ett medium för att stödja tillväxt skulle vara DMEM/Hams F12-medium buffrat med MMOL(%0%3,AND.A(#/3. Mediet kompletteras ytterligare med 3 mmol (l)-glutamin/L, 100 IU penicillin/ml, 0,1 ng streptomycin/ml, 2,5 mg transferrin/ml, 4 ng natriumselenit/ml och 0,1 % (vikt/volym) bovint serumalbumin (BSA-fraktion V). Cellviabilitet kan fastställas genom att använda trypanblått uteslutning [142].

Anabola dopningsmedel

743

Interferenser från laboratorietest Anabola/androgena steroider Behandling med anabola/androgena steroider kan förändra kliniska laboratorietestresultat. Sköldkörtelfunktionstester Androgener har visat sig störa sköldkörtelfunktionstester genom att orsaka minskningar av tyroxinbindande globulin. Denna interaktion resulterar i minskningar av serum T-4-nivåer och ökningar i hartsupptag av T-3 och T-4. Vid mätning av fria sköldkörtelhormonnivåer observerades inga förändringar och inga kliniska tecken på sköldkörteldysfunktion observerades. Lysofosfatidylkolin Interferens i hormonimmunoanalyser ,YSOFOSFATIDYLCOLIN,0# HASBEENSHOWNBY,EPAGEETAL. [143] för att störa bildningen av antigen-antikroppskomplex i steroidhormon (aldosteron, kortisol och progesteron) immunanalyser, vilket gör att plasmanivåerna blir ungefär HÖGRE ÄN DET FAKTISKA ÄR NÄRVARANDE. Det visades också att tillsatsen av albumin till proverna MINSKADE ,0# INTERFERENS TILL MEDDEN TILLSATS AV KOLESTROL MINSKADE DET MED 50 %. Slutsatser från dessa tester antydde att förhållandet mellan serum ALBUMINAND,0#SHOULDBETAKENINTOACCOUNT

Hydroxikortikosteroider Danazol har rapporterats av Konishi et al. [144=STRÖMAR MED THE0ORTER 3ILBER metod för att bestämma totala 17-hydroxikortikosteroider i urinen. b-adrenoceptoragonister och -antagonister Behandling med sympatomimetiska medel (E-adrenoceptoragonister eller -antagonister, amfetamin, kokain) kan förändra kliniska laboratorietestresultat.

Amfetamin I allmänhet kan amfetamin orsaka en dygnsliknande ökning av plasmanivåerna av kortikosteroider, med halterna som högst på kvällarna. Dessutom kan amfetamin potentiellt störa analysen av steroider i urinen.

744

DÄR. av Deutsch et al.

0ROPRANOLOL 0ROPRANOLOLKANÖRSAKA FÖRHÖJDA BLODURHELÅNDER I PATIENTER MED ALLVARLIG HJÄRTSJUKDOM förhöjt serumtransaminas, alkaliskt fosfatas och laktatdehydrogenas. Acknowledgements 4HISPUBLICATIONWASSIBLEBY'RANT.UMBER022FRÅN National Center for Research Resources (NCRR), en del av National Institutes of Health (NIH).

Referenser 1. Lippi G, Franchini M, Guidi GC (2008) Doping i tävling eller dopning i sport? Br Med Bull. 86:95–107. 2. Hallakarva Gunnora ”Berserkergang” (1996). Stefans Florilegium Berserkergang-art. http:// www.ﬂorilegium.org. Åtkom 12 juni 2010. 3. Lombardo JA (1990) Anabolic-Androgenic Steroids. I: Anabolic Steroid Abuse, Lin GC och Erinoff L. Eds. NIDA Research Monograph 102:60–73. 4. Times Record News; Wichita Falls, Texas; Mån, 18 juni 2001. Speeds långa historia Amfetamindroger har orsakat problem i årtionden. Jeff Hall, Times Record News www. trnonline.com/archives/2001archives/06182001/local_news/25530.shtml. Jeff Hall kan kontaktas på (940)-763-7596 eller via e-post på[e-postskyddad]Öppnad 12 juni 2010. 'OODMAN,3AND'ILMAN! 'OODMANAND'ILMANS4HE0HARMACOLOGICAL"ASISOF Therapeutics, 1:a uppl. McGraw-Hill, New York, 1207–1226. 6. Snyder LL (2005) Hitlers hantlangare: Nazisterna som formade det tredje riket. Newton Abbot: David & Charles. ISBN: 0715320335 9780715320334. 'IBBELS% ;(ITLERSNEUROLOGICDISEASE

DIFFERENTIALDIAGNOSOF0ARKINSONSYNDROME= Fortschr Neurol Psychiatr. 57:505–517. [Tysk]. 8. http://amphetamines.com/amphetam.html (2010) Amfetaminanvändning och andra världskriget; Adolf Hitler och amfetamin http://amphetamines.com/adolf-hitler.html. Åtkomst 10 juni 2010. 9. Wanjek B, Rosendahl J, Strauss B, Gabriel HH (2007) Doping, droger och drogmissbruk bland ungdomar i delstaten Thüringen (Tyskland): prevalens, kunskap och attityder. Int J Sports Med. 28:346–353. 10. IOC (2004): http://multimedia.olympic.org/pdf/en_report_817.pdf; http://multimedia.olympic.org/pdf/en_report_1316.pdf och World Anti-Doping Agency (WADA) http://www.wadaama.org/en/prohibitedlist.ch2. Åtkomst 10 juni 2010. 7ORLD!NTI $OPING!GENCY 4HE7ORLD!NTI $OPING#ODE4HE0ROHIBITED,IST HTTPWWWWADA AMAORGRTECONTENTDOCUMENT?0ROHIBITED?,IST?%.'?&INAL?? Sept_08.pdf. Åtkoms 10 juni 2010. 12. Kochakian CD (1990) History of Anabolic-Androgenic Steroids. I: Anabolic Steroid Abuse, Lin GC och Erinoff L. Eds. NIDA forskningsmonografi 102:29–59. 13. Burtis CA och Ashwood ER (1994) I: Tietz’s Textbook of Clinical Chemistry, 2nd ed. W.B. 3AUNDERS#FÖRETAG 0HILADELPHIA 0! 14. Morrison RT och Boyd RN (1974) Organic Chemistry. Morrison och Boyd 3:e uppl. Allyn och Bacon, Inc., Boston. "UDAVARI3 /.EIL-* 3MITH! (ECKELMAN0%AND+INNEARY*& 4HE-ERCK)NDEX Ett uppslagsverk över kemikalier, droger och biologiska ämnen. 12:e upplagan. Merck Research Laboratories Division of Merck & CO., Inc., Whitehouse Station, NY. VON$EUTSCH$! !BUKHALAF)+ !BOUL %NEIN(9 7INESKI,% /STER2! 0AULSEN$& OCH 0OTTER $% E-agonist-inducerade förändringar i organvikt och proteininnehåll: jämförelse av racemisk clenbuterol och dess enantiomerer Chiralitet 12:137–148.

Anabola dopningsmedel

745

17. Mukherjee A, Kirkovsky L, Yao XT, Yates RC, Miller DD, Dalton JT (1996) Enantioselektiv bindning av Casodex till androgenreceptorn. Xenobiotika. 26:117–122. (ARDMAN*'AND,IMBIRD,% 'OODMANAND'ILMANS4HE0HARMACOLOGICAL"ASISOF Therapeuics, 10:e upplagan. McGraw-Hill, Nytt. +ING$3 3HARP2, 6UKOVICH-$ "ROWN'! 2EIFENRATH4! 5Sro+!edion of oral andeson! serumtestosteron och anpassningar till motståndsträning hos unga män. JAMA. 281:2020–2028. -EIKLE!7 !RVER3 $OBS!3 3ANDERS37 2AJARAM, -AZER.! 0HARMAKOKINETIK och metabolism av ett genomträngningsförstärkt testosteron transdermalt system för män : inﬂuens av appliceringsplats - en studie av ett kliniskt forskningscenter J. Clin. Endocrinol Metab. 81:1832–1840. 21. Wang C, Berman N, Longstreth JA, Chuapoco B, Hull L, Steiner B, Faulkner S, Dudley RE , 3WERDLOFF23 0HARMACOKINETICSOFTRANSDERMALTESTOSTERONEGELINHYPOGONADALMEN applicering av gel på ett ställe kontra fyra ställen: en General Clinical Research Center Study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 85:964–969. 22. Zhang GY, XH, WYG, WJ, WYG (1998) En farmakokinetisk studie av injicerbart testosteronundekanoat hos hypogonadala män J. Androl. 19:761–768. 23. Segura J, Ventura R, Jurado C (1998) Derivatiseringsprocedurer för gaskromatografisk masspektrometrisk bestämning av xenobiotika i biologiska prover, med särskild uppmärksamhet på missbruk av droger och dopningsmedel. matogr. B. Biomed. Sci. Appl. 713:61–90. 24. Simionescu L, Neacsu E, Zimel A, Caragheorgheopol A (1990) Utvecklingen av ett radioIMMUNOASSAYSYSTEMFORTESTOSTERONE4 ANDDIHYDROTESTOSTERON$(4 0ART4HEPREPARATION av antisera mot T. Endocrinologie. 28:107-107-325 & * 325 EGURAZARON. 4ORRE8 0LASMAANDURINARYMARKERS of oral testosteron undecanoate misuse ); Telefon: 817-335-1982; E-post:[e-postskyddad]Åtkoms 10 juni 2010. "ROEDER#% 1UINDRY* "RITTINGHAM+ 0ANTON, 4HOMSON* !PPAKONDU3 "REUEL+ "YRD 2 $OUGLAS* %ARNEST# -ITCHELL# /LSON- 2OY4 9ARLAGADDA# 0hormons3- och hormontillskott vid ﬂöhönssjukdomar och hormons3 5 till 65 år gammal som deltar i ett högintensivt motståndsträningsprogram. Båge. Internera. Med. 160:3093–3104. 'OLD3TANDARD#LINICAL0HARMACOLOGYhttp://www.goldstandard.com/index.html. 2000–2010. Åtkomst 10 juni 2010. 29. Wang C, Swerdloff RS (2002) Bör det icke-aromatiserbara androgenet dihydrotestosteron övervägas som ett alternativ till testosteron vid behandling av andropausen? J. Clin. Endokrinol. Metab. 87:1462–1466. Översikt 30. Rittmaster RS, Thompson DL, Listwak S, Loriaux DL (1988) Androstanediol glukuronid-isomerer hos normala män och kvinnor och hos män infunderade med märkt dihydrotestosteron. J. Clin. Endokrinol. Metab. 66:212–216. 31. Wang C, Iranmanesh A, Berman N, McDonald V, Steiner B, Ziel F, Faulkner SM, Dudley RE, Veldhuis JD, Swerdloff RS (1998) Jämförande farmakokinetik av tre doser perkutan dihydrotestosterongel hos friska äldre män - en klinisk forskningscenterstudie. J. Clin. Endokrinol. Metab. 83:2749–2757. 32. Kammerer RC, Merdink JL, Jagels M, Catlin DH, Hui KK (1990) Testning för administrering av fluoximesteron (Halotestin) till människa: identifiering av urinmetaboliter genom gaskromatografi-masspektrometri. J. Steroid Biochem. 36:659–666. 33. Capponi VJ, Cox SR, Harrington EL, Wright CE, Antal EJ, Albert KS (1985) Vätskekromatografisk analys för fluoximesteron i humant serum med tillämpning på en preliminär biotillgänglighetsstudie. J. Pharm. Sci. 74:308–311. &ENICEL' 0ESTRONK! &LORENCE* 2OBISON6 (EMELT6 !BENElCIALEFFECTOFOXANDrolone vid behandling av Duchennes muskeldystrofi: en pilotstudie. Neurology. 48:1225–1226. &ENICHEL'- 'RIGGS2# +ISSEL* +RAMER4) -ENDELL*2 -0ESTYRONK! 3HENG + &LORENCE* +ING7- 0ANDYA3 2OBISON6$ 7ANG( !RANDOMIZEDEFlCACYAND

746

DÄR. av Deutsch et al.

säkerhetsprövning av oxandrolon vid behandling av Duchennes dystrofi. Neurologi. 56:1075–1107. 36. Fox-Wheeler S, Heller L, Salata CM, Kaufman F, Loro ML, Gilsanz V, Haight M, Umman GC, Barton N, Church JA (1999) Utvärdering av effekterna av oxandrolone på undernärda HIV-positiva pediatriska patienter. Pediatrik. 104:e73. 37. Nilsson KO, Albertsson-Wikland K, Alm J, Aronson S, Gustafsson J, Hagenas L, Hager A, Ivarsson SA, Karlberg J, Kristrom B, Marcus C, Moell C, Ritzen M, Tuvemo T, Wattsgard C, Westgren U, Westphal O, Aman J (1996) Förbättrad slutlig längd hos flickor med Turners syndrom behandlade med tillväxthormon och oxandrolon. J. Clin. Endokrinol Metab. 81:635–640 (1996). "ERGER*2 0ALL, (ALL#$ 3IMPSON$- "ERRY03 $UDLEY2 /XANDROLONEIN!)$3 slöseri med myopati. AIDS. 10:657–662. 'UARNERI-0 !BUSREWIL3! "ERNASCONI3 "ONA' #AVALLO, #ICOGNANI! $I"ATTISTA% Salvatoni A (2001) Turners syndrom. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 14:959–965. 0ARTSCH#* 7EINBAUER'& &ANG2 .IESCHLAG% )NJECTABLETESTOSTERONEUNDECANOATE har gynnsammare farmakologiska egenskaper och farmakodynamiska egenskaper än testosteron. J Endocrinol. 132:514–519. -ALAN 0' OCH 'OULD 20 %SSENTIALS OF %NDOCRINOLOGY "LACKWELL 3CIENTIlC 0UBLICATIONS /2IORDAN*,(%D 42. Winters SJ (1990). Androgener: Anabolic physiology. Anabolicphysiology andpharmacphysiology. Steroid Abuse, Lin GC och Erinoff L. Redaktörer NIDA Research Monograph 102:113–130. 43. Tidsrapport, Dope into Gold, Jan 19,1998, vol 151, nr 3. 44. East Germany Doping Scandal: Wonder Girls and Steroids av Sarah Naimzadeh. http://serendip.brynmawr.edu/biology/b103/f00/web2/naimzadeh2.html. Åtkomst 10 juni 2010. 45. Dunn JF, Nisula BC, Rodbard D (1981) Transport of steroid hormones : bindning av 21 endogena steroider till både testosteronbindande globulin och kortikosteroidbindande globulin i human plasma J. Clin. Endocrinol. Metab. 53:58–68. 46. NIDA-forskningsrapporter Anabola steroider (2010) Direktörsrapporter 1995 till 2005. http:// search2.google.cit.nih.gov/search?q=research+Reports+%2BSteroids+%2Banabolic+steroid s&btnG.x=19.ybtn =11&btnG=Google+Search&spell=1&client=NIDA_ARCHIVE_ frontend&proxystylesheet=NIDA_ARCHIVE_frontend&output=xml_no_dtd&sort=date%3 AD%3AL%3Ad1&entqr=3&oe=UTF-8&ie=UTF-8&ie=UTF-8&ud=UTF-8&ud. Åtkomst 10 juni 2010. 47. Berendonk B (1991) Doping Dokumente: Von der Forschung zum Betrug [Dopingdokument: Från forskning till bedrägeri]. Springer-Verlag. Berlin Heidelberg. 48. Östtysklands dopningsskandal: Bortglömda offer för östtysk doping tar sin kamp till domstol. Idrottare som fick droger för att tävla i kommunismens namn söker kompensation på 8 miljoner pund. Luke Harding i Berlin; The Guardian, 11/1/2005. http://www.guardian.co.uk/ sport/2005/nov/01/athletics.gdnsport3. Åtkoms den 10 juni 2010. 0ALUSINSKI2 "ARUD7 %EFFEKT AVANDROSTENDIONEINYUNGMEN,ETTERTOTHE%DITOR JAMA. 283:741. 50. Leder BZ, Longcope C, Catlin DH, Ahrens B, Schoenfeld DA, Finkelstened JS (20 koncentrationer och serro000) oral administrering av Orion och serro00 unga män. JAMA. 283:779–782. 'EYER ( -ARECK %NGELKE 5 2EINHART 5 4HEVIS - 3CHÛNZER 7 0OSITIVT DOPINGFALL MED NORANDROSTERONE EFTER ANVÄNDNING AV KONTAMINERADE NÄRINGSTILLSÄTTNINGEN och DopingrfällemittenförsörjningstILLÄGG; gänzungsmittel]. Deutsche zeitschrift für sportmedizin. 51:378–382. 52 Green GA, Catlin DH, Starcevic B (2001) Analys av receptfria kosttillskott. Clin. J. Sport Med. 11:254–259. 4ARTER2% !MMERMAN24 /TT0EGGY* (ANDBOOKOF3UBSTANCE!BUSE.EUROBEHAVIORALLOGY.EUROBEHAVIORALLOGY. EW9ORKAND,ONDON 0REEDY 62 0ATEL 6" 2EILLY -% 2ICHARDSON 0* &ALKOUS ' -ANTLE $ /XIDANTS antioxidanter och alkohol: konsekvenser för skelett- och hjärtmuskeln. Framsida. Biosci. 4:e58–66.

Anabola dopningsmedel

747

55. DeRamundo BM, Volpe A (1990) Effekt av steroidhormoner och antihormoner på hypotalamiska beta-endorfinkoncentrationer i intakta och kastrerade honråttor. J. Endocrinol. Investera. 13:91–96. #EPERO- #UBRIA*# 2EGUERA2 "ALANA &OUCE2 /RDONEZ# /RDONEZ$ 0LASMA och muskelpolyaminnivåer hos aerobiskt tränade råttor behandlade med salbutamol. Pharm. Pharmacol. 50:1059–1064. 57. Long SF, Wilson KJMC, Sufka KJMC, Sufka , Davis WM (1996) Effekterna av samtidig administrering av kokain och nandrolon på aggression hos råttor av hankön. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 20:839–856. ,E'REVáS0:HOU1 (UANG7 .YBERG& %EFFEKTIVITET AV KOMBINATIONEN AV CODROAN och N-receptorn genuttryck i råttan nucleus accumbens och periaqueductal grå. Acta Psychiatr Scand Suppl. 412:129–132. -URRAY2, #HERMACK34 7ALTON-! 7INTERS* "OOTH"- "LÅG 0SYKOLOGISK aggression, fysisk aggression och skada i icke-partner relationer mellan män och kvinnor i behandling för missbruksrubbningar. J Stud Alcohol Drugs. 69:896–905. 7INES*$*R 'RUBER!* 0OPE('*R ,UKAS3% .ALBUPHINEHYDROCHLORIDEDEPENDENCE hos anabola steroidanvändare. Am. J. Addict 8:161–164 61. Stenman UH, Hotakainen K, Alfthan H (2008) Gonadotropiner vid dopning: farmakologisk grund och upptäckt av olaglig användning. Br J Pharmacol. 154:569–583. VON$EUTSCH$! !BUKHALAF)+ 7INESKI,% !BOUL %NEIN(9 0OTTER$% AND0AULSEN$& (2002) Distribution och muskelbesparande effekter av clenbuterol i bakbensupphängda råttor. Pharmacol. 65:38–48. VON$EUTSCH$! !BUKHALAF )+ 7INESKI,% 3ILVESTROV.! AND0OTTER$% #HÄNGER i muskelproteiner och spermidinhalt som svar på avlastning och clenbuterolbehandling. Burk. J. Physio. Pharm. 81:28–39. 7INESKI,% VON$EUTSCH$! !BUHALAF)+ 0ITTS3! 0OTTER$% AND0AULSEN$& Muskelspecifika effekter av bakbenssuspension och clenbuterol hos mogna råttor av hankön. Celler Vävnader Organ. 171:188–198. +ATZUNG"' "ASIC#LINICAL0HARMACOLOGY THED-C'RAW (ILL .EW9ORK 66. Schmekel B, Rydberg I, Norlander B, Sjosward KN, Ahlner J, Andersson RG (1999). Stereoselektiv farmakokinetik av S-salbutamol efter administrering av S-salbutamol racemat hos friska frivilliga. Eur. Respir. J. 13:1230–1235. 67. von Berg A, Berdel D (1993) [Ett nytt beta-2 sympatomimetiskt läkemedel med längre effektivitet. Jämförelse med nuvarande beta-2 sympatomimetiska läkemedel i terapi av bronkial astma i barndomen]. Monatsschr. Kinderheilkd. 141:53–58. %UDRA %UROPEAN!GENCYFORTHE%VÄRDERING AV-EDICAL0RODUCTS6ETERINÄR-EDICINER AND Information Technology Unit); Clenbuterol. EMEA/MRL/723/99-FINAL feb 2000. www. ema.europa.eu/pdfs/vet/mrls/072399en.pdf. Westferry Circus, 7 Canary Wharf, E14 4HB LONDON, (Tel: +44 207 418–8569 Fax: +44 207 418–8416)/E-post:[e-postskyddad]Åtkomst 10 juni 2010. 69. Morales-Olivas FJ, Brugger AJ, Bedate H, Garcia-Diez JM, Morcillo E, Esplugues J (1980) [Clenbuterol: en ny partiell antagonist av beta-adrenerga receptorer (författarens översättning)]. Båge. Farmacol. Toxicol. 6:131–138. 0EREZ 2 'ARCIA - !RIAS 0 'ALLARDO - 6ALENZUELA 3 2UDOLPH -) )HINNING AV xylazin inducerad livmoderkontraktilitet av klenbuterol och nifedipin. Res. Veterinär. Sci. 63:73–76. 71. Stegmann GF, Bester L (2001) Vissa kardiopulmonella effekter av midazolampremedicinering hos clenbuterolbehandlade tikar under kirurgisk endoskopisk undersökning av livmodern och ovariehysterektomi. J. S. Afr. Veterinär. Assoc. 72:33–76. -ALTIN#! $ELDAY-) (AY3- )NNES'- 7ILLIAMS0% %EFFEKTER AV BOVINEPITUITÄRT tillväxthormon ensamt eller i kombination med beta-agonisten clenbuterol på muskeltillväxt och sammansättning hos kalvkalvar. Br. J. Nutr. 63:535–545. 73. Smith DJ (1998) Farmakokinetiken, metabolismen och vävnadsrester av beta-adrenerga agonister i boskap. J. Anim. Sci. 76:173–194.

748

DÄR. av Deutsch et al.

-ALTIN#! $ELDAY-) 7ATSON*3 (EYS3$ .EVISON)- 2ITCHIE)+ AND'IBSON0( Clenbuterol, en E-adrenoreceptoragonist, ökar den relativa muskelstyrkan hos ortopediska patienter. Clin. Sci. 84:651–654. "ATES0# 0ELL*- !KTION OCH INTERAKTION AV TILLVÄXTHORMON OCH BETA-AGONIST clenbuterol, på tillväxt, kroppssammansättning och proteinomsättning hos dvärgmöss. Br. J. Nutr. 65:115–129. 2EEDS0* (AY3- $ORWOOD0- OCH0MULMERATION 2- OF 3TIMULMERATION av muskelmuskler på 3TIMULMERATION 2- 3TILEW proteinbiosyntes Br. J. Nutr 56:249-258 77. Reichel K, Rehfeldt C, Weikard R, Schadereit R, Krawielitzki K (1993) [Effekt av en betaagonist och en beta-agonist/beta-antagonistkombination på muskeltillväxt, kroppssammansättning och proteinmetabolism hos råttor] Arch. Tierernahr. 45:211–225. !BUKHALAF)+ VON$EUTSCH$! 7INESKI,% 3ILVESTROV.! !BERA3! 3AHLU37 AND0OTTER DE (2002) Effekt av bakbensupphängning och clenbuterolbehandling på polyaminnivåer i skelettmuskulaturen Pharmacol 65:145-154 79. Apseloff G, Girten B, Walker M, Shepard DR, Krecic ME, Stern LS och Gerber N (1993) Aminohydroxybutane bisphosphonate and clenbuterol prevent bone förändringar och retard muskelatrofi respektive hos svansupphängda råttor. J. Pharmacol. Exp. Terap. 264:1071–1078. 'IRTEN" /LOFF# 0LATO0 %VELAND% -EROLA!* +AZARIEN, 3KELETALMUSKLEANTIOXIdant enzymnivåer hos råttor efter simulerad viktlöshet, träning och dobutamin. Fysiolog. 32 (1 Suppl): S59–S60. 81. Bloomﬁeld BE, SA, SA, Weisbrode SE (1997) Effekter av kraftig träning och administrering av betaagonist på bensvar på bakbensupphängning J. Appl. Physiol. 83:172–178. 82. Desplanches D, Favier R, Sempore B, Hoppeler H (1991) Hela kroppen och muskelrespirationskapacitet med dobutamin och bakbenssuspension. J. Appl. Physiol. 71:2419–2424. 4RYNISZEWSKI# .URSES$RUG,OOSELEAF"LANCHARD,OEB0UBLISHERS ,,#"LUE "ELL 0! 84. Takeo S, Elmoselhi AB, Goel R, Sentex E, Wang J, Dhalla NS (2000) Attenuering av förändringar i sarkoplasmatisk retikulär genuttryck i hjärthypertrofi genom propranolol och verapamil. Mol. Cell Biochem. 213:111–118. 85. Katz I, Lloyd T, Kaufman S (1976) Studier av fenylalanin- och tyrosinhydroxylering med tyrosinhydroxylas från råtthjärna. Biochim Biophys Acta 445:567–578. &ITZPATRICK0& 4HEAROMATICAMINOACIDHYDROXYLASESAdv Enzymolrelaterade områden Mol Biol. 74:235–294. 87. Siegel GJ, Albers RW, Alganoff BW, Katzman R (1981) Basic Neurochemistry, 3rd Ed. Little, Brown och Company Boston. 88. Hardin AO och Lima JJ (1999) Beta 2-adrenoceptoragonist-inducerad nedreglering efter kortvarig exponering. J. Recept. Signalöverföring. Res. 19:835–852. 'ENAZZANI!2 0ETRAGLIA& -ERCURI. "RILLI' 'ENAZZANI!$ "ERGAMASCHI- $E2AMUNDO BM, Volpe A (1990) Effekt av steroidhormoner och antihormoner på hypotalamiska betaendorfinkoncentrationer i intakta och kastrerade honråttor. J. Endocrinol. Investera. 13:91–96. #EPERO- 0EREZ 0ERTEJO9 #UBRIA*# 2EGUERA2 "ALANA &OUCE2 /RDONEZ# /RDONEZ$ och Escudero D (2000) Muskel- och serumförändringar vid administrering av salbutamol hos aerobiskt tränade råttor. Comp. Biochem.. Physiol. C. Toxicol. Pharmacol. 126:45–51 91. Cubria JC, Ordonez C, Reguera RM, Tekwani BL, Balana-Fouce R och Ordonez D (1999) Tidiga förändringar av polyaminmetabolism inducerade efter akut administrering av clenbuterol i mushjärta. Life. Sci. 64:1739–1752. 92. Turchanowa L, Rogozkin VA, Milovic V, Feldkoren BI, Caspary WF och Stein J (2000) Inﬂuence of physical exercise on polyamine synthesis in the rat skeetal muscle.Eur. J. Clin. Invest. 30:72–78 93. Westerhof FJ, Zuidhof AB, Kok L, Meurs H, Zaagsma J (2005) Effekter av salbutamol och enantiomerer på allergeninducerade astmatiska reaktioner och hyperreaktivitet i luftvägarna Eur Respir J. 25:864–872. /2IORDAN4' -AO7 0ALMER," #HEN** !SÖKAR EFFEKTRNA AV FRACEMIKA OCH ENKEL enantiomer albuterol på luftvägssekret hos långtidsintuberade patienter. Bröst. 129:124–132.

Anabola dopningsmedel

749

(OFFMAN 2* (OFFMAN 23 &REYBERG #, 0OPPENGA 2( .ELSON ,3 #LENBUTEROL-intag som orsakar förlängd takykardi, hypokalemi och hypofosfatemi med bekräftelse av kvantitativa nivåer. J. Toxicol. Clin. 39:43.9.9 Toxicol. 9:43.9.9 Avila AH, Morgan CA, Bayer BM (2003) Stressinducerad dämpning av immunsystemet efter utsättning från kronisk kokain. J. Pharmacol. Exp. Ther. 305:290–297. 97. www.cyberflex.co.uk/steroidcyclofenil .htm. Åtkomst 10 juni 2010. 98. Lewis MI, LoRusso TJ och Fournier M (1997) Anabolic influences of insulin-like growth factor I och/eller growth hormone on the diaphragm of young rats. J. Appl. Physiol. 82 :1972–1978. 99. Wong JM, Forrest KA, Snabes SZ, Zhao SZ, Gersh GE, Kennedy SH (2001) Efﬁcacy of nafarelin in assisted reproductive technology: a meta-analysis. Hum Reprod Update, 7:92–101. 100. www.achilleshealthmart.com. Åtkomst 10 juni 2010. 101. Ishii I, Kitada M (1997) [Multidrug-resistance by induction of inactivation for anti-cancer drugs]. Nippon Rinsho 55:1044–1049. 7addle *2 & ine 2, #ASE " # 4ROGDON -, 4yczkowska + & razier $ 0age 2, 0Hase) AndPharmacokineticAnalysisofHigh DosetamoxifenandChemotherapyNormal and Tumor Bearing Dogs. Cancer Chemother. Pharmacol. 44: 74–80. +IRILOVAS $ ,INDBLOM " ,U , "ERGSTROM % "ERGSTROM - Westlin JE, Langstrom B (1998) Syntes, biodistribution av rhesusapor in vivo och in vitro utvärdering av en 11C-märkt potent aromatashämmare: [N-metyl-11C] vorozol. Nucl. Med. Biol. 25:497–501. 0IOTROVSKY 6+ (UANG -, 6AN 0EER ! ,ANGENAECKEN # %EFFEKTER AV DEMOGRAFISKA variabler på vorozols farmakokinetik hos friska frivilliga och hos bröstcancerpatienter. Cancerkemother.42. :221–228. !LSHOWAIER)!EL 9AZIGI! %ZZAT! !BDEL 7ARITH!.ICHOLLS0* 0HARMAKOKINETIK för S- och R-enantiomerer av aminoglutetimid efter oral administrering av racemiskt läkemedel till bröstcancerpatienter. J. Clin. Pharmacol. :1136–1142. 'OSS0% 0RE KLINISK OCH KLINISK ÖVERSIKT AV VOROZOL NYTREDJE GENERATIONAROMATAS-hämmare. Breast Cancer Res. Treat. 49 Suppl. Br J Pharmacol 154:529-541 108. Zhu Y, D'Andrea AD (1994) Den molekylära fysiologin för erytropoietin och erytropoietinreceptorn. Curr Opin Hematol. 1:113–118. 109. F. Hoffmann-La Roche Ltd. http://www.roche.com/investors/ir_update/inv-update-2006-04-27. htm. Åtkom 10 juni 2010. 3IR£N!, &RATELLI- "RINES- 'OEMANS# #ASAGRANDE3 ,EWCZUK0 +EENAN3 'LEITER# 0ASQUALI # #APOBIANCO ! -ENNINI 4 (EUMANN 2 #ERAMI ! %HRENREICH)0 ('HEZZI)0 ('HEZZI) Erytropoietin förhindrar neuronal apoptos efter cerebral ischemi och metabolisk stress. Proc Natl Acad Sci USA. 98:4044–4049. 111. Haroon ZA, Amin K, Jiang X, Arcasoy MO (2003) En ny roll för erytropoietin under inducerad skada läkningssvar. Am J Pathol. 163:993–1000. 112. Sasaki H, Bothner B, Dell A, Fukuda M (1987) Kolhydratstruktur av erytropoietin uttryckt i kinesiska hamsteräggstocksceller av humant erytropoietin cDNA. J Biol Chem. 262: 12059–12076. 3KIBELI6 .ISSEN ,IE' 4ORJESEN0 3UGARPROlLINGPROVESTHATHUMANSERUMERYTHROpoietin skiljer sig från rekombinant humant erytropoietin. Blod. 98:3626–3634. 114. Delanghe-20-detektion av Bollense-2R rekombinant humant erytropoietin i urin efterföljande ansträngande fysisk träning Blod 107:4711–4713 115 Antidopingforskning. http://www.antidopingresearch.org. "Anti-doping Research (ADR): En av världens ledande antidopningsforskningsorganisationer." Tillträde den 10 juni 2010. 116. Lasne F (2003) Double-blotting: en lösning på problemet med icke-specifik bindning av sekundära antikroppar i immunoblotting-procedurer. J Immunol Methods. 276:223–226. 117. Koudinov AR (2006) WADA, IOK:s testning av erytropoietin är falskt. Dopingtidningen. 3:1-5. Tillgänglig på: http://dopingjournal.org/content/3/1/.

750

DÄR. av Deutsch et al.

118. Hoffman La Roche – Mircera (C.E.R.A.). http://www.roche.com/med-cor-2006-07-17. Hämtad 2009-11-07. #ANAUD " -INGARDI ' "RAUN * !LJAMA 0 +ERR 0' ,OCATELLI & 6ILLA '6AN 6LEM " McMahon AW, Kerloëguen C, Beyer U (2008) STRIATA Study Investigators. Intravenös C.E.R.A. bibehåller tidigare stabila hemoglobinnivåer hos patienter på dialys. behandlad med darbepoetin alfa: resultat från STRIATA, en randomiserad fas III-studie. Nephrol Dial Transplant. 23:3654–3661. 120. Kunishige M, Mitsui T, Akaike M, Kawajiri M, Shono M, Kawai H, Matsumoto T (2003) Överuttryck av myoglobin och antioxidantenzymer i trasiga röda fibrer i skelettmuskulaturen från patienter med mitokondriell encefalomyopati Muscle Nerve 28:484–492 121. Macdougall IC (2005) CERA (Continuous Erythropoieties a new erythropoieties): för behandling av anemi Curr Hematol Rep. 4:436–440. ,UNDBY# (ELLSTEN9 *ENSEN-" -UNCH!3 0ILEGAARD( %RYTROPOIETINRECEPTORIN mänsklig skelettmuskel och effekterna av akuta och långvariga injektioner med rekombinant humant erytropoietin på skelettmuskeln J Appl Physiol. 104:1154–1160. 123. Juul SE, Yachnis AT, Christensen RD (1998) Vävnadsfördelning av erytropoietin och erytropoietinreceptor i det utvecklande mänskliga fostret. Early Hum Dev. 52:235–249. /DELL7$ 'RIFlN* 0ULSATILESECRETIONOFHUMANCHORIONICGONADOTROPININNORMALA vuxna. N Engl J Med. 317:1688–1691. 125. Milano M, Collomp R (2005) Erytropoietin och neuroprotection: ett terapeutiskt perspektiv. J Oncol Pharm Pract. 11:145–149. 126. Abukhalaf IK, Mitchell CD, von Deutsch AW, Wineski LE, Silvestrov NA och von Deutsch DA (2007) Xanthine oxidase and myoglobin release in post-suspended rats. ASSGB Space Biol. Tjur. 20:93–94. 127. Henke A, Gromoll J (2008) Nya insikter i utvecklingen av koriongonadotropin. Mol Cell Endocrinol. 291:11–19. 128. Weber MA, Kinscherf R, Krakowski-Roosen H, Aulmann M, Renk H, Künkele A, Edler L, Kauczor HU, Hildebrandt W (2007) Myoglobinplasmanivå relaterad till muskelmassa och ﬁbersammansättning: en klinisk markör för muskelförtvining ? J Mol Med. 85:887–896. 129. Takayanagi A, Kobayashi K, Hashimoto K, Kato R, Masumori N, Itoh N, Tsukamoto T (2008) Fall av androgen anabola steroidmissbruk orsakade hypogonadotrop hypogonadism. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi. 99:729–732. 130. Karila T, Hovatta O, Seppälä T (2004) Samtidig missbruk av anabola androgena steroider och humant koriongonadotropin försämrar spermatogenesen hos kraftidrottare. Int J Sports Med. 25:257–263. 131. van de Kerkhof DH, de Boer D, Thijssen JH, Maes RA (2000) Utvärdering av testosteron/epitestosteronförhållandet inflytande faktorer som bestämts i dopningsanalys. J. Anal. Toxicol. 24:102–115. +JELD*- 0UAH#- *OPLIN'& 2ISEOFUNCONJUGATEDSEXHORMONESINHUMANURINEON lagring. Clin. Chim. Acta. 80:285–291. +JELD*- 0UAH#- *OPLIN'& ,ABILETESTOSTERONECONJUGATEINHUMANURINEYTTERLIGARE bevis. Clin. Chim. Acta. 93:227–233. 2ANTONEN0* 0ENTTILÛ) -EURMAN*( 3AVOLAINEN+ .ÛRVÛNEN3 (ELENIUS4 'ROWTH-hormon och kortisol i serum och saliv. Acta Odontol Scand. 58:299–303. 135. Vapaatalo H, Karkainen S, Karkainen S, 19 saliva, 4). och urinprov i tunnskiktskromatografisk detektion av centrala nervstimulerande medel. Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 4:5–8. 136. Hofman LF (2001) Human saliva as a diagnostic specimen. J. Nutr. 131: 1621S–1625S. 'AILLARD9 6AYSSETTE& 0EPIN' #OMPAREDINTRESSEMELLAN HÅRANALYS OCHURINALYS i dopingkontroller. Resultat för amfetamin, kortikosteroider och anabola steroider hos tävlingscyklister. Forensic Sci.–304.6REUM: $1043IR: $104.61 IMELE6 ,UDES" 'ROMB3 +INTZ0 (AIRANALYSISOFSEVEN kroppsbyggare för anabola steroider, efedrin och clenbuterol. J. Forensic. Sci. 47:211–214. +INTZ0 #IRIMELE6 3ACHS( *EANNEAU4 ,UDES" 4ESTINGFORANABOLICSTEROIDSINHAIR.10 Forens bodybuilders.9 216.

Anabola dopningsmedel

751

!BUKHALAF)+ VON$EUTSCH$! 0ARKS"! 7INESKI,% 0AULSEN$& !BUL %NEIN(9 AND 0OTTER$% #OMPARATIVE ANALYTICAL QUANTITATIONOFCLENBUTEROLINBIOLOGICALMATRICES using GC-MS and EIA. Biomed Chromatogr. 14:99–105. A, Konturi. Hammonden 141, Konturo Hamkon. , Vihko R (1977) Den samtidiga radioimmunoanalysen av sju steroider i humant spermatiskt och perifert venöst blod. J. Clin. Endocrinol. Metab. 45:16–24. (ARPER*- -ACKINSON) "UTTERY0* 4HEEFFECTSOFBETAAGONISTI AIM. Endocrinol. 7:477–484. 143. Lepage N, Roberts KD, Langlais J (1993) Interference of lysophosphatidylcholine in hormone radioimmunoassays. Clin Chem. 39:865–869. +ONISHI (-INOUCHI 4 9AMAJANAZOLI MED 0ORTERn3ILBER-metoden för bestämning av 17-hydroxikortikosteroider i urinen. Ann. Clin. Biochem. 38:277–279. 145. Ahn YS (2000) Effektivitet av danazol vid hematologiska störningar. Acta Haematol 84:124–124,122–122, 84:124–122 -C-ILLAN2 4HEFFEKTEN AV BEHANDLING PÅ PLATTAASSOCIERAD autoantikropp vid kronisk immun trombocytopen purpura. Blod. 81:2872–2877. 147. Otawa M, Kuriyama Y, Iwase O, Kawanishi Y, Miyazawa K, Aizawa S, Nehashi Y, Nakano - 4OYAMA+ ;0OSIBLEROLEOFIMMUNOCOMPETENTCELLSONPERIODICEXACERBATIONOF idiopatisk trombocytopenic purpura]. Rinsho Ketsueki 38:331–335. #ONVERTINO6! 0OLET*, %NGELKE+! (OFmER'7 ,ANE,$ "LOMQVIST#' )ÖKAD beta-adrenerg känslighet inducerad av 14 dagars exponering för simulerad mikrogravitation. J. Gravit. Physiol. 20n0 +INTZ 0 #IRIMELE 6 $UMESTRE 4OULET 6 6ILLAIN - ,UDES ÖPPNINGSKONTROLL FÖR metenolon med hjälp av håranalys med gaskromatografi-tandem masspektrometri. J. Chromatogr. B. Analyt Technol. Biomed. Life Sci. 766:161–167. 150. Jarsch M, Brandt M, Lanzendörfer M, Haselbeck A (2008) Comparative erythropoietin receptor binding kinetics of C.E.R.A. och epoetin-beta bestämt genom ytplasmonresonans och konkurrensbindningsanalys. Farmakologi. 81: 63–69. 6ENG 0EDERSEN0 &REISE+* 3CHMIDT2, 7IDNESS*! 0HARMAKOKINETISK DIFFERENTIERING av läkemedelskandidater med hjälp av systemanalys och fysiologisk baserad modellering. Jämförelse av C.E.R.A. och erytropoietin. J Pharm Pharmacol. 60:1321–1334.

Ytterligare läsning Akahane K, Furukawa Y, Ogiwara Y, Haniuda M, Chiba S. Beta-adrenoceptorblockerande effekter av en selektiv beta 2-agonist, mabuterol, på det isolerade, blodperfunderade högra förmaket hos hunden. Br. J. Pharmacol. 97:709-716 (1989). Amemiya K, Asano T, Arika T, Nakamura M, Kudoh M. Speciell toxikologi-fysiskt beroendepotential, antigenicitet och mutagenicitet av mabuterol. Arzneimittelforschung. 34:1685-1686 (1984). Amemiya K, Kudoh M, Suzuki H, Saga K, Hosaka K. Toxicology of mabuterol. Arzneimittelforschung. 34:1680-1684 (1984). "ARONTI ! ,ELLI - -ANINI' 6ERDIANI 0 0ROCATEROL MÄTT AEROSOL HOS PATIENTER MED KRONISK obstruktiv lungsjukdom. Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 7:363–368 (1987). Baselt RC, Cravey Toxic Disposition. Drugs and Chemical in Man, 4:e upplagan Chemical Toxicology Institute Foster City, CA, (1995). Beastall GH, Ratcliffe WA, Thomson M, Semple CG. Trilostaninterferens med steroidanalyser. Lancet. 1:727–728 (1981). Bowers LD. Analytiska framsteg inom detektion av prestationshöjande föreningar. Clin. Chem. 43:1299–1304 (1997). Brambilla G, Cenci T, Franconi F, Galarini R, Macri A, Rondoni F, Strozzi M, Loizzo A. Klinisk och farmakologisk profil i en clenbuterolepidemisk förgiftning av kontaminerat nötkött i Italien. Toxicol. Lett. 114:47–53 (2000).

752

DÄR. av Deutsch et al.

Brasch J, Flader S. Humana androgena steroider påverkar tillväxten av dermatofyter in vitro. Mykoser. 39:387–392 (1996). Brown J, Clasper C, Smith T, Lomax MA. Effekter av en beta 2-adrenerg agonist, cimaterol och kortikosteron på tillväxt och slaktkroppssammansättning av hanråttor. Comp. Biochem. Physiol. 102:217–220 (1992). Byrem TM, Beermann DH, Robinson TF. Beta-agonisten cimaterol förbättrar direkt kronisk proteinaccretion i skelettmuskulaturen. J. Anim. Sci. 76:988–998 (1998). Byrem TM, Robinson TF, Boisclair YR, Bell AW, Schwark WS, Beermann DH. Analys och farmakokinetik av cimaterol i växande Holstein-stutar. J. Anim. Sci. 70:3812-3819 (1992). Cardoso LA och Stock MJ. Effekt av clenbuterol på tillväxt och kroppssammansättning under matrestriktion hos råttor. J. Anim. Sci. 74:2245–2252 (1996). Chance WT, Zhang X, Zuo L, Balasubramaniam A. Reduktion av tarmhypoplasi och kakexi hos tumörbärande råttor som bibehålls på total parenteral näring och behandlas med peptid YY och clenbuterol. Näring. 14:502–507 (1998). #HIKHOU& -OLONEY!0 !USTIN&( 2OCHE*& %NRIGHT7*%PÅVERKAR PÅ plasmakoncentrationer av olika hormoner och metaboliter hos frisiska stutar. Tam. Animal. Endocrinol. 8:471–480 (1991). Dopinganteckningar: Kohl positiva CERA ; detaljer om Riccos doping; Asifs dopingöverklagande har ajournerats; 4HOMASGETSHOMECONlNEMENT.EW9ORK4IMES0UBLISHED-ONDAY /CTOBER http:// www.nytimes.com/2008/10/13/sports/13iht-doping13.16915406 June Accessed20106 Eisen.html Eisen.html EJ, Croom WJ Jr, Helton SW. Differentiellt svar på den beta-adrenerga agonisten cimaterol i möss selekterade för snabb förstärkning och icke-selekterade kontroller. Anim. Sci. 66:361–371 (1988) Fischer W, Lasek R, Muller M. Anticonvulsant effekter av propranolol och deras farmakologiska modulering. Pol. J. Pharmacol. Pharm. 37:883–896 (1985). 'ALAN-ARTIN!- -ARINO*) 'ARCIADE4IEDRA-0 -ARABE** #ABALLERO,OSCOS-* - ARINO-- Bestämning av nandrolon och metaboliter i urinprover från stillasittande personer och idrottare. J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. 761:229–236 (2001) 'ERMOUTY* !UBERT* #LAVIER* 0ARAMELLE" 6OISIN#;,LÅNG LÅNG TOLLERABILITET AVFORMOTEROLIN kroniska obstruktiva bronkopatier]. Allerg. Immunol0ARIS 24:342–3237 (LEINIX!(WEIN) 0ROBENECID SULlNPYRAZON OCH PYRAZINAMIDONOTINHIBER utsöndring av beta 2-adrenoceptoragonisten clenbuterol i nötkreatur i nötkreatur. Fodertillsats Kontam. 13:603–608 (1996). 'LEIXNER! minskar något urinutsöndring av clenbuterol. Livsmedelstillsats. Kontam. 15:415–420 (1998). Grassi V, Daniotti S, Schiassi M, Dottorini M, Tantucci C. Oral beta 2-selektiva adrenerga bronkodilatorer. Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 6:93–103 (1986). 'REGOREVIC 0 7ILLIAMS $! ,YNCH '3 %EFFEKTER AV LEUKEMIAHÄMMANDE FAKTOR PÅ RÅTTS SKELETTmuskler moduleras av clenbuterol. Muscle Nerve. 25:194–201 (2002). 'ROOT-* 3CHILT2 /SSENKOPPELE*3 "ERENDE0, (OMBNOTEMOTORSOFTER 7#, (OMBNOTEMOTORS) kalvkalvar: konsekvenser för screening och konﬁrmationsmetoder. Zentralbl Veterinarmed. A. 45:425-440 (1998). Guentert TW, Buskin JN, Galeazzi RL. Endosfarmakokinetik för mabuterol hos människa. Arzneimittelforschung. 34:1691-1696 (1984). Gupta MK, Singh M. Evidensbaserad granskning av levosalbutamol. Indian J Pediatr. 74:161–167 (2007). Hamada K, Kihana T, Kataoka M, Yoshioka S, Nishio S, Matsuura S, Ito M. Urinstörning efter terapi för livmoderhalscancer: urodynamisk utvärdering och beta2-agonistmedicinering. Int. 5ROGYNECOL*0ELVIC&LOOR$YSFUNCTn Harri M. Betablockad och fysisk träning hos råttor. Ann. Clin. Res. 14 Suppl 34:168–172 (1982). Hernandez-Carrasquilla M. Extern kontaminering av bovint hår med beta2-agonistföreningar: utvärdering av dekontamineringsstrategier. J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. 767:235–243 (2002). (ORIBA- -URAI4 .OMURA+ 9UGE4 3ANAI+ /SADA%0HARMACOKINETICSTUDIESOFMABUTEROL en ny selektiv beta 2-stimulant. II: Urinmetaboliter av mabuterol hos råttor och deras farmakologiska effekter. Arzneimittelforschung. (81416:76). (81416:76).

Anabola dopningsmedel

753

(UANG ('AZZOLA # 0EGG '' 3ILLENCE -. $IFFERENTIAL EFFECTS OF DEXAMETHASONE AND CLENbuterol på råtttillväxt och på beta2-adrenoceptorer i lung- och skelettmuskler. J. Anim. Sci. 78:604–608 (2000). Hunt DG. , Ding Z, Ivy JL. Clenbuterol förhindrar adrenalin från att antagonisera insulinstimulerat muskelglukosupptag. J. Appl. Physiol. 92:1285–1292 (2002). Ishizaki O, Daidohji S, Kimura K, Shibuya K, Sekiwauchi T, Sekiwauchi T, M. Reproduktionsstudier med mabuterol hos råttor. Arzneimittelforschung. 34:1687–1690 (1984). Kawakami Y. Första kliniska studier på mabuterol. En sammanfattande rapport. Arzneimittelforschung. 34:1699–1700 (1984, Trout Glauskas R. Kaz Glauskas R.). Droger inom sport: analytiska trender. Ther. Drug Monit. 22:103–109 (2000). Kim J, Shigetomi S, Tanaka K, Yamada ZO, Hashimoto S, Fukuchi S. [Rollen av beta 2-adrenoceptor på patogenesen av insulinresistens vid essentiell hypertoni]. Nippon. Naibunpi. Gakkai. Zasshi. 70:521–528 (1994). Lacey RJ, Cable HC, James RF, London NJ, Scarpello JH, Morgan NG. Koncentrationsberoende effekter av adrenalin på profilen av insulinutsöndring från isolerade mänskliga Langerhanska öar. J. Endocrinol. 138:555-563 (1993). Lavoie JL, Calderone A, Beliveau L. En farnesyltransferashämmare försvagade beta-adrenerga receptornedreglering i råttskelettmuskel. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 282:R317–322 (2002). ,E "IZEC " "RYAND & 'AUDIN ) -ONTEAU & 0OULAIN & !NDRE & %NDOGENA NANDROLONE-metaboliter i mänsklig urin: preliminära resultat för att skilja mellan endogent och exogent ursprung. Steroider. 67:105–110 (2002). Longcope C Adrenal och gonadal androgenutsöndring hos normala kvinnor. Clin. Endocrinol Metab. 15:213–228 (1986). ,OTHARIUS* &ALSIG* VAN"EEK* 0AYNE3 $RINGEN2 "RUNDIN0 ,EIST-0ROGRESSIVEDEGENERATION av human trigger-degenerativ mesencescell av dopaminberoende oxidativ stress är beroende av kinasvägen med blandad härstamning. J Neurosci. 25:6329–6342 (2005). Matsumoto K, Ojima K, Ohta H, Watanabe H. Beta 2- men inte beta 1-adrenoceptorer är involverad i desipraminförstärkning av aggressivt beteende hos långtidsisolerade möss. Pharmacol. Biochem. Behav. 49:13–18 (1994). McEvoy JD, McCaughey WJ, Cooper J, Kennedy DG, McCartan BM. Nortestosteron är inte ett naturligt förekommande förening i nötkreatur av hankön. Vet. Q. 21:8–15 (1999). Merck Manual, www.merck.com/pubs/mmanual/section22/chapter305/305a.htm Miyata T, Kai H, Furusawa K, Nakamura H, Saito M, Okano Y, Takahama K. Sekretomotoriska och mukolytiska effekter av mabuterol, en ny bronkodilator. Båge. Int. Pharmacodyn. Ther. 288:147-160 (1987). Mueller RK, Grosse J, Lang R, Thieme D. Kromatografiska tekniker - grunden för dopningskontroll. J. Chromatogr. B. Biomed. Appl. 674:1–11 (1995). Murakami K, Nakagawa T, Yamashiro G, Araki K, Akasofu K. Binjuresteroider i serum under danazolbehandling, med hänsyn tagen till korsreaktioner mellan danazolmetaboliter och serum androgener. Endocr. J. 40:659-664 (1993). -URTHA0% :HU7 :HANG* :HANG3 9OUNG#9%EFFEKTER AV#AMOBILISATIONEN UTTRYCKFÖR androgenreglerade gener: interferens med androgenreceptormedierad transaktivering av !0 )PROTEINProstata. 33:264–270 (1997). Nakamura M, Yamaya M, Fukushima T, Sekizawa K, Sasaki H, Takishima T. Effekt av mabuterol på luftrörsslemhinnan clearance av magnetiserade järnpartiklar i bedövade hundar. Andning. 58:33–36 (1991). .IELEN-7 6ISSERS*0 &UCHS2% VAN6ELDE*7 ,OMMEN!3CREENINGFORRANABOLIC STEROIDS OCH relaterade föreningar i illegala cocktails genom vätskekromatografi/time-of-flight masspektrometri och vätskekromatografi/kvadrupoltid-of-ﬂight-mätning med noggrann masspektrom. Rapid Commun. Mass Spectrum.15:1577–1585 (2001). O'Connor RM, Butler WR, Finnerty KD, Hogue DE, Beermann DH. Akuta och kroniska hormon- och metabolitförändringar hos lamm som utfodras med beta-agonisten cimaterol. Inrikes. Anim. Endokrinol. 8:537-548 (1991).

754

DÄR. av Deutsch et al.

0ULS) "ECK- 'IESS2 -AGNUS4 /CHS' 4OYKA+6;#LENBUTEROLINAMYOTROPHICLATERALSCLEros. Ingen indikation på positiv effekt]. Nervenarzt. 70:1112–1115 (1999) Ramos F, Castilho MC, Silveira Occurrence MI. -adrenerga agonistrester i urin av ANIMALMEATPRODUCERSIN0ORTUGAL*!/!#)NT81:544–548 (1998). Robert Dawson, Editorial, BMC News, 2000 Sainz RD, Wolff JE. Effekter av beta-agonisten, cimaterol, på tillväxten kroppssammansättning och energiförbrukning hos råttor. Br. J. Nutr. 60:85–90 (1988). Saugy M, Cardis C, Robinson N, Schweizer C. Testmetoder: anabolics. Baillieres Best Pract Res. Clin. Endocrinol. Metab 14:111–133 (2000). 3CHMIDT %7 5LMER 74 2OMINGER +, 0HARMAKOKINETIK OCH FARMAKODYNAMIK AV BETA 2-agonister (i ljuset av fenoterol). Respiration. 62:190–200. (Shibahara9, 200). Stabil isotopmetodik i farmakokinetiska studier av androgena steroider hos människor Steroider 55:170–176 (1990) Simon M, Babich-Armstrong M. 17-Hydroxykortikosteroider i urin. Clin. Chim. Acta.103:101–108 (1980). Stallion A, Zhang FS, Chance WT, Foley-Nelson T, Fischer JE. Återföring av cancerkakexi hos råttor genom cimaterol och kompletterande näring. Kirurgi. 110:678-684 (1991). Taguchi S, Yoshida S, Tanaka Y, Hori S. [Enkel och snabb analys av trenbolon- och zeranolRESIDOR I ATTLEMUSKLER OCH LEVERBYSTAP PATRONEXTRAKTION OCH(0,#ANVÄNDER online-sanering med EC- och UV-detektion]. Shokuhin. Zas Eiseiga. 226–230 (2001). 4HOMAS$0 -C#ORMICK+- *ENKINS22%EFFEKTER AV BETA ADRENERGICBLOCKADEONTRAINING inducerade strukturella anpassningar i råttas vänstra kammare. Eur. J. Appl. Physiol. Occup. Physiol. 567. (Touchstone J71–567). ., Steroids. I Handbook of Chromatography, G. Zweig och J. Sherma, red. CRC 0RESS "OCA2ATON &, Walker HC, Romsos DR. Effekter av cimaterol, en beta-adrenerg agonist, på energimetabolism i ob/ob-möss. Am. J. Physiol. 255:R952–960 (1988). Wiseman LR, Spencer CM. Vorozole. Drugs Aging 11:245–250; Diskussion 251–252 (1997) Wu AH. Mechanism of interferences for gas s spectrometography/gas chromatography analys av urin för missbruksdroger Ann. Clin. Lab. Sci. 25:319–329 (1995). 9EN*4 -ERSMANN(* .IENABER*! (ILL$! 0OND7'2ESPONSESTOCIMATEROLINGENETISKT överviktiga och magra grisar. J. Anim. Sci. 68:2698–2706 (1990). Yoon JM, Lee KH. Gaskromatografisk och masspektrometrisk analys av konjugerade steroider i urin. J. Biosci. 26:627–634 (2001). Yoshimura T, Kurita C, Nagao T, Usami E, Nakao T, Watanabe S, Kobayashi J, Yamazaki F, Tanaka H, Inagaki N, Nagai H. Hämning av tumörnekrosfaktor-alfa- och interleukin-1-beta-produktion av beta- adrenoceptoragonister från lipopolysackarid-stimulerade humana perifera mononukleära blodceller. Pharmacol. 54:144–152 (1997).

Webbplatser www.musclesurf.com Öppnade 10 juni 2010. www.teenbodybuilding.com Öppnade 10 juni 2010. www.vermontnutrition.com Öppnade 10 juni 2010. http://amphetamines.com/adolf-hitler.html Öppnade 10 juni 2010. http ://teens.drugabuse.gov/mom/tg_meth2.php Öppnad 10 juni 2010.

Del VII

Legala aspekter

Kapitel 16

Tvister om narkotikainteraktion Stephen A. Brunette

Sammanfattning Detta kapitel ger en översikt över teorierna om ansvar och försvar som har dykt upp i tvister om läkemedelsinteraktioner under de senaste åren, i ett "fallstudie"-format. Det inkluderar exemplariska civila mål ingivna av enskilda mot läkare (avsnitt 1), farmaceuter (avsnitt 2) och läkemedelstillverkare (avsnitt 3) och av en läkare mot en läkemedelstillverkare (avsnitt 4). Exemplariska fall av rättslig granskning av kriminaltekniska bevis på orsakssamband i tvister om narkotikainteraktioner granskas också (avsnitt 5). Fall som inte involverar läkemedelsinteraktioner omfattas inte av detta kapitel. Lagen om narkotikainteraktion varierar mellan jurisdiktioner och inom jurisdiktioner över tiden. Följaktligen rekommenderas läsaren att konsultera lokala rådgivare för att ta reda på vilken lag som är tillämplig på ett särskilt fall där läsaren kan vara inblandad. Nyckelord ,ITIGATIONS, ANSVARSFÄRDNINGAR#ASES

Åtgärder mot läkare En civilrättslig talan mot en läkare baserad på en skada som påstås ha orsakats av en negativ läkemedelsinteraktion måste fastställa att läkaren var skyldig en viss plikt gentemot käranden, den vårdstandard som styrde fullgörandet av denna plikt, att läkaren brutit mot denna skyldighet , och att pliktbrottet var orsaken i sak och närliggande orsak till kärandens skada. En läkare kan befinnas som oaktsam för att förskriva läkemedel som han vet kan ha potentiellt negativa interaktionseffekter, underlåtenhet att övervaka en patient efter att ha skrivit ut

S.A. Brunette (*) The Gasper Law Group, PLLC 128 S. Tejan, Suite 100, Colorado Springs, CO 80903, USA e-post:[e-postskyddad]

A. Mozayani och L. Raymon (red.), Handbook of Drug Interactions: A Clinical and Forensic Guide, DOI 10.1007/978-1-61779-222-9_16, © Springer Science+Business Media, LLC 2012

757

758

S.A. brunett

sådana läkemedel och att inte varna patienten för de potentiella negativa interaktionseffekterna. I Whittle v. USA, 669 F. Supp. 501 (D DC 1987), till exempel, gick en patient till en vårdcentral för armén för behandling av huvudvärk och depression. Hon sågs av en psykiatrisk invånare som diagnostiserade olika psykiska störningar och möjligen migränhuvudvärk. Han skrev ut Nardil, en antidepressiv monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare), och Fiorinal, ett barbiturat bestående av butalbital, koffein och aspirin. Hon dog av butalbitalförgiftning efter några månader på dessa recept. Den döde mannens man väckte talan om medicinsk felbehandling. De obestridda bevisen fastställde att MAO-hämmare stör leverns förmåga att metabolisera barbituater, vilket gör att barbituaten kan stanna kvar i blodomloppet vid höga nivåer under en längre tid; att som ett resultat av denna "förlängande" effekt, att ta Nardil i kombination med ett barbituat som Fiorinal ökar möjligheten att ett andra, kompletterande intag av Fiorinal kommer att skjuta upp barbituatnivån i blodet till toxiska nivåer; och att MAO-hämmaren kan omvandla den icke-toxiska Fiorinal-kuren till en potentiellt toxisk. Bevisen visade också att på grund av "förlängnings"- eller "potentieringseffekten" rekommenderar den farmakologiska litteraturen att barbituater bör administreras i en reducerad dos när de tas samtidigt med Nardil. Den svarande läkarens journaler visade att han var medveten om de potentiella negativa interaktionseffekterna av Nardil och Fiorinal, men han vittnade om att hans avsikt var att avbryta behandlingen med Fiorinal när Nardil nådde terapeutiska nivåer. Bevisen fastställde att läkaren inte hade informerat patienten om potentiella negativa interaktionseffekter av dessa läkemedel och var oaktsam när den fortsatte att förskriva stora volymer Fiorinal till den avlidna vid en tidpunkt då hon också tog Nardil, och underlåtit att ta någon åtgärder för att minska eller övervaka den avlidnas användning av Fiorinal vid en tidpunkt då hon tog en maximal eller nästan maximal daglig dos av Nardil. En läkare kanske inte har en skyldighet att varna för riskerna med möjliga läkemedelsinteraktioner som är obevisade, eller där sannolikheten för att risken uppstår är extremt liten. I Jones v. USA, 933 F. Supp. 894 (N.D. Cal. 1996), till exempel, väckte en man och hustru en felaktig födelsetalan mot USA enligt Federal Tort Claims Act, och begärde kostnader och skadestånd i samband med att uppfostra sin dotter, och påstod att barnet föddes på grund av US Army läkarna misslyckades av oaktsamhet att varna mamman att Penicillin-VK, som ordinerats profylaktiskt före oral kirurgi, kunde störa effektiviteten av hennes Triphasil-28 p-piller. Målsägandena erbjöd sakkunniga vittnesmål från två sakkunniga – en styrelsecertifierad obstetriker-gynekolog och en farmaceut – för att visa att penicillin stör effektiviteten av p-piller. Efter en Daubert-förhandling beslutade domstolen att deras vittnesmål inte kunde tillåtas. (Se avsnitt 5, nedan, för en detaljerad diskussion av denna domstols Daubert-analys.) När det gäller de svarande läkarnas skyldighet, resonerade domstolen att enligt kalifornisk lag har en läkare en skyldighet att rimligtvis avslöja de tillgängliga valen med avseende på en föreslagen terapi och om de faror som är inneboende och potentiellt inblandade, men denna skyldighet kräver inte att läkaren genomför en "minikurs i medicinsk vetenskap" eller diskuterar "de relativt små risker som är förknippade med vanliga procedurer, när det är allmänt känt att sådana risker som är inneboende i proceduren är mycket låga." Läkaren måste avslöja alla kända risker för dödsfall eller

Tvister om narkotikainteraktion

759

allvarlig kroppsskada, måste förklara de komplikationer som eventuellt kan uppstå i lekmannaspråk och måste avslöja "sådan ytterligare information som en skicklig utövare med gott anseende skulle ge under liknande omständigheter." Expertutlåtanden om vårdstandarden i det här fallet ledde till att domstolen drog slutsatsen att eftersom förekomsten av den påstådda läkemedelsinteraktionen är obevisad och sannolikheten är extremt avlägsen, krävde vårdstandarden i Monterey County 1992 ingen varning i mycket vanlig praxis att förskriva antibiotika. Se även Crisostomo v. Stanley, 857 F.2d 1146 (7th Cir. 1988) [åtgärd tillåts fortsätta mot en läkare som ordinerade Zyloprim där läkaren underlåtit att råda patienten att avbryta användningen om biverkningar inträffade; talan mot tillverkaren avvisades när käranden inte kunde fastställa att tillverkaren kände till drogens fara; bevis tydde på att Zyloprim kan orsaka hudutslag oberoende eller i interaktion med ampicillin]. Om det inte finns någon specifik kontraindikation för en möjlig negativ läkemedelsinteraktion på tillverkarens etikett, kan läkaren ha ett hållbart försvar mot en åtgärd baserad på en påstådd underlåtenhet att varna. I Silves v. King, 970 P.2d 790 (Wash. App. 1999), ordinerade en akutmottagningsläkare indometacin, ett icke-steroidt antiinflammatoriskt läkemedel, till en patient för behandling av giktartrit i hans tå. Läkaren visste att patienten också tog heparin, ett antikoagulant, för problem med blodpropp, och att Physician's Desk Reference (PDR) rekommenderar försiktighet vid förskrivning av indometacin till patienter med koagulationsdefekter. PDR innehöll ingen specifik kontraindikation för förskrivning av både indometacin och heparin. Ungefär 2 veckor efter att ha tagit båda läkemedlen drabbades patienten av lungblödning och kunde därefter inte återgå till arbetet. En jury fann att läkaren inte hade brutit mot standarden för vård vid förskrivning av båda drogerna. Juryn fann dock att läkaren hade misslyckats med att inhämta patientens informerade samtycke, men att hennes underlåtenhet att erhålla informerat samtycke inte var den närmaste orsaken till patientens skada. Domen till förmån för läkaren fastställdes efter överklagande. Förutom eventuella civilrättsliga tvister för försumlighet vid förskrivning av läkemedel med potentiella negativa interaktionseffekter, kan en läkares licens att utöva medicin återkallas under lämpliga omständigheter. I Johnson v. State Medical Board of Ohio, 1999 Ohio App LEXIS 4487 (Ohio App 1999), medgav en läkare att han under årens lopp hade utvecklat en praxis som inkluderade en "poly-pharmacy"-metod för förskrivning av medicin, där han skulle ordinera två narkotiska analgetika, vanligtvis från olika scheman, för patienter med smärtklagomål som han "var säker på" inte var drogmissbrukare. Han vittnade om att han instruerade patienterna att endast använda medicinerna efter behov för komfort och att använda det lägre schemalagda läkemedlet när det var möjligt. Han trodde att hans patienter följde hans instruktioner, tog medicinerna endast vid behov och inte missbrukade medicinerna. Medicinska nämndens expert vittnade om att utövandet av "poly-farmaci" inte är lämpligt; att det inte finns någon motivering för att förskriva narkotiska analgetika och bensodiazepiner samtidigt på grund av risken för additiv depressiv effekt på centrala nervsystemet; att läkare vid förskrivning av två narkotika med avsikt att läkemedlen används alternativt inte ska ordinera en fullständig förnyelse av

760

S.A. brunett

båda recepten; att det finns liten terapeutisk nytta av att förskriva två narkotika under en lång period av år; att en läkare bör ordinera narkotiska läkemedel för diagnos av kronisk smärta först efter att läkaren har gjort allt som kan göras i diagnostisk, terapeutisk och botande mening och har dokumenterat resultaten; och att abrupt avslutande av narkotiska och bensodiazepinläkemedel, efter att ha hållits på dessa mediciner i flera år, är farligt eftersom patienten kan ha blivit antingen fysiskt och/eller psykiskt beroende av medicinerna. Hörselredaren avgav en rapport innehållande en detaljerad patient-för-patient-sammanfattning av fakta om den medicinska vård som läkaren tillhandahållit och en patient-för-patient-sammanfattning av läkarens och nämndens sakkunniges vittnesmål. Granskaren drog slutsatsen att läkaren hade visat en "vårdslös och orättfärdig ignorering" av sina patienters uppenbara drogsökande beteende, alkoholmissbruk, depression och självmordstendenser, och hade ignorerat råd och oro från konsulter, specialister, psykiatriker, psykologer och familj. medlemmar. Granskaren drog också slutsatsen att läkaren hade ordinerat mediciner som kan ha orsakat eller förvärrat de symtom han behandlade, och misslyckats med att utföra diagnostiska undersökningar för att fastställa orsaken till sina patienters problem och/eller för att söka ett botemedel för dem. Granskaren avvisade läkarens vittnesmål om att han hade skrivit ut flera kontrollerade substanser baserat på hans djupa oro för sina patienters välbefinnande, och noterade att trots det faktum att han hade hållit patienterna på flera narkotiska analgetika och flera bensodiazepiner under många år, plötsligt avbröt dessa mediciner utan förklaring och utan hänsyn till att patienterna kan ha blivit antingen fysiskt och/eller psykiskt beroende av medicinerna. Granskaren noterade också att när patienter klagade över symtom som kan ha varit indikativa på allvarlig abstinens, utvärderade läkaren varken patienterna eller försökte minimera effekterna av abstinensen. Granskaren rekommenderade återkallelse av läkarens licens att utöva medicin; styrelsen accepterade denna rekommendation och återkallade hans licens; hovrätten fastställde återkallelsen. Se även Clausing v. State, 955 P.2d 394 (Wash. App. 1998) [licensåterkallelse bekräftad; läkare ordinerade av oaktsamhet legendläkemedel för andra än legitima eller terapeutiska ändamål].

Åtgärder mot farmaceuter Det finns tre grundläggande synpunkter som styr civilrättsliga tvister mot farmaceuter i jurisdiktioner i USA. En uppfattning är att farmaceuter inte har någon skyldighet att varna sina kunder för potentiella ogynnsamma läkemedelsinteraktioner, och de är skyddade från ansvar enligt doktrinen om "lärd mellanhand" (avsnitt 2.1). En annan uppfattning är att farmaceuter har skyldigheter gentemot sina kunder i den mån de frivilligt åtar sig sådana uppgifter (avsnitt 2.2). Den tredje uppfattningen är att farmaceuter, liksom läkare, har en skyldighet att utöva vanlig vård i enlighet med vårdstandarden för sitt yrke och är föremål för civilrättsligt ansvar för brott mot denna skyldighet (avsnitt 2.3).

Tvister om narkotikainteraktion

761

Ingen skyldighet att varna: Lärda mellanhandsdoktrin Flera jurisdiktioner anser att ett detaljhandelsapotek inte har någon allmän skyldighet att varna en kund eller kundens läkare om potentiella ogynnsamma receptbelagda läkemedelsinteraktioner. Det fall som ofta nämns som den ledande auktoriteten för detta synsätt – även om det inte är ett fall av läkemedelsinteraktion – är McKee v. American Home Products Corp., 782 P.2d 1045 (Wash. 1989). Domstolen fastställde en summarisk dom till förmån för en farmaceut, där käranden inte hade lämnat in en bekräftelse från en farmaceut som kände till de normer för praxis och vård som gäller för farmaceuter i staten Washington, för att stödja hans påstående att en farmaceut hade en plikt att varna en kund för negativa biverkningar av långvarig administrering av Plegine, ett aptitdämpande medel. Rätten ansåg att eftersom den erforderliga intygelsen inte hade lämnats in fanns det inga sakfrågor rörande apotekarens varningsskyldighet, och den summariska domen var därför lämplig. Domstolen gick utöver sitt snäva ställningstagande, diskuterade lagen i flera jurisdiktioner angående en farmaceuts skyldighet att varna för biverkningar av läkemedel som utdelas av farmaceuten, antog den lärda förmedlingsdoktrinen för tillämpning på farmaceuter och utfärdade ett rådgivande beslut att en farmaceut har en skyldighet att noggrant fylla ett recept och att vara uppmärksam på tydliga fel eller misstag i ett recept, men har ingen skyldighet att ifrågasätta en läkares omdöme eller att varna kunder för farliga biverkningar av receptbelagda läkemedel, vare sig oralt eller genom att tillhandahålla tillverkarens bipacksedel. Oliktänkandet skulle ha häktats för rättegång och för juryns bedömning av huruvida farmaceutens beteende bröt mot standarden för vård för farmaceuter, som specificerats i statliga lagar, förordningar och en bekräftelse som lämnats in av kärandens medicinska expert som inte är farmaceut. Olika rättsvetenskapliga skäl för att tillämpa den lärda förmedlingsdoktrinen på farmaceuter sammanfattades nyligen av Massachusetts Supreme Court i Cottam v. CVS Pharmacy, 764 N.E.2d 814 (Mass. 2002). Domstolen ansåg att läkaren har överlägsen kunskap om patientens sjukdomshistoria och unika tillstånd och därför har bättre förutsättningar än en farmaceut att avgöra vilken information som är mest relevant för en viss patient; att en varningsplikt för farmaceuter skulle lägga en alltför tung börda på dem genom att kräva att de behåller och katalogiserar alla dokument som tas emot om ett läkemedel, och försäkrar att varje dokument distribueras tillsammans med läkemedlet; Att kräva att farmaceuten tillhandahåller varningar kan få "riskovilliga" farmaceuter att införa en policy för att varna en kund för alla kända risker, även små eller obevisade risker, som kan överväldiga en patient till att besluta sig för att inte ta en medicin som ordinerats av en läkare ; att farmaceuter inte väljer vilka produkter som ska göras tillgängliga för konsumenterna, och patienterna inte väljer vilka produkter de ska köpa; och att en farmaceut inte har rätt att ändra eller vägra att fylla i ett recept eftersom riskerna och fördelarna med det receptet för just den patienten redan har vägts av läkaren. Läran tillämpades i Silves v. King, 970 P.2d 790 (Wash. App. 1999), där en akutmottagningsläkare ordinerade indometacin, ett icke-steroidalt antiinflammatoriskt läkemedel, till en patient för behandling av giktartrit i hans tå.

762

S.A. brunett

Läkaren visste att patienten också tog heparin, ett antikoagulant, för problem med blodpropp, och att Physician's Desk Reference (PDR) rekommenderar försiktighet vid förskrivning av indometacin till patienter med koagulationsdefekter. En farmaceut anställd av sjukhuset expedierade receptet och vittnade att om hon hade vetat att patienten också tog heparin skulle hon ha ringt läkaren, men skulle ha expedierat receptet om läkaren rådde henne att göra det, eftersom det inte fanns några särskilda kontraindikationer för att ta indometacin med heparin. Ungefär 2 veckor efter att ha tagit båda läkemedlen drabbades patienten av lungblödning och kunde därefter inte återgå till arbetet. Med hänvisning till McKee v. American Home Products Corp., 782 P.2d 1045 (Wash. 1989), slog appellationsdomstolen i Silves fast att farmaceuten inte hade någon skyldighet att varna patienten för eventuella negativa interaktionseffekter av indometacin och heparin, eller att rådfråga läkaren, eftersom det inte fanns några specifika kontraindikationer för att ta båda läkemedlen. I Johnson v. Walgreen Co., 675 So.2d 1036 (Fla. 1st D.C.A. 1996) led den döde av flera hälsoproblem, hade flera läkare som skrev ut olika mediciner till honom och dog av multipel drogtoxicitet. Hans änka stämde apoteket som fyllde ut recepten och påstod att han hade varit försumlig med att inte varna för negativa läkemedelsinteraktioner. Domstolen avslog klagomålet med motiveringen att apotekets enda plikt var att korrekt och korrekt fylla i alla lagliga recept, och att det inte hade någon skyldighet att varna för potentiella negativa läkemedelsinteraktioner. Käranden i Johnson hävdade också att det fanns en privat rätt till talan mot farmaceuten enligt en statlig licenslagstiftning som kräver att farmaceuter, när de lämnar ut ett recept, ska bedöma receptet för potentiella biverkningar och interaktioner med andra läkemedel, och att ge rådgivning till personer som får recept om sådan rådgivning är nödvändig vid utövande av professionellt omdöme. Domstolen avböjde att finna en privat rätt till talan enligt stadgan, men observerade att en farmaceut är i en unik position att upprätthålla en heltäckande journal över alla mediciner som ordinerats till en patient, oavsett antalet läkare som kan skriva ut mediciner för patienten, och att de senaste trenderna i federal och statlig lagstiftning kräver att farmaceuter screenar för möjliga läkemedelsinteraktioner. Domstolen drog slutsatsen att det är för lagstiftare, inte domstolar, att skapa en privat rätt till talan mot en farmaceut för vårdslöshet genom att underlåta att varna för potentiella negativa läkemedelsinteraktioner som farmaceuten känner till. Johnson, ovan. Se även Morgan v. WalMart Stores, Inc., 30 S.W.2d 455 (Tex. App. 2000) [som erkänner att farmaceutens roll har förändrats från att bara dispensera mediciner till professionell med en avgörande roll i patientbehandlingen, att moderna apotek använder datorsystem som kan analysera läkemedelsinteraktioner och kontraindikationer på några sekunder, och att farmaceuter kan åta sig att varna kunder om det, men med bedömningen att enligt den inlärda förmedlingsdoktrinen har farmaceuter ingen laglig skyldighet att varna för potentiella biverkningar av receptbelagda läkemedel, i frånvaro av särskilda omständigheter som inte finns i fall]. Om ett apotek har faktisk kännedom om en kunds allergier, och att receptet i fråga sannolikt kommer att ha negativa effekter på kunden, kan den inlärda förmedlingsläran vara otillämplig, och apoteket kan ha en skyldighet att varna en kund och dennes läkare om eventuella negativa effekter av receptet. Se Happel v. Wal-Mart Stores, Inc., 766 N.E.2d 1118 (Ill. 2002).

Tvister om narkotikainteraktion

763

Frivilligt åtagande Den allmänna regeln att en farmaceut inte är skyldig att varna för eventuella ogynnsamma läkemedelsinteraktioner kanske inte gäller om apoteket frivilligt åtar sig att övervaka eventuella läkemedelsinteraktioner vid utfyllnad av recept. Teorin om "frivilligt åtagande" om ansvar kan till exempel ålägga apoteket en skyldighet att iaktta rimlig försiktighet vid implementeringen av ett system som antagits för att övervaka läkemedelsinteraktioner, och utsätta apoteket för ansvar för vårdslöshet, bedrägeri och kränkning av en stat Författning om konsumentskydd. Se, generellt, Restatement (Second) of Torts, §§323, 324A (1965). I Baker v. Arbor Drugs, Inc., 544 N.W.2d 727 (Mich. App. 1996) upphävde Michigan Court of Appeals en summarisk dom som meddelats till förmån för ett apotek, och återförvisades för rättegång av kärandens påståenden om att apoteket och en av dess farmaceuter var försumlig i användningen av ett receptbelagt datorsystem som apoteket annonserade skulle upptäcka läkemedelsinteraktioner. Patienten hade tagit Parnate (en monoaminoxidashämmare) och fick Ceftin (ett antibiotikum) och Tavist-D (ett avsvällande medel) för behandling av förkylning. Apotekaren som fyllde ut receptet intygade att datorsystemet hade upptäckt en möjlig läkemedelsinteraktion, vilket framgår av bokstaven "I" bredvid priset på receptetiketten för Tavist-D, men att hon inte personligen hade sett rapporten om läkemedelsinteraktionen eftersom en apotekstekniker åsidosatt datasystemet. Apotekaren vittnade vidare att hon visste att Parnate och Tavist-D inte skulle tas tillsammans, och hade hon vetat att patienten tog Parnate, skulle hon inte ha fyllt i receptet för Tavist-D. Domstolen ansåg att apoteket frivilligt hade åtagit sig en skyldighet att övervaka läkemedelsinteraktioner i de recept som det fyllde ut genom att implementera datorsystemet och annonsera för allmänheten att dess datorsystem skulle upptäcka skadliga läkemedelsinteraktioner för sina kunder. När apoteket åtar sig denna skyldighet, hålls apoteket till en standard av vederbörlig omsorg vid implementeringen av systemet, och det var upp till en jury att avgöra om apoteket brutit mot denna skyldighet och därför var försumligt under omständigheterna. Domstolen beslutade också att ärendet skulle kunna gå till rättegång om anspråken enligt Michigan Consumer Protection Act och för bedrägeri. Se även Sanderson v. Eckerd Corporation, 780 So.2d 930 (Fla. App. 2001) [antagen teori om "frivilligt åtagande" i aktion mot apotek som påstår vårdslös användning av annonserat läkemedelsinteraktionssystem]. Även under teorin om "frivilligt åtagande" kommer dock omfattningen av farmaceutens plikt att begränsas till åtagandets omfattning. I Frye v. Medicare-Glaser Corporation, 605 N.E. 2d 557 (Ill. 1992), hävdade en dödsbo att ett apotek och en farmaceut av oaktsamhet åtog sig att varna den avlidne för farorna med att kombinera sitt recept på Fiorinal med alkohol. Apotekets datasystem genererade förslag på diskretionära varningar som en farmaceut kan placera på receptförpackningen och föreslog här tre varningsetiketter – en för att varna för dåsighet, en annan för att varna för användning av alkohol tillsammans med drogen och en tredje för att varna för. försämring av förmågan att köra bil. Apotekaren som fyllde ut receptet intygade att hon kände till möjliga biverkningar

764

S.A. brunett

effekterna av interaktionen mellan alkohol och Fiorinal, men hon inkluderade ingen varning om dessa effekter eftersom hon trodde att etiketten skulle förolämpa människor och få dem att dricka, och hon hade blivit "uttuggad" tidigare för att ha släppt ut denna etikett på recept behållare. Illinois Pharmacists Association och National Association of Boards of Pharmacy lämnade in Amicus Curiae-inlägg i fallet och uppmanade Illinois Supreme Court att införa en bekräftande skyldighet för farmaceuter att ge konsumenter råd om de farliga effekterna av receptbelagda läkemedel och hävdade att den "lärda mellanhanden ” doktrin, som i allmänhet ålägger läkare varningsplikt, bör inte hindra domstolen från att även ålägga apotekare en varningsplikt. Domstolen avböjde att ta upp denna fråga i sitt avgörande, eftersom ingen av parterna hade argumenterat för att en sådan skyldighet skulle införas. Domstolen slog fast att apotekarnas skyldighet var begränsad till omfattningen av deras åtagande, vilket i detta fall endast bestod i att ge en varning om att receptet kan orsaka dåsighet. Domstolen avböjde att fastställa att apoteket hade åtagit sig en skyldighet att varna för alla möjliga interaktionseffekter med hjälp av ett datorsystem som varnade för endast vissa möjliga interaktionseffekter, men varnade inte för andra möjliga interaktionseffekter med t.ex. acetylsalicylsyra, koffein eller barbiturater och andra medel som dämpar centrala nervsystemet. Domstolen resonerade att om den införde en bred skyldighet att varna enligt teorin om "frivilligt åtagande" skulle apoteken kunna välja att inte ge några varningar snarare än att riskera att befinnas försumliga med att tillhandahålla ofullständiga varningar, och detta skulle inte stödja en allmän policy att uppmuntra apoteken att åta sig att ge varningar. Domstolen resonerade vidare att konsumenter i huvudsak bör förlita sig på att den förskrivande läkaren varnar för alla möjliga läkemedelsinteraktionseffekter, inte på deras apotek. En avvikande åsikt i fallet skulle inte ha begränsat teorin om ”frivilligt åtagande” på detta sätt, och skulle ha tillåtit fallet att gå till rättegång i frågan om vårdslöshet. Att definiera omfattningen av den plikt som ett apotek åtar sig enligt teorin om "frivilligt åtagande" är en faktaspecifik undersökning, baserad på helheten av apotekets kommunikation med patienten och patientens rimliga förståelse, baserad på dessa meddelanden, av vad som apotek har åtagit sig att tillhandahålla. Att tillhandahålla en etikett som innehåller en enda varning för en enda risk får inte rimligen tolkas som ett åtagande att varna för alla skadliga effekter, men där ett apotek tillhandahåller en detaljerad lista över varningar, kontraindikationer eller möjliga negativa interaktioner – eller genom reklam lovar en konsumenten att den kommer att tillhandahålla sådan information – apoteket kan anses ha en skyldighet att tillhandahålla en heltäckande lista över möjliga negativa läkemedelsinteraktioner. Se Cottam v. CVS Pharmacy, 764 N.E.2d 814 (Mass. 2002). Expertutlåtanden kanske inte är nödvändiga för att fastställa omfattningen av ett apoteks åtagande, eller försumlighet i att underlåta att varna för möjliga negativa läkemedelsinteraktioner, där farmaceutens specialiserade eller tekniska kunskap eller prestation inte är ett problem. Om frågorna endast handlar om huruvida ett apotek gjort utfästelser som skulle anses vara en varningsplikt eller om varningen var förståelig av en rimlig person, kan en jury tillåtas att avgöra dessa frågor utan hjälp av expertutlåtanden. Cottam v. CVS Pharmacy, 764 N.E.2d 814 (Mass. 2002).

Tvister om narkotikainteraktion

765

Rimlig vård krävs Ett ökande antal jurisdiktioner håller farmaceuter till den professionella vårdstandard som gäller för alla yrkesgrupper. I Lasley v. Shrake's Country Club Pharmacy, Inc., 880 P.2d 1129 (Ariz. 1994) upphävde Arizonas högsta domstol en rättegångsdomstols beslut att ett apotek inte har någon skyldighet att varna enligt lag, och slog fast att en apoteket är skyldigt sina kunder en skyldighet att iaktta rimlig försiktighet för att varna för potentiella negativa läkemedelsinteraktioner. Patienten hade ordinerats Doriden och kodein i cirka 30 år, fått sina recept från svarandeapoteket i cirka 10 år och krävde slutligen sjukhusvistelse för Doriden-avgiftning och psykiatrisk behandling för missbruk, allvarlig klinisk depression och relaterade störningar. Han och hans familj klagade över att apoteket var skyldigt att vara skyldig att vara försiktig när det gäller bland annat att ge råd till kunder och läkare om potentiella ogynnsamma läkemedelsinteraktioner, och förlitade sig på en intyg från en expert och standarder från American Pharmaceutical Association Standards of Practice for the Profession of Pharmacy, för att visa att standarden för vård för farmaceuter inkluderar en skyldighet att informera kunder om den mycket beroendeframkallande karaktären hos förskrivna läkemedel och om riskerna med att inta två eller flera läkemedel som interagerar negativt med varandra. Tingsrätten avslog klagomålet på grund av att ett apotek inte har någon sådan skyldighet. Arizonas högsta domstol granskade auktoritet från majoriteten av jurisdiktioner som anser att ett apotek inte har någon skyldighet att varna, under olika faktiska omständigheter. Domstolen avvisade denna majoritetsuppfattning och motiverade att den misstolkar förhållandet mellan "standard of care" och "plikt" i skadeståndsrätten, genom att den först fastställer detaljer om uppförandestandarden för apotek, och sedan drar slutsatsen att en varningsplikt gör inte existera. Domstolen resonerade att tröskelfrågan i stället är om det föreligger en plikt enligt lag. Om domstolen finner att en plikt föreligger, är den andra undersökningen om en svarande som var skyldig en plikt gentemot en kärande har brutit mot den uppförandenorm som gäller för fältet. Tillämpad på fakta i målet fastställde domstolen enligt lag att ett apotek är skyldigt att iaktta rimlig omsorg gentemot sina kunder, och fann att den bevisning som lagts fram för tingsrätten – bestående av eﬁdent och standarder som beskrivs ovan – var tillräckligt för att ta upp en sakfråga om huruvida apoteket bröt mot standarden för vård genom att inte varna sin kund för potentiella negativa interaktioner och beroende. På liknande sätt, i Dooley v. Revco Discount Drug Centers, Inc., 805 S.W.2d 380 (Tenn. App. 1990), ordinerades en 5-åring, som hade tagit teofyllin i 2 år för behandling av astma, Erytromycin av samma läkare, och receptet fylldes på av samma apotek. Bipacksedeln för erytromycin varnade för möjlig teofyllintoxicitet hos patienter som ordinerats erytromycin och rekommenderade att teofyllindoserna minskas om erytromycin ordineras. Apoteket varnade inte målsägandena för denna möjliga interaktion, och apotekaren som fyllde ut receptet intygade att han inte var medveten om det. Patienten drabbades av cerebrala anfall som ett resultat av toxiska nivåer av teofyllin efter att Erytromycin introducerades.

766

S.A. brunett

Käranden presenterade en bekräftelse och ett vittnesmål från en expertapotekare, som uppgav att standarden på vården för farmaceuter på orten krävde att de upprätthöll en patientprofil och varnade en patient och hans läkare när ett recept beställs för ett läkemedel som kan påverka negativt. med ett annat recept från patienten, och att det finns datorteknik som gör det möjligt för farmaceuter att identifiera potentiella ogynnsamma läkemedelsinteraktioner, och speciellt den negativa interaktionen mellan teofyllin och erytromycin. Domstolen slog fast att denna bevisning väckte en sakfråga om huruvida apoteket var skyldigt sina kunder, inklusive käranden, att upptäcka och varna för potentiella negativa läkemedelsinteraktioner, och beordrade fallet att gå till rättegång. I Horner v. Spolito, 1 S.W.3rd 519 (Mo. App. 1999), fyllde en apotekare ut två recept för en kund – en för 50, 750 mg. doser av Placidyl, ett starkt hypnotiskt läkemedel, som den förskrivande läkaren instruerade att tas en gång var 8:e timme; den andra för 50, 10 mg. doser av Diazepam, ett medel som dämpar centrala nervsystemet, som den förskrivande läkaren instruerade att tas en gång var 8:e timme. Innan han fyllde i recepten, konsulterade farmaceuten Facts and Comparions, en auktoritativ apoteksmanual, som visade att den normala dosen för Placidyl var en 500 mg. dos eller en 750 mg. dos före sänggåendet. Manualen varnade också för att läkemedlets effekter förstärktes när de kombinerades med andra läkemedel i centrala nervsystemet, såsom Diazepam. Bekymrad över den förskrivande läkarens instruktioner ringde apotekaren till hans kontor och fick höra att receptet var "okej" eftersom patienten "behövde sövas under hela dagen." Apotekaren fyllde i recepten; patienten hittades död 6 dagar senare; obduktionen avslöjade att döden orsakades av flera mediciner, särskilt Placidyl (etklorvynol), som var "nära det toxiska området." Tingsrätten beviljade en summarisk dom till förmån för apotekaren och slog fast att han inte var skyldig patienten annat än att fylla i ett lagligt recept som inte hade några avvikelser i ansiktet. Missouri Court of Appeals upphävde och återförvisades för rättegång och slog fast att en farmaceut – precis som alla andra yrkesverksamma – har en skyldighet att utöva den försiktighet och försiktighet som en rimligt noggrann och försiktig farmaceut skulle utöva under omständigheterna, och det är upp till juryn för att avgöra om en farmaceut har brutit mot denna skyldighet i ett visst fall. Den skyldigheten kräver kanske bara att apotekaren fyller i ett lagligt recept i vissa fall, men i andra kan det kräva att farmaceuten gör mer för att skydda kunderna från risker som apotekaren rimligen kan förutse. Domstolen förlitade sig på delstatslag som reglerar farmaciutövningen (Mo. Rev. Stat. §338.010.1) och delstatliga och federala lagar och förordningar som kräver att en farmaceut erbjuder sig att diskutera med varje kund eller dennes läkare en säker och effektiv användning av ett receptbelagt läkemedel, baserat på farmaceutens utbildning, erfarenhet och genomgång av tillgänglig information om läkemedlet och patienten. Domstolen noterade att den federala Omnibus Budget Reconciliation Act från 1990 krävde att stater skulle fastställa standarder för farmaceuter att tillhandahålla sådan rådgivning till kunder och förskrivande läkare. Se Kenneth R. Baker, The OBRA 90 Mandate and Its Developing Impact on the Pharmacist’s Standard of Care, 44 Drake L. Rev. 503 (1996). Se även Happel v. Wal-Mart Stores, Inc., 766 N.E.2d 1118 (Ill. 2002) [apoteket kan ha skyldighet att varna för möjliga biverkningar där apoteket har faktisk kunskap om kundens tillstånd och att receptet är kontraindicerat].

Tvister om narkotikainteraktion

767

Jämför, Morgan v. WalMart Stores, Inc., 30 S.W.2d 455 (Tex. App. 2000) [som erkänner att farmaceutens roll har förändrats från att bara ta hand om mediciner till professionell med en avgörande roll i patientbehandlingen, att moderna apotek använder datorsystem som kan analysera läkemedelsinteraktioner och kontraindikationer på några sekunder, och att farmaceuter kan åta sig att varna kunder för detsamma, men med bedömningen att farmaceuter enligt inlärd mellanhandsdoktrin inte har någon laglig skyldighet att varna för potentiella biverkningar av receptbelagda läkemedel, i frånvaro av speciella omständigheter som inte föreligger i fall ]. En farmaceut kan givetvis ha skyldighet att varna för interaktionseffekter om farmaceuten ordinerar medlet. I ett fall från arkivet, Fuhs v. Barber, 36 P.2d 962 (Kan. 1934), hade en läkare ordinerat en blybaserad salva för behandling av en hudirritation. När patienten återvände till apoteket för påfyllning, rekommenderade farmaceuten en svavelbaserad salva han hade uppfunnit. Målsägandens hud blev svart av reaktionen från bly och svavel. Högsta domstolen i Kansas ansåg att farmaceuten var skyldig att varna för den möjliga läkemedelsinteraktionen.

Åtgärder mot läkemedelstillverkare Om en läkemedelstillverkare har följt federala lagar och regulatoriska krav för att testa och märka ett läkemedel, och om etiketten ger tillräckliga varningar för alla kända potentiella negativa interaktionseffekter, kan tillverkaren skyddas från ansvar enligt den lärda mellanhandsdoktrinen (Avsnitt 3.1). Om tillverkaren har varit vårdslös vid testning, tillverkning eller marknadsföring av läkemedlet kan tillverkaren bli ansvarig gentemot en konsument för denna försummelse eller strikta ansvar (avsnitt 3.2). Där omständigheterna motiverar det kan en tillverkare ställas inför utmaningar under olika andra teorier om ansvar, såsom brott mot underförstådd garanti, brott mot uttrycklig garanti, bedrägeri, försumlig felaktig framställning, bedrägeri genom att dölja, civil konspiration, samverkan (avsnitt 3.3). Teorier om ansvar är vanligtvis inkorporerade i en enda åtgärd, och variationer i delstatslagstiftningen kan ge olika juridiska tester och olika resultat under liknande omständigheter. Följande diskussion är inte avsedd att förklara särdragen i statlig lag på dessa områden. Snarare redovisar den lagen som anges i läkemedelsinteraktionsärendena inom ramen för detta kapitel. Läsaren rekommenderas att söka lokalt ombud i den jurisdiktion där en talan väcks för en översyn av den lag som är tillämplig på talan.

Lärde förmedlare I Eck v. Parke, Davis & Co., 256 F.3d 1013 (10:e omr. 2001), väckte en patient och hans familj en produktansvarsåtgärd mot tillverkarna av två receptbelagda läkemedel – Isocet och Dilantin. Målsägandens läkare hade ordinerat Isocet till patienten för att behandla hans besvär av spänningshuvudvärk 1994 och 1995. 1997 remitterades patienten till en epilepsispecialist som ordinerade Dilantin för att kontrollera patientens

768

S.A. brunett

anfall. Den första läkaren var involverad i att administrera och övervaka nivåerna av Dilantin. När patienten tog Dilantin upplevde patienten spänningshuvudvärk och tog två Isocet-tabletter från sitt tidigare recept, och kort därefter fick han diagnosen akut leversvikt. Epilepsispecialisten vittnade om att hon var medveten om den medicinska risken med interaktionen mellan Isocet och Dilantin, men skulle ändå ha skrivit ut Dilantin på grund av den större risken som patientens anfall utgör. Domstolen ansåg att kärandena misslyckades med att bestrida detta vittnesmål, att de svarande tillverkarna var skyddade från ansvar enligt den "inlärda förmedlingsdoktrinen", och varje underlåtenhet att varna från de tilltalades sida var därför inte den närmaste orsaken till Mr. Ecks lever fel. Klagandena hade hävdat att de svarande tillverkarna hade underlåtit att märka sina produkter med adekvata varningar om Dilantins benägenhet att interagera med paracetamol, placerat ut defekta och orimligt farliga produkter på marknaden som orsakade Mr. Ecks leversvikt och var oaktsam i design, testning, varning och marknadsföring av sina produkter genom att de inte tillhandahåller adekvata instruktioner eller varningar, och genom att felaktigt framställa säkerheten för sina produkter när de används tillsammans med varandra. Med tillämpning av Oklahomas lag, resonerade domstolen att, för att återhämta sig i ett fall av underlåtenhet att varna mot en läkemedelstillverkare, måste en målsägande fastställa både en faktisk orsak (att produkten i fråga orsakade skadan) och den närmaste orsaken (att tillverkaren av produkten bröt mot skyldigheten att varna för möjliga skadliga reaktioner, och detta brott var en väsentligt bidragande faktor till att orsaka skadan). Enligt Restatement (Second) Torts § 402A kommentar K är vissa produkter, inklusive receptbelagda läkemedel, "oundvikligen osäkra produkter" som inte kan göras helt säkra, utan tjänar en allmän nytta, så läkemedelstillverkare kan inte hållas strikt ansvariga bara på grund av det farliga deras produkters benägenhet. Även om tillverkaren har en skyldighet att varna slutkonsumenterna för kända faror med receptbelagda läkemedel och deras interaktioner, finns det ett undantag från denna skyldighet – den ”inlärda mellanhandsdoktrinen” – enligt vilken tillverkaren är skyddad från ansvar när produkten är korrekt förberedd och marknadsförd och korrekt varning ges till förskrivande läkare. Den förskrivande läkaren fungerar som en lärd mellanhand mellan patienten och den receptbelagda läkemedelstillverkaren genom att bedöma de medicinska riskerna i ljuset av patientens behov. Se även Ashman v. SK&F Lab Co., 72 F. Supp. 1401 (N.D. Ill. 1988) [inlärd mellanhandsdoktrin skyddade tillverkaren från ansvar för skada som härrör från läkarens underlåtenhet att varna för möjlig negativ interaktion mellan Tagamet och Halcion; tillverkarens etikett inkluderade en varning för möjlig negativ interaktion]; Cottam v. CVS Pharmacy, 764 N.E.2d 814 (Mass. 2002) [inlärd mellanhandsdoktrin är undantag från den allmänna regeln att tillverkare eller återförsäljare av oundvikligt farlig produkt direkt måste varna alla förutsebara konsumenter om farorna med dess produkt; motiveringen för doktrin är att läkare har skyldighet att informera sig om läkemedel och varna patienter för faror som de anser vara nödvändiga och relevanta för att patienter ska kunna fatta välgrundade beslut; Att kräva att tillverkaren tillhandahåller varningar direkt till konsumenten skulle störa förhållandet mellan läkare och patient; Singleton v. Airco, Inc., 314 S.E. 2d 680 (Ga. App. 1984) [även om den inte åberopar lärd förmedlande doktrin,

Tvister om narkotikainteraktion

769

domstolen fastslog att tillverkaren är skyldig att endast varna läkare och att varningar för risker för interaktion mellan anektin (succinylkolinklorid) och etran (enfluran) var tillräckliga; summarisk dom till förmån för fastställda tillverkare]. Den lärda mellanhandsdoktrinen får inte skydda en tillverkare från ansvar om varningen till det medicinska samfundet inte kom i rätt tid, eller försenades under en orimlig tid efter det att tillverkaren fick veta om produktdefekterna. I Linnen v. A. H. Robbins Company, Inc., 1999 Mass. Super LEXIS 552 (1999), avböjde domstolen att ge en summarisk dom till förmån för tillverkaren av fen-phen (fenﬂuramin och fentermin) enligt den lärda mellanhandsdoktrinen, där bevis tydde på att tillverkaren hade faktisk kunskap om risken för pulmonell hypertoni förknippad med läkemedlen i mer än 1 år innan den ändrade sin bipacksedel för att informera läkare om denna risk, och det var följaktligen en sakfråga om huruvida läkaren skulle ha varnat sin patient för denna risk innan hon skrev ut läkemedlet. Patienten dog av pulmonell hypertoni, enligt uppgift till följd av användning av drogerna.

Försumlighet och strikt ansvar I Bocci v. Key Pharmaceuticals, Inc., 974 P.2d 758 (Or. App. 1999), en patient som led permanent hjärnskada på grund av teofyllintoxicitet orsakad av interaktion mellan teofyllin (ett astmamedicin) och ciproﬂoxikan (ett antibiotikum som ofta skrivs ut till astmatiker för luftvägsinfektioner), väckte talan mot läkaren som skrev ut teofyllin för vårdslöshet och bristande diagnos, och mot läkemedelsföretaget för vårdslöshet och strikt produktansvar. Yrkandet mot läkaren ogillades; kravet mot läkemedelsföretaget avgjordes vid juryns rättegång till förmån för patienten. Fakta i målet är komplexa, men nödvändiga för granskning för att förstå domstolens disposition av målet. Domstolen i Bocci fann att läkemedlet teofyllin är ett luftrörsvidgande medel som har använts för att behandla astma i många decennier. Teofyllin har ett smalt terapeutiskt intervall: för att förhindra astmasymtom måste serumnivåerna av läkemedlet i blodet i allmänhet vara minst 10 mikrogram per milliliter (mcg/ml), men serumnivåer över 20 mcg/ml kan vara toxiska. Mättnadskinetik spelar en roll i det sätt på vilket detta läkemedel kan metaboliseras; när nivån av läkemedlet i kroppen ökar men leverns förmåga att metabolisera den inte ökar eller när mängden av läkemedlet som kommer in i kroppen förblir densamma men leverns förmåga att metabolisera den minskar av någon anledning, kan mättnad uppstå. Detta gör att serumnivåerna av teofyllin i blodet ökar. En kropps förmåga att metabolisera teofyllin kan påverkas av många saker, såsom rökning eller närvaron av ett virus. Interaktioner mellan teofyllin och andra läkemedel kan få en kropp att metabolisera teofyllin i en långsammare hastighet, vilket ökar serumnivåerna av teofyllin i blodet och leder till teofyllintoxicitet. Teofyllintoxicitet kan orsaka illamående, kräkningar, huvudvärk, diarré, takykardi, kramper och dödsfall.

770

S.A. brunett

Före 1970-talet var det svårt med teofyllinbehandling eftersom en hel del övervakning och justering av doseringen var nödvändig för att hålla en stabil mängd av läkemedlet i en patients blod vid varje given tidpunkt. På 1970-talet introducerade Key en ny teofyllinprodukt, Theo-Dur, en kapsel med tidsinställd frisättning som den hävdade hade nollordningens absorption. Nollordningens absorption uppstår när ett läkemedel ständigt absorberas av systemet och elimineras i samma takt, vilket håller serumnivåerna av läkemedlet i blodet stabila. Key lyfte fram Theo-Dur som säkrare än andra teofyllinprodukter; På grund av dess nollhastighetsabsorption, hävdade Key, kunde risken för "toxiska toppar" undvikas. Key marknadsförde Theo-Dur aggressivt till läkare genom försäljningsrepresentanter, journalannonsering och direktreklamkampanjer. Marknadsföringsmaterial uppmanade också patienter, läkare och farmaceuter att inte acceptera generiska eller varumärkesersättningsprodukter för teofyllin, eftersom ett byte från Theo-Dur kan orsaka "överdriven toxicitet". 1987 informerade Food and Drug Administration (FDA) Key att de måste sluta hävda att Theo-Dur var överlägsen andra teofyllinprodukter på grund av noll-ordningens absorption, eftersom påståendet inte var tillräckligt underbyggt av kliniska data. 1989 fann FDA återigen att Key gjorde falska och vilseledande påståenden om att Theo-Dur var överlägsen andra teofyllinprodukter. I oktober 1987 blev Key medveten om flera medicinska tidskrifter som rapporterade en läkemedelsinteraktion som orsakade teofyllintoxicitet när både teofyllin och ciproﬂoxacin, ett nyligen tillgängligt antibiotikum som ofta används för att behandla luftvägsinfektioner som är vanliga bland astmatiker, administrerades. I ett centralt internt memorandum daterat den 30 oktober 1987 stod det: "Ciproﬂoxacin ger en 30–113 % minskning av clearance av teofyllin. Dessa effekter är tillräckligt betydande för att göra att en patient som är stabiliserad på teofyllin potentiellt blir giftig.” I mars 1988 föreslog Key till FDA att en varning skulle läggas till dess Theo-Dur bipacksedel angående interaktionen mellan teofyllin och ciproﬂoxacin. Keys ansökan om märkningsändringen lämnades dock inte in i korrekt form, och det dröjde förrän i mars 1989 innan märkningsändringen godkändes. Märkningsändringen återspeglades inte i 1990 års volym av Physician's Desk Reference (PDR), även om den ingick i ett PDR-tillägg från maj 1990. Information såsom en varning om interaktioner mellan teofyllin och ciproﬂoxacin förmedlas i allmänhet till det medicinska samfundet av läkemedelstillverkare genom brev eller statogram "Kära läkare" och "Kära apotekare", genom reklammaterial som skickas till läkare eller genom representanter för läkemedelsföretag (detaljister) som tillkalla läkare. Federala bestämmelser tillåter distribution av sådana varningar till läkare innan den reviderade märkningen godkänns av FDA, och tillåter även ett läkemedelsföretag att ändra sin märkning utan förhandstillstånd från FDA för att lägga till varningar, försiktighetsåtgärder eller information om biverkningar. Mellan oktober 1987, när Key blev medveten om interaktionen teofyllin-ciproﬂoxacin, och Boccis skada i oktober 1990, vidtog Key inga åtgärder för att informera läkare eller patienter om detta potentiella toxicitetsproblem, även om den kände till flera fall av allvarlig toxicitet och ett dödsfall som orsakats genom interaktion mellan teofyllin och ciproﬂoxacin. Under denna period fortsatte Key att marknadsföra Theo-Dur som den enda teofyllinprodukten som "skyddar mot toxicitet."

Tvister om narkotikainteraktion

771

Bocci började ta Theo-Dur när han var 7 år gammal. Den 21 oktober 1990, när Bocci var 20 år gammal, gick han till en medicinsk klinik för behandling av hudutslag och behandlades av Dr Davis. Bocci indikerade för Dr Davis att han inte tog några mediciner, även om han tog 900 mg Theo-Dur om dagen. Dr Davis skrev ut ciproﬂoxacin mot hudutslagen; Bocci tog både ciproﬂoxacin och Theo-Dur från den 21 oktober till den 26 oktober 1990. Den 27 oktober 1990 gick Bocci till en akutmottagning med symtom som illamående, kräkningar och diarré och sågs av Dr Edwards. Dr Edwards upptäckte att Bocci hade varit på en stabil dos av Theo-Dur under lång tid, och även om han övervägde en diagnos av teofyllintoxicitet, diagnostiserade han inte det tillståndet och konsulterade inte PDR eller PDR-tillskottet. Dr Edwards trodde inte att en patient på en stabil dos av Theo-Dur kunde uppleva allvarlig teofyllintoxicitet som kunde leda till hjärnskador om inte patienten hade tagit en överdos, eftersom Theo-Dur hade marknadsförts och marknadsförts för honom som en " säker” drog. Den detaljhandlare som hade marknadsfört läkemedlet till Dr Edwards och kliniken 1989 och 1990 vittnade om att han rutinmässigt skulle berätta för läkare att Theo-Dur hade noll-ordningens absorption och att det var säkert. Dr Edwards vittnade om att han inte skapade en koppling mellan en patient på en stabil dos av ett säkert läkemedel som Theo-Dur och ett allvarligt toxicitetsproblem. Han diagnostiserade därför gastroenterit, behandlade Bocci med medicin mot illamående och intravenösa vätskor och skickade honom sedan hem. Flera timmar senare fick Bocci våldsamma anfall och fördes till akuten på sjukhuset. Antikonvulsiva mediciner gavs men lyckades inte kontrollera anfallen, och läkarna som behandlade honom hade svårt att diagnostisera orsaken till anfallen. Sent på kvällen, efter att ha fått veta att Bocci hade tagit astmamedicin, testade de för teofyllintoxicitet och upptäckte att Boccis teofyllinnivå var 63 mcg/ml, långt inom det toxiska intervallet. Teofyllinet avlägsnades från Boccis blod genom dialys och anfallen upphörde, men Bocci fick bestående hjärnskador till följd av anfallen. Ett antal läkare vittnade om sin kunskap och förståelse av Theo-Dur i oktober 1990, när Bocci ådrog sig sin skada. Dessa läkare kände inte till interaktionen mellan teofyllin och ciproﬂoxacin och visste inte att patienter som stabiliserades på standarddoser av Theo-Dur kunde uppleva toxicitetsproblem som orsakade allvarliga anfall som de som Bocci upplevde. Dessa läkare visste inte att blodnivåer av teofyllin skulle erhållas på patienter som använder teofyllinprodukter om patienterna upplevde illamående och kräkningar. När det gäller Boccis påståenden gav juryn en dom som fann att Key hade 65 % fel och Bocci 35 %. När det gäller Dr Edwards korskrav, fann juryn att Key var oaktsam och att Keys försumlighet orsakade Edwards skador och fann att Key hade gjort bedrägliga felaktiga framställningar till Dr Edwards som orsakade honom skada. Juryn fann vidare att Key orsakade 100 % av Dr Edwards skador. Juryn fann också tydliga och övertygande bevis för att Key hade handlat med hänsynslös ignorering av andras hälsa och säkerhet och medvetet hade undanhållit eller felaktigt framställt till FDA eller förskrivande läkare information som var känd för att vara väsentlig och relevant för teofyllintoxicitet, i strid med tillämpliga FDA-föreskrifter. Domstolen fällde en dom till Boccis fördel inklusive kompenserande skadestånd för

772

S.A. brunett

5 621 648,20 USD och straffskadestånd på 35 miljoner USD, och till Dr Edwards fördel för kompenserande skadestånd på 500 000 USD och 22,5 miljoner USD i straffskadestånd. Underlåtenhet att följa statliga eller federala bestämmelser som reglerar testning, tillverkning och marknadsföring av läkemedel kan fastställa ett prima facie fall av vårdslöshet. Batteast v. Wyeth Laboratories, Inc., 526 N.E.2d 428 (Ill. App. 1988) [tillverkaren stämdes för vårdslöshet, strikt ansvar och uppsåtligt och hänsynslöst beteende; läkare stämdes för vårdslöshet och uppsåtligt och hänsynslöst beteende]. I Batteast började den tilltalade tillverka aminofyllin suppositorier 1945, då korrespondens från FDA indikerade att suppositorierna inte skulle betraktas som ett nytt läkemedel. Tillverkaren fick inget skriftligt eller muntligt FDA-godkännande efter denna korrespondens, och introducerade inga andra bevis för att läkemedlet någonsin godkänts för säkerhet. Före 1975 genomförde de tilltalade två djurstudier på suppositorierna och en studie på människa av absorptionshastigheten för suppositorierna med en kakaosmörbas kontra en hydrerad bas. Den tilltalade upphörde med tillverkningen av aminofyllin-suppositorierna 1982, utan att någonsin ha fått FDA-godkännande för marknadsföring av läkemedlet och utan att någonsin ha fastställt läkemedlets säkerhet och effektivitet, men fortsatte att distribuera aminofyllin suppositorier tillverkade av ett annat läkemedelsföretag. Åren 1972 och 1973 publicerade FDA två meddelanden om att aminofyllin suppositorier kräver en godkänd ny läkemedelsansökan (NDA), och att det skulle vara olagligt att skicka stolpiller som inte var föremål för en NDA. Svaranden svarade inte på dessa två meddelanden. 1974 publicerade FDA ett tredje meddelande om tillverkning och distribution av aminofyllin suppositorier, vilket kräver att läkemedelstillverkare lämnar in antingen en ADA eller en ANDA. Den tilltalade lämnade in sin första ANDA till FDA för godkännande av dess läkemedel som svar på detta meddelande. FDA svarade på ansökan med ett meddelande om att studier av biologisk tillgänglighet krävdes innan suppositorierna kunde godkännas för marknadsföring, och ett förslag om att ett forskningsprotokoll skulle lämnas in innan några studier påbörjas. Den tilltalade lämnade inte in något protokoll som svar på denna begäran, fick en andra begäran 1 år senare, blev medveten om att dess ANDA för aminofyllin suppositorierna skulle avvisas, men fortsatte att marknadsföra läkemedlet tills dess ANDA officiellt avvisades av FDA 1983 Domstolen fastslog att bevis för denna kronologi var tillåtliga som bevis på försumlighet enligt delstatslag som föreskrev att brott mot en lag eller förordning som utformats för att skydda mänskligt liv eller egendom är prima facie-bevis för försumlighet. Domstolen avvisade svarandens argument att FDA-föreskrifterna inte var avsedda att skydda spädbarnsmålsägaren. Batteast v. Wyeth Laboratories, Inc., 526 N.E.2d 428 (Ill. App. 1988). Ett läkemedel kan anses vara orimligt farligt på grund av avsaknaden av en adekvat varning eller tillräcklig information som medföljer produkten, eftersom produkten kan vara "oundvikligt osäker" utan sådan varning eller information. Batteast v. Wyeth Laboratories, Inc., 526 N.E.2d 428 (Ill. App. 1988) [Se Restatement (Second) of Torts § 402A, kommentar k (1965)]. Beslutet om lämpligheten av varningar som ingår i en bipacksedel för ett läkemedel som distribueras till läkarkåren är en fråga som ligger inom provinsen för den faktiska försöksmannen. I Batteast fann domstolen bevisen tillräckliga för att stödja kärandenas påstående att en

Tvister om narkotikainteraktion

773

tillverkarens aminofyllin suppositorier var orimligt farliga på grund av bristen på adekvata varningar som följde med produkten. Flera meddelanden från FDA angående risker med produkten och begäranden att tillverkaren ändrar sin bipacksedel för att informera läkare om dessa risker, fastställde att tillverkaren var medveten om vissa risker med att administrera aminofyllin suppositorier till barn men misslyckades med att varna läkarkåren för dessa risker. Specifikt fann domstolen att bipacksedeln inte varnade läkare för följande risker: (1) allvarlig förgiftning och död har följt rektal administrering på grund av överkänslighet eller överdosering; (2) biverkningar inkluderar cirkulationssvikt och andningsstopp; (3) absorption från rektal administrering är opålitlig och det finns stor variation från patient till patient i den dos som behövs för att uppnå en terapeutisk blodnivå; (4) när långvarig eller upprepad användning är planerad måste blodnivåerna övervakas för att fastställa och bibehålla en individuell dos; (5) giftig synergism kan uppstå när aminofyllin kombineras med andra sympatomimetiska luftrörsvidgande läkemedel; (6) toniska och kloniska konvulsioner är en negativ reaktion på användningen av aminofyllinbehandling; (7) indikationer på aminofyllinförgiftning maskeras ofta av patientens andra symtom; (8) ingen formell rekommendation hade någonsin gjorts angående lämpligheten av att halvera en dos av ett aminofyllin suppositorium; och (9) lavemang bör användas för rektalt administrerad överdosering. Batteast-domstolen resonerade vidare att fullständigt och fullständigt avslöjande om potentiella biverkningar av ett läkemedel är nödvändigt för att göra det möjligt för en vårdgivare att fatta ett välgrundat beslut om användningen av läkemedlet, och att i detta fall bristen på kunskap om dessa varningar allvarligt försämrat den behandlande läkarens förmåga att korrekt formulera en risk-nyttoanalys för läkemedlet aminofyllin, att avgöra om aminofyllin ska användas och att vidta lämpliga åtgärder för att säkerställa att läkemedlet användes effektivt och säkert. Domstolen kom fram till att varningarna i bipacksedeln som distribuerades med svarandens aminofyllin suppositorier var uppenbart otillräckliga för läkarkåren som helhet, och särskilt för målsägandens läkare. Även om ett läkemedel befinns vara orimligt farligt måste dess defekta tillstånd fastställas vara en närliggande orsak till skadan innan en målsägande kan återhämta sig. Batteast v. Wyeth Laboratories, Inc., 526 N.E.2d 428 (Ill. App. 1988). En närliggande orsak till en skada är varje orsak som, i naturlig eller trolig följd, orsakade skadan. Det behöver inte vara den enda orsaken, inte heller den sista eller närmaste orsaken; det räcker om det stämmer överens med någon annan orsak som samtidigt verkar, som i kombination med den orsakar skadan. I Batteast stödde bevisen en jury som fann att tillverkarens distribution av ett i sig farligt läkemedel, utan att erhålla FDA-godkännande och utan att tillhandahålla instruktioner eller varningar för möjliga negativa interaktionseffekter, var den närmaste orsaken till kärandens skada. Den behandlande läkaren vittnade att han inte skulle ha beställt svarandens aminofyllin-suppositorier till spädbarnskäranden om han hade blivit medveten om risken för barns död på grund av överkänslighet mot drogen, eller om han hade känt till de potentiella farorna som anges i " Biverkningar” i FDA:s riktlinjer som inte ingick i tillverkarens märkning. Läkaren vittnade vidare

774

S.A. brunett

att när han behandlade spädbarnet var han inte medveten om skillnaden mellan patient och patient i absorptionen av aminofyllin, och att om tillverkaren hade uppmärksammat honom på detta faktum, och om skillnaden i doser som var nödvändiga för att uppnå det terapeutiska intervallet, han skulle ha kunnat behandla barnet med individuella doser övervakade av blodstudier. Under dessa omständigheter, och det faktum att andra orsaker kan ha bidragit till spädbarnets skada, fritog inte tillverkaren från ansvar för dess underlåtenhet att marknadsföra läkemedlet i ett säkert skick genom att använda adekvata varningar och en jury som fann att underlåtenheten att tillhandahålla sådana varningar var den närmaste orsaken till spädbarnets skador rimlig. Batteast v. Wyeth Laboratories, Inc., 526 N.E.2d 428 (Ill. App. 1988). En tillverkare kommer inte att vara ansvarig om käranden inte kan fastställa att svarandens läkemedel var den närmaste orsaken till kärandens skada. I Haggerty v. The Upjohn Company, 950 F. Supp. 1160 (S.D. Fl. 1996) misslyckades käranden till exempel med att fastställa orsakssamband där kärandens expert inte kunde utesluta andra möjliga orsaker till kärandens beteende, inklusive bland annat att kärandens skador – uppkommit när käranden hoppade från en balkong – kan ha orsakats av målsägandens konsumtion av alkohol och ett okänt antal valiumtabletter, tillsammans med en tablett Halcion tillverkad av svaranden, innan han hoppade från balkongen (se detaljerad diskussion om domstolens Daubert-analys i avsnitt 5 , Nedan). Orsakssamband kommer inte att fastställas för bevis som visar att patienten kände till risken för negativa läkemedelsinteraktioner, men samtyckte till att ta läkemedlet efter att ha informerats om risken. Se Eck v. Parke, Davis & Co., 256 F.3d 1013 (10th Cir. 2001) [bevis visade att svarandens läkemedel interagerade för att orsaka en patients leversvikt, men tillverkaren var inte ansvarig eftersom bevis också visade att patienten var medveten om risk för läkemedelsinteraktion men beslutade att ta läkemedel trots risk]. Om en persons död kan ha orsakats av att ha tagit för höga doser av en kombination av förskrivna smärtstillande läkemedel, kan det faktum att patienten tog för höga doser inte hindra en målsägandes tillfrisknande om bevisen visar att det inte är ovanligt att en patient med extrem smärta ta mer än den föreskrivna dosen, och att en läkare till och med kan ha muntligt rådt patienten att ta mer än den föreskrivna dosen om nödvändigt för att lindra smärtan. I Dean v. K-Mart Corp., 720 So.2d 349 (La. App. 1998), dog en patient av andningssvikt på grund av kombinationen av ordinerade opiater, bensodiapreziner och propoxifen, som patienten tog för att lindra smärtan från en arbetsskada. Domstolen slog fast att även om patienten tog för höga doser skulle detta inte bryta orsakskedjan mellan hans arbetsskada och hans död på grund av de ordinerade medicinerna. En varning: detta var ett ärende för arbetstagares ersättning, där en kärande måste fastställa orsakssamband men inte behöver fastställa fel från svarandens sida för att få förmåner. Det kan ha begränsat värde som prejudikat i ett skadeståndsmål där käranden måste fastställa både oaktsamhet och orsakssamband genom en övervägande del av bevisningen.

Tvister om narkotikainteraktion

775

Flera teorier om ansvar Ett kluster av fall har utmanat tillverkaren av Parlodel, ett läkemedel som används för att hämma amning efter förlossningen, och Methergine, ett läkemedel som används för att minska storleken på livmodern och blödning efter förlossningen, i åtgärder som bland annat bygger på strikt ansvar. vid tort, vårdslöshet, brott mot underförstådd garanti, brott mot uttrycklig garanti, bedrägeri, vårdslös felaktig framställning, bedrägeri genom döljande, civil konspiration, samverkan, förlust av konsortium och begära straffskadestånd baserat på svarandens beteende. Se t.ex. Eve v. Sandoz Pharmaceutical Corp., 2001 U.S. Dist. LEXIS 4531 (S.D. Ind. 2001); Globetti v. Sandoz Pharm. Corp., 111 F. Supp. 2d 1174, 1176 (N.D. Ala. 2000)]; Glastetter v. Novartis Pharm., 107 F. Supp. 2d 1015 (E.D. Mo. 2000); Brumbaugh v. Sandoz Pharm. Co., 77 F. Supp. 2d 1153 (D. Mont. 1999); Hollander v. Sandoz Pharm. Corp., 95 F. Supp. 2d 1230, 1238-39 (W.D. Okla. 2000)]. I vart och ett av dessa fall lämnade svaranden in motioner före rättegången och begärde Daubert-förhör för att ifrågasätta den vetenskapliga tillförlitligheten hos kärandenas bevis på medicinskt orsakssamband. I några av dessa fall lyckades svarandena slå kärandenas medicinska och vetenskapliga bevis på orsakssamband [t.ex. Glastetter; Brumbaugh; Hollander]; i andra beslutade domstolen att de medicinska och vetenskapliga bevisen var tillåtliga och lät målen gå vidare [t.ex. Eve; Globetti]. Bevisen som erbjöds av båda sidorna var i huvudsak densamma i alla fallen och sammanfattas i detalj i samband med Daubert-analyserna i Sect. 5, nedan.

Korskrav från läkare eller farmaceuter mot läkemedelstillverkare I Bocci v. Key Pharmaceuticals, Inc., 974 P.2d 758 (Or. App. 1999) ingav den svarande läkaren ett korsanspråk mot den svarande läkemedelstillverkaren för oaktsamhet och bedrägeri. , där tillverkarens erbjudanden hade godkänt dess produkt, Theo-Dur (teofyllin), som ett säkert läkemedel; kampanjerna hade varit föremål för ett brev från Food and Drug Administration (FDA) med negativa fynd som rådde tillverkaren att sluta marknadsföra läkemedlet som säkert, och det fanns andra bevis för att företaget kände till negativa och dödliga interaktioner mellan teofyllin och ciproﬂoxacin som kommunicerades inte till läkaren. Läkaren hävdade att tillverkarens kampanjer var en avsevärd bidragande faktor till hans misslyckande med att diagnostisera och behandla kärandens teofyllintoxicitet, och därför var orsaken i själva verket och den närmaste orsaken till kärandens hjärnskada som orsakades av den felaktiga diagnosen. Detta korsanspråk resulterade i en dom på 23 miljoner dollar för kompenserande och straffskadestånd till förmån för läkaren. Priset på 23 miljoner dollar till läkaren fastställdes som inte överdrivet i Bocci v. Key Pharmaceuticals, Inc., 22 P.3d 758 (Or. App. 2001).

776

S.A. brunett

Tillförlitligheten av kriminaltekniska bevis för orsakssamband De Parlodel/Methergine-fall som beskrivs i Sect. 3 ovan ger ett utmärkt exempel – sammantaget – på de faktorer som en rättegångsdomstol kan ta i beaktande när den avgör tillåtligheten av medicinska och vetenskapliga bevis om orsakssamband, och på det faktum att mål med i huvudsak samma fakta kan lösas på olika sätt. , beroende på det sätt på vilket en viss domstol utövar sitt utrymme för skönsmässig bedömning när det gäller tillåtligheten av medicinska och vetenskapliga bevis. De komplexa obestridda fakta, som sammanfattats av domstolen i Eve, fastställdes enligt följande. Hösten 1989 födde käranden – en frisk 29-årig kvinna utan obstetriska eller andra redan existerande hälsoproblem – ett barn med kejsarsnitt och fick ett rutinmässigt 3-dagarsrecept på Methergine för att stoppa blödning efter förlossningen . Hon hade valt att inte amma sitt barn, så hon fick också ett 2-veckors recept på Parlodel (en ergotalkaloid) för att förhindra amning. Hon tog recepten samtidigt medan hon var på sjukhuset utan incidenter och skrevs ut med instruktioner att ta de återstående Parlodel-pillren tills receptet var borta. Hon började uppleva svår huvudvärk dagen efter utskrivningen, tog Tylenol (acetaminophen) utan framgång, försökte sedan Sudafed (pseudoefedrin), också utan framgång. En dag senare, "den riktigt stora smärtan kom in", "kändes det som att det började rinna lite vätska genom mitt bakhuvud och det kändes som om någon hade en tegelsten som dunkade in i mitt huvud." Hon lades in på akuten för behandling av huvudvärken, presenterad som dystartisk, lätt förvirrad, afasilös med höger hemipares, blodtryck på 166/89 och en datortomografi visade att hon hade drabbats av en intracerebral blödning (”ICH”) eller stroke. . En rutinundersökning av läkemedel som utfördes vid inläggningen visade på närvaron av pseudoefedrin och paracetamol (som under begränsade omständigheter kan vara kärlsammandragande och kan höja blodtrycket) och koffein. Under hennes sjukhusinläggningar för stroke och efterföljande rehabilitering avslöjade flera cerebrala angiogram, MRI och CT-skanningar inga bevis på alternativa orsaker till hennes ICH – såsom aneurysm, alteriol venös missbildning (”AVM”), mikroemboli eller mikotiska emboli – så hennes läkare drog slutsatsen att etiologin till stroken var okänd. Målsägandens läkare vittnade att både Parlodel och Methergine anses vara kärlsammandragande och ansåg med rimlig grad av medicinsk sannolikhet, baserat på dessa läkemedels vasokonstriktiva verkan, att Parlodel och möjligen Methergine var bidragande faktorer till hennes stroke, och att i en normal förlossning skulle postpartumperioden i sig inte öka risken för stroke nämnvärt. Målsägandens experter – en läkare och en toxikolog – hade arbetat direkt med Parlodel-säkerhetsfrågor innan någon Parlodel-tvist. Läkaren hade tjänstgjort på FDA när Parlodel först godkändes för Parkinsons sjukdom, och toxikologen hade forskat om Parlodels toxikologi och publicerat en artikel om ämnet i en referentgranskad tidskrift. Med hjälp av differentialdiagnos uteslöt dessa experter, med en rimlig grad av medicinsk säkerhet, andra orsaker till hennes stroke än Parlodel.

Tvister om narkotikainteraktion

777

Beträffande Parlodels farmakologi och historia var det ostridigt att den aktiva ingrediensen i Parlodel är bromokriptinmesylat ("bromokriptin"), en av flera ergotalkaloider; den skiljer sig strukturellt och fysiskt från andra ergotalkaloider genom att en bromatom har tillsatts; det förhindrar amning genom att blockera utsöndringen av hormonet prolaktin, som verkar på brösten för att framkalla utsöndring av mjölk; det ordineras vanligtvis i 14 dagar för detta ändamål. Den hade sålts sedan 1978; FDA godkände det 1980 för användning för att förhindra postpartum laktation hos kvinnor som inte kunde eller valde att inte amma; Tillverkaren drog tillbaka Parlodel-indikationen för förebyggande av fysiologisk amning 1994, efter att ha fått besked om att FDA skulle lämna in ett meddelande om möjlighet och förhör att dra tillbaka Parlodel för den indikationen. Parlodel förblev FDA-godkänd vid tidpunkten för prövningen för behandling av Parkinsons sjukdom, amenorré (frånvaro av mens), galaktorré (onormal produktion av bröstmjölk) och akromegali (kronisk hyperpituitarism). Beträffande metergins farmakologi och historia var det ostridigt att den aktiva ingrediensen i metergin är metylergonovinmaleat, också en ergotalkaloid; Det är vasokonstriktor som hos vissa patienter har rapporterats orsaka omedelbara och övergående förhöjningar av blodtrycket. Metergin hade sålts av svaranden och använts för rutinbehandling efter förlossning av moderkakan, postpartum atoni, postpartum blödning och postpartum subinvolution, sedan slutet av 1940-talet, och förblev FDA godkänt för dessa ändamål vid tidpunkten för rättegången. Det fanns inga epidemiologiska eller kontrollerade vetenskapliga studier som visade en ökad risk för stroke bland patienter av någon typ som tar Methergine, vare sig i samband med Parlodel eller på annat sätt. När det gäller kärandenas påståenden om bedrägeri, felaktig framställning och underlåtenhet att varna, var det ostridigt att FDA rapporterade problem bland kvinnor som fick Parlodel i kombination med andra mjöldrygderivat som Methergine 1983, och föreslog revideringar i både avsnitten Biverkningar och Varningar av svarandens bipacksedel för att inkludera rapporter om biverkningar, samt ett uttalande om användning av Parlodel hos kvinnor som redan fått eller fick andra ergotalkaloider. Närmare bestämt diskuterade en FDA-bulletin den 1 december 1983 de biverkningar som rapporterats till den beträffande Parlodel tagit med andra ergots i en publikation med titeln "ADR Highlights", och noterade att "i den nuvarande bromokriptinmärkningen kan det vara svårt för läkaren att identifiera bromokriptin som en annan ergotalkaloid", och att användningen av bromokriptin "med andra ergotalkaloider såväl som dess användning med vasokonstriktiva läkemedel kan utgöra en fara för kvinnor efter förlossningen." Det var också ostridigt att svaranden i oktober 1983 mottog en doktorsavhandling skriven av en fransk läkare, Dr Bousbacher, angående biverkningarna av Parlodel hos kvinnor efter förlossningen. I mars 1985 begärde FDA specifikt att Parlodel skulle vara "kontraindicerat" för kvinnor som diagnostiserades med "graviditetstoxemi" och för dem som också hade fått andra ergotalkaloider efter förlossningen, inklusive specifikt Methergine och Cafergot, och instruerade specifikt den tilltalade att gör dessa ändringar inom 6 månader eller senast nästa bipacksedel, beroende på vilket som kom först.

778

S.A. brunett

Svaranden vägrade kontraindicera Parlodel och andra mjöldrygar 1985 och under hela perioden marknadsfördes Parlodel för att förebygga postpartum laktation. Inom en vecka från FDA-begäran ombads svarandens marknadsföringsavdelning att kvantifiera användningen av Methergine eller Ergotrate för att fastställa effekten på försäljningen av den av FDA begärda kontraindikationen med Parlodel. "Känslan bland Marketing Management var att Methergine eller Ergotrate alltid användes vid leverans så att en kontraindikation praktiskt taget skulle utplåna Parlodels användning" för att förebygga postpartum laktation. Svaranden förväntade sig att generera 35 miljoner dollar i Parlodel-försäljning för denna användning 1985, och drog slutsatsen vid ett internt möte 1985 att Methergine/Cafergot-Parlodel kontraindikationsbegäran var "skadlig" för svaranden "genom att namnge två av [svarandens] produkter. ” Den tilltalade svarade FDA med ett motstånd mot varje revidering av dess märkning, men sa att den var villig att kontraindicera användningen av Parlodel hos kvinnor med "graviditetsförgiftning". FDA sökte ytterligare uppföljning av biverkningsrapporter, upprepade sin uppfattning att svaranden undanhöll information och ersatte sin tolkning av diagnoser med de behandlande läkarnas diagnoser, godkände en ändring i bipacksedeln för Methergine men begärde en ny revidering för att inkludera ett läkemedel Interaktion underavsnitt "med information om samtidig administrering av andra vasokonstriktorer," såsom Methergine. En del av svarandens medicinska personal uppmanade till att kontraindikationen Parlodel/Methergine skulle inkluderas i bipacksedeln; svarandens ledning ansåg att märkningsändringarna skulle vara "katastrofala"; Den slutliga bipacksedeln för Methergine antog aldrig den uttryckliga varningen mot samtidig administrering av Parlodel och Methergine. Målsägandens läkare vittnade att hans uppfattning om rekommendationerna för samtidig användning av ergotalkaloider var att "under en längre tidsperiod rekommenderades inte de två använda tillsammans", så han var inte medveten, 1989, om några problem med att förskriva Methergine i endast 2 dagar tillsammans med Parlodel. År 1987, på FDA:s begäran, uppdaterade svaranden Parlodel bipacksedeln för att inkludera en hänvisning till biverkningar såsom anfall, stroke och hjärtinfarkt, och utfärdade ett "Kära doktor"-brev för att informera läkare om märkningsändringarna. FDA "gillade inte utseendet på brevet "Kära doktor" och fann att det "reflekterade" en "reklamton". Vidare fick en FDA-läkare inte en kopia av brevet "Kära läkare", och "en duk av tio ACOG-medlemmar [American College of Gynecologist] som deltog i [ett FDA-möte] avslöjade att endast en medlem kom ihåg att ha tagit emot brevet." Den tilltalade beställde en studie 1988 med titeln "Physicians Reactions to a New Communication on the Use of Parlodel in Postpartum Lactation", som drog slutsatsen att "Trots det tidigare massutskicket av ett brev till OB/GYNs som beskrev den avlägsna möjligheten för allvarliga biverkningar med patienter som tar Parlodel för amning efter förlossningen nådde inte denna information en liten majoritet av läkarna i denna studie." Målsägandens behandlande läkare vittnade om att han inte fick någon. Den tilltalade marknadsförde Parlodel aggressivt under slutet av 1980-talet och utfärdade 1987 ett internt memo till sin säljkår där de förklarade att även om de hade "modifierat Parlodel bipacksedeln", instruerades försäljningsrepresentanterna: "Kom ihåg att denna fråga inte bör nämnas om inte en diskussion initieras av

Tvister om narkotikainteraktion

779

läkaren." En av svarandens försäljningsrepresentanter vittnade att han återkallade memo och att "i augusti 1987 visste vi att medicinen skadade många människor, och vi visste att FDA ville att företaget skulle dra medicinen och ju mer pressen FDA satte på företaget för att dra medicinen, desto mer ivrig [var] företaget "vin och åt säljarna" för att uppmuntra oss att marknadsföra drogen hårdare eftersom det fanns en, jag skulle generalisera det som, en allmän dimma över försäljningen reps eftersom vi visste att det vi gjorde var fel, så enkelt är det.” En av den tilltalades läkares "tankeledare" erkände i sitt påstående att trots att han talade om fördelen med Parlodel för amningsdämpning för andra läkare vid sjukhusmöten, skrev han aldrig ut Parlodel eller något laktationsdämpande medel till någon av sina obstetriska patienter. 1988 fann FDAs rådgivande kommitté för fertilitet och mödrahälsa att "läkemedel inte ska användas rutinmässigt för att undertrycka amning. . . . Läkemedel bör endast vara tillgängliga för kvinnor med särskilda tillstånd, som kvinnor som föder dödfödda barn.” Den tilltalade beställde en epidemiologisk studie för att undersöka sambandet mellan Parlodel och stroke och anfall hos kvinnor efter förlossningen, vars resultat antydde, 1988, att kvinnor som tog Parlodel löpte en ökad risk att få stroke (relativ risk 8,44) och sena anfall. (att hitta ett "avsevärt positivt samband" med 60 % ökad risk) och att för patienter som tar Parlodel med ergonovin/metergin "finns det ett extremt positivt samband mellan bromokriptin och sent förekommande anfall bland dem som fick ergonovin", och att dessa kvinnor var med en 49-faldigt ökad risk att få ett sent inträffat anfall. Författaren till studien instämde under ed att Parlodel, baserat på studiedata, är en riskfaktor för kvinnor efter förlossningen för sena anfall, ensam och i kombination med ergonovine/Methergine. Den tidigare nämnda studien av läkarnas reaktioner på brevet "Kära doktor" fann också att resultaten av den epidemiologiska studien skulle vara en avgörande faktor för att påverka läkarnas framtida förskrivningspraxis för Parlodel. Den tilltalade vidhöll offentligt ståndpunkten att den epidemiologiska studien "förstärker säkerheten" för Parlodel. Svarandens "Parlodel Business Plan" för 1989 försäkrade att "en omfattande försvarsplan har upprättats beroende på positiva resultat av den [epidemiologiska] studien. PR-insatserna kommer att öka. . . .” I slutet av 1988 utfärdade den tilltalade en "Parlodel Update" till "fältstyrkans personal" och angav att den epidemiologiska studien "inte hittade ett samband mellan användningen av Parlodel och rapporter om anfall - som kan uppstå spontant hos kvinnor som nyligen har föds", och att "Enligt vår mening förstärker uppgifterna tydligt Parlodels säkerhet vid behandling av amning efter förlossningen." Ett PM från januari 1989 från ordföranden för svarandens forskningsinstitut noterade att den epidemiologiska studien fann ett "starkt positivt samband mellan användning av ergonovin, Parlodel och anfall." En epidemiolog till svaranden som deltog i datapresentationsmötet ansåg att uppgifterna "stödjer en interaktion mellan bromokriptin och ergonovin." Den tilltalades biträdande direktör för medicinsk verksamhet skrev, med avseende på den epidemiologiska studien, "Det fanns dock en undergrupp av gruppen,

780

S.A. brunett

med en signifikant förhöjd risk för sent förekommande postpartumanfall: denna grupp som bestod av de som också fick ergonovin hade en 49 gånger större risk för anfall. Med detta i åtanke rekommenderar jag att vi ändrar vår bipacksedel så att Parlodel är kontraindicerat för kvinnor som också har fått ergonovine.” En dag efter datapresentationsmötet begärde en tjänsteman från den tilltalade att den tilltalade ”återkallade uppgifterna om sena anfall med 48 och 96 timmar som gräns. Detta kan förändra all data om ergonovinkombinationsproblem.” Han uppmanade också "i den slutliga rapporten bör informationen om risken för läkemedelsinteraktion inte vara den viktigaste slutsatsen." Den tilltalade angav aldrig en kontraindikation angående bromokriptin och ergonoviner i sin bipacksedel och nämnde inte det "extremt starka positiva sambandet" för sena anfall hos kvinnor som hade fått metergin/ergonovin efter leverans i sin försäljningsbroschyr, "En tröstande tanke .” Den enda information som gavs till förskrivande läkare i försäljningsbroschyren var att det inte fanns någon effekt, och till och med en möjlig skyddande effekt, för anfall från användning av Parlodel. I mitten av 1989 bekräftade den 12-medlemmar rådgivande kommittén för läkemedel för fertilitet och mödrahälsa (”FDA Advisory Committee”) enhälligt sina rekommendationer från 1988, och uttalade att det inte finns något behov av profylaktisk behandling annat än smärtstillande medel och bröststöd för bröstförstöring efter förlossningen, att det hade inte försetts med bevis för att bromokriptin var en säker och effektiv behandling för symtom på bröstförstoring efter förlossningen, och rekommenderade enhälligt att varken hormoner eller bromokriptin "ska användas för denna indikation eftersom de inte har visat sig vara lika eller mer effektiva än smärtstillande medel och bröststöd, och för att de kan inducera negativa medicinska effekter." Den tilltalade reagerade på dessa fynd och rekommendationer med ett internt memorandum till sin säljkår att FDA:s rådgivande kommittés rekommendation att läkemedel inte längre skulle användas för att förebygga amning efter förlossningen ”baserades på kommittémedlemmarnas övertygelse om att det inte finns något behov av farmakologiska läkemedel. terapi för amningsdämpning", att rekommendationerna var "endast rådgivande" och att Parlodel "kan fortsätta att förskrivas med tillförsikt." Svarandens "säljstrategi" för tredje och fjärde kvartalet 1989 sa till säljare att fortsätta att sälja Parlodel aggressivt. En säljare vittnade om att "vi fick just besked om att Parlodel uppenbarligen fick mycket värme i journalerna och från FDA och att vi behövde blöda ut varje dollar som vi kunde få ut från Parlodel innan FDA bara satte stopp för det .” Han vittnade vidare att försäljningsrepresentanter "aldrig instruerades att sluta driva Parlodel" eftersom "verkligheten i situationen är att Parlodel representerade miljoner och miljarder dollar över tiden, och det var faktiskt företagets kassako. . . .”. I slutet av 1989 fann FDA återigen att inga läkemedel, inklusive Parlodel, skulle användas för att förebygga amning efter förlossningen, "eftersom de inte har visat sig vara lika effektiva än [aspirin och bröstbindning], och de kan inducera negativa medicinska effekter. ” I september 1989 – månaden före kärandens recept – begärde FDA att svaranden skulle dra tillbaka Parlodel från marknaden för detta ändamål. I oktober 1989 vägrade den tilltalade och uppgav att: ”Parlodel borde

Tvister om narkotikainteraktion

781

inte användas rutinmässigt men bör förbli tillgänglig för specifika omständigheter under vilka läkaren och patienten beslutar att läkemedlet är indicerat. . . Vi tror på val av terapi. . . måste överlåtas till ett välgrundat beslut som fattas gemensamt av en patient och hennes läkare.” Målsägandens läkare vittnade att han aldrig informerades om att FDA 1989 begärde att svaranden skulle dra tillbaka Parlodel och att svaranden vägrade. Han vittnade att han skulle ha velat ha känt till FDA:s oro, men ingen läkemedelsrepresentant kontaktade honom. Bipacksedlarna från 1989 för Parlodel och Methergine innehöll FDA-krävda och FDA-godkända språk. Bipacksedeln som gällde för Parlodel vid tidpunkten för kärandens ordination angav, i relevant del, följande: VARNINGAR . . . . Femton fall av stroke under behandling med Parlodel(R) (bromokriptinmesylat) har rapporterats främst hos patienter efter förlossningen vars prenatala och obstetriska förlopp varit okomplicerade. Många av dessa patienter som upplevde anfall och/eller stroke rapporterade att de utvecklade en konstant och ofta progressivt svår huvudvärk timmar till dagar före den akuta händelsen. Vissa fall av stroke och kramper under behandling med Parlodel® (bromokriptinmesylat) föregicks också av synstörningar (suddig syn och övergående kortikal blindhet). Fyra fall av akut hjärtinfarkt har rapporterats, inklusive 3 fall som fått Parlodel® (bromokriptinmesylat) för att förhindra fysiologisk laktation. Förhållandet mellan dessa biverkningar och Parlodel(R) (bromokriptin)mesylat är inte säkert. … BIVERKNINGAR… Fysiologisk amning Allvarliga biverkningar inkluderar 38 fall av anfall (inklusive 4 fall av status epilepticus), 15 fall av stroke och 3 fall av hjärtinfarkt bland postpartumpatienter. Anfallsfall åtföljdes inte nödvändigtvis av utveckling av hypertoni. En outtröttlig och ofta progressivt svår huvudvärk, ibland åtföljd av synstörningar, ofta föregås av timmar till dagar många fall av anfall och/eller stroke. De flesta patienter visar inga tecken på toxemi under graviditeten.

Bipacksedeln som gällde för Parlodel vid tidpunkten för kärandens ordination innehöll följande språk som varnade för administrering av Parlodel med andra ergotalkaloider såsom Methergine: Även om det inte finns några avgörande bevis som visar interaktionen mellan Parlodel (bromokriptinmesylat) och andra ergotalkaloider rekommenderas inte samtidig användning av dessa mediciner. Särskild uppmärksamhet bör ägnas patienter som nyligen har fått andra läkemedel som kan förändra blodtrycket.

Bipacksedeln som gällde för Methergine vid tidpunkten för kärandens recept innehöll följande språk: Läkemedelsinteraktioner. Försiktighet bör iakttas när metergin (metylergonovinmaleat) används samtidigt med andra vasokonstriktorer eller ergotalkaloider.

1989 års PDR innehöll samma information om Parlodel som bipacksedeln. Målsägandens läkare vittnade att han förlitade sig på PDR eller den reklamlitteratur som distribuerades av läkemedelsrepresentanten innan han skrev ut ett läkemedel, och att

782

S.A. brunett

han var medveten om vid tidpunkten för förskrivningen 1989 att "okontrollerad hypertoni, graviditetsgift, [och] känslighet för eventuella ergotalkaloider" var kontraindikationer för att förskriva Parlodel. När FDA ursprungligen godkände svarandens första ansökan om att marknadsföra läkemedlet Parlodel 1978, villkorade FDA sitt godkännande på grundval av att svaranden skulle genomföra en klinisk studie av säkerheten och effekten av Parlodel på människor. Svaranden avslutade det kliniska testet för denna studie 1981, men trots FDA-förfrågningar hade han inte lämnat in rapporten från denna studie från och med 1994, då ett internt memorandum angav att studien ". . . är ett skelett i vår garderob som kan orsaka pinsamhet med tanke på den nuvarande känsliga situationen med Parlodel. [Studien] är en långsiktig säkerhets- och effektivitetsstudie som körs som ett villkor för godkännande av den ursprungliga FDA redan 1978. Den har fortfarande inte lämnats in till FDA. Svaranden lämnade in uppgifterna till FDA 1996, efter att FDA drog tillbaka Parlodel från marknaden för användning för att förhindra postpartum laktation. Studiens slutrapport inkluderade inte orsaksbedömningar baserade på ett antal biverkningar, som visade att svaranden hade dragit slutsatsen att minst en patient faktiskt led av parlodelrelaterad hypertoni. Målsägandens expert toxikolog, efter att ha granskat fallrapporterna från patienterna i studien, fann att: "11/57 [av] patienter i den andra delen av den studien visade ökningar av deras blodtryck . . . En patient angavs i [den tilltalades] interna rapport som ha utvecklat hypertoni, med Parlodel som orsak. Denna orsaksbedömning, gjord av [tilltalad], inkluderades inte i deras rapport från FDA." Andra defekter som identifierats i studien och rapporten från kärandens experter inkluderar: svaranden släppte hypertonipatienter från studierna, grävde ner blodtrycksmätningar i mängder av kliniska data, utan att tillhandahålla motsvarande referens i de sammanfattande rapporterna som lämnats till FDA; 28 fall av högt blodtryck presenterades inte för FDA i de respektive sammanfattande rapporterna om kliniska prövningar; i en klinisk prövning med Parlodel, varken rapporterades eller presenterades för FDA i sammanfattande rapporter för den studien en kritiskt viktig incident av "extrem, okontrollerad hypertoni" som en patient drabbades av efter att ha tagit Parlodel; svaranden dolde för FDA förekomsten av djurstudier, utförda före Parlodels godkännande för mänsklig användning, som avslöjade Parlodels vasokonstriktiva egenskaper; och författaren till en av djurstudierna vittnade inför FDAs underkommittéer 1988 och 1989 och berättade upprepade gånger för läkare att läkemedlet inte är en vasokonstriktor och bara kan orsaka vasodilatation. En vetenskapsman till svaranden, anklagade för att samla in Parlodel-data för inlämnande till FDA, medgav att svaranden visste att det var skyldigt enligt lag att lämna in alla djurstudier till FDA som en del av läkemedelsansökan. Beträffande relevansen av ovanstående fakta för svarandens motion in limine, fann domstolen att epidemiologi är studiet av sjukdomsmönster och risker i mänskliga populationer; i en typisk epidemiologisk studie jämför en epidemiolog hälsan hos personer som exponeras för ett ämne med hälsan hos personer som inte är så exponerade för att avgöra om exponeringen för ämnet är förknippad med en ökad sjukdomsfrekvens; epidemiologiska studier ger vanligtvis en uppskattning av "relativ risk", vilket är förhållandet mellan incidensen av en sjukdom hos exponerade individer och

Tvister om narkotikainteraktion

783

förekomst hos oexponerade individer; en relativ risk på 1,0 betyder att incidensen i grupperna är densamma, det vill säga att exponeringen inte har något samband med sjukdomen, och om studien är korrekt utförd betyder en relativ risk under 1,0 att exponeringen är förknippad med frånvaron av sjukdomen, medan en relativ risk signifikant över 1,0 innebär att exponering är förknippad med en ökad risk för sjukdomen. Domstolen fann att en biverkningsrapport (”ADR”) är en rapport som gjorts till ett läkemedelsföretag eller FDA om att en viss patient som tog ett visst läkemedel upplevde ett särskilt medicinskt problem; och dessa rapporter kan göras av såväl lekmän som läkare, men de flesta lämnas in av läkare. Domstolen fann att fallrapporter är "rapporter i medicinska tidskrifter som beskriver kliniska händelser hos en eller flera individer. De rapporterar ovanliga eller nya sjukdomspresentationer, behandlingar, manifestationer eller misstänkta samband mellan två sjukdomar, effekter av medicinering eller yttre orsaker." [citerar Federal Judicial Center, Reference Manual on Scientiﬁc Evidence, på 374 (2d upplagan 2000)]. Domstolen fann att "relativ risk" inte kan härledas från fallrapporter; att inga epidemiologiska eller kontrollerade vetenskapliga studier har utförts som visar en ökad risk för stroke bland patienter av någon typ som tar Methergine, vare sig i samband med Parlodel eller på annat sätt; och att det inte finns några studier på levande, intakta djur som visar att Methergine orsakar stroke. Mot bakgrund av denna bakgrund behandlade domstolen svarandens yrkande i limine och begäran om en Daubert-förhandling om tillåtligheten av dessa vittnens åsikter, och utövade sitt utrymme för skönsmässig bedömning att tillåta vittnesmålet under Daubert-trilogin. Se Daubert v. Merrell Dow Pharm., 509 U.S. 579, 125 L. Ed. 2d 469, 113 S. Ct. 2786 (1993); General Elec. Co. v. Joiner, 522 U.S. 136, 139 L. Ed. 2d 508, 118 S. Ct. 512 (1997); Kumho Tyre Co., Ltd. v. Carmichael, 526 U.S. 137, 152, 143 L. Ed. 2d 238, 119 S. Ct. 1167 (1999). Domstolen granskade andra avgöranden i Parlodel-tvister där tillåtligheten av samma målsägandes experter hade dömts till antingen tillåtlig [med hänvisning till t.ex. Kittleson v. Sandoz Pharm. Corp., nr. CIV 98–2277, 2000 WL 562553 (N.D. Minn. 3 mars 2000); Globetti v. Sandoz Pharm. Corp., 111 F. Supp. 2d 1174, 1176 (N.D. Ala. 2000)] eller otillåten [med hänvisning till t.ex. Glastetter v. Novartis Pharm., 107 F. Supp. 2d 1015 (E.D. Mo. 2000); Brumbaugh v. Sandoz Pharm. Co., 77 F. Supp. 2d 1153 (D. Mont. 1999); Hollander v. Sandoz Pharm. Corp., 95 F. Supp. 2d 1230, 1238-39 (W.D. Okla. 2000)], och ansåg att vittnesmålet kunde tillåtas i detta fall. Det fanns ingen tvist i något av Parlodel-fallen att det inte fanns några epidemiologiska bevis för att stödja vittnens åsikter, att deras åsikter endast baserades på fallrapporter, återinvändningsrapporter, djurstudier, jämförelser av ergotbromokriptin med andra ergoter, FDA-reglering svarandens handlingar och interna dokument. Domstolen i Eve resonerade att epidemiologiska bevis kan vara det bästa vetenskapliga beviset som kan presenteras, men noterade att Daubert helt enkelt kräver tillförlitliga bevis. Domstolen fann att vittnen förlitade sig på metoden för differentialdiagnos, en metod som ofta används av medicinska kliniker för att identifiera medicinska tillstånd så att de kan behandlas och att de kumulativa bevisen som vittnen förlitade sig på uppfyllde Dauberts krav i

784

S.A. brunett

vetenskaplig tillförlitlighet. Domstolen förlitade sig specifikt på Globettis resonemang, supra, i sitt avgörande enligt följande: Kärandena hävdar kraftfullt att en epidemiologisk studie av sambandet mellan Parlodel och AMI inte är praktisk på grund av den relativa sällsyntheten av AMI bland postpartum kvinnor. Att samla en population av kvinnor efter förlossningen med en tillräcklig delpopulation av de som har drabbats av en AMI för att vara statistiskt signifikant skulle kräva hundratusentals, om inte miljoner, kvinnor. Bevisen tyder på att AMI förekommer hos kvinnor efter förlossningen i den sällsynta frekvensen 1–1,5 per 100 000 levande födda. Således, även i en studie av en miljon kvinnor, skulle delpopulationerna av de som lider av en AMI endast vara tio till femton kvinnor, långt ifrån tillräckligt för att tillåta att dra några statistiskt signifikanta slutsatser. Kort sagt, det bästa vetenskapliga beviset är det som presenteras av kärandens experter. Globetti, 111 F. Supp. 2d vid 1179 (fotnot utelämnad) (min kursivering). I en fotnot noterade Globetti-domstolen vidare: "Även om det inte föreslagits av svaranden, noterar domstolen att det skulle vara medicinskt och vetenskapligt oetiskt att försöka ett kontrollgruppsexperiment. För att göra det skulle man behöva administrera Parlodel till kvinnor och utsätta dem för risken för livshotande händelser som AMI och stroke. För att bevisa sambandet mellan Parlodel och AMI eller stroke, skulle forskaren faktiskt behöva förvänta sig ett visst antal dödsfall bland testpersonerna." Globetti, 111 F. Supp. 2d vid 1179 n.5.

Eva, ovan. Läsaren hänvisas till fall som citeras ovan för rättsliga resonemang som resulterade i uteslutningen av bevisen som medgavs i Eve-fallet. Ett annat bra exempel på tillämpningen av Daubert-trilogin på medicinska och vetenskapliga bevis i tvister om läkemedelsinteraktioner är Jones v. United States, 933 F. Supp. 894 (N.D. Cal. 1996). Här väckte en man och hustru en otillåten födelsetalan mot USA enligt Federal Tort Claims Act, och begärde kostnader och skadestånd i samband med uppfostran av sin dotter, och påstod att barnet föddes för att amerikanska arméläkare av oaktsamhet underlåtit att varna modern för att penicillin -VK, som ordinerats profylaktiskt före oral kirurgi, kan störa effektiviteten av hennes Triphasil-28 p-piller. Målsägandena erbjöd sakkunniga vittnesmål från två sakkunniga – en styrelsecertifierad obstetriker-gynekolog och en farmaceut – för att visa att penicillin stör effektiviteten av p-piller. Domstolen höll en Daubert-förhandling för att avgöra om expertutlåtandet var tillräckligt tillförlitligt för att bli tillåtet. Rätten fann att inget av vittnena hade utfört oberoende forskning inom området för interaktion mellan antibiotika och orala preventivmedel, att läkarens åsikt enbart baserades på publicerade artiklar som han läst under de sju timmar som han gjorde forskning som förberedelse för sitt vittnesmål, och drog slutsatsen att deras åsikter inte var baserade på objektiva, verifierbara bevis som härleddes från vetenskapligt giltiga principer. Rätten fann att bevisningen på sin höjd visade att det finns anekdotiskt stöd för hypotesen att en oförklarad interaktion mellan vissa antibiotika och p-piller kan minska effektiviteten av preventivmedlen, men etablerade inte ett bevisat orsak- och verkansamband. som domstolen ansåg nödvändigt för att uppfylla Daubert-standarden. Närmare bestämt fann domstolen att även om vittnen hävdade att deras åsikter stöddes av ett flertal vetenskapliga artiklar, visade en noggrann läsning av artiklarna att många av deras författare kom till slutsatser som skilde sig från slutsatserna från målsägandens vittnen; att vittnen hämtade data från artiklar som inte fann något statistiskt signifikant samband mellan antibiotikaanvändning och

Tvister om narkotikainteraktion

785

ökat misslyckande med orala preventivmedel, och förlitade sig på data för att nå slutsatser som strider mot slutsatser som artiklarnas författarna kommit fram till. Domstolen konstaterade att "denna taktik inte kvalificerar sig som god vetenskap." Vidare fann domstolen att de enda artiklarna som stödde experternas åsikter inte var baserade på kontrollerade, vetenskapliga studier, utan på anekdotiska fallrapporter, granskningar av forskning gjord av andra personer eller studier som saknade kontrollgrupp, och därför inte baserad på vetenskaplig metod. Kärandena förlitade sig också på förpackningens märkning av Triphasil-28 som bevis på orsakssamband. Etiketten varnade för att vissa antibiotika "möjligen" kan ha en effekt på orala preventivmedel. Domstolen fann att denna varning var ännu mindre bevisande för orsakssamband än de ofullständiga studier som kärandenas experter förlitade sig på, och konstaterade att ". . . en varning på en bipacksedel för läkemedel får inte reflektera mer än ett alltför försiktigt svar på eventuellt ansvar, inte vetenskapligt bevis på orsakssamband." Domstolen kom fram till att målsägandenas experter ”. . . förlitade sig inte på en enda kontrollerad studie som visade en statistiskt signifikant korrelation mellan antibiotikaanvändning och minskad effektivitet av orala preventivmedel. Följaktligen finner domstolen att kärandenas bevis inte uppfyller Daubert-standardens första spets.” Domstolen resonerade vidare att enligt kalifornisk lag måste en kärande fastställa både allmänt orsakssamband – ”att svarandens beteende ökade sannolikheten för skada” och specifikt orsakssamband – ”att svarandens beteende var den sannolika, inte bara en möjlig, orsaken till skada." För att fastställa det allmänna orsakssambandet konstaterade domstolen att målsäganden skulle behöva visa att det finns en vetenskapligt validerad interaktion mellan Penicillin-VK och Triphasil-28 p-piller som gjorde det mer sannolikt att målsäganden skulle bli gravid när hon tog båda läkemedlen än om hon tog p-piller ensam och att bevisen inte uppfyllde detta krav. Domstolen fann motsatsen, baserat på vittnesmålen från kärandenas experter. De vittnade om att antibiotika dödar bakterier i matsmältningssystemet och därigenom stör mekanismen genom vilken p-piller släpper ut östrogen i kvinnans kropp och därigenom sänker östrogennivåerna på ett sätt som minskar p-pillernas preventivmedelseffekt och låter kvinnan ha ägglossning. och bli gravid. Domstolen konstaterade dock att Triphasil-28 p-piller har två komponenter, östrogen och gestagen, och att varje komponent har oberoende preventiveffekt. Progestinkomponenten metaboliseras annorlunda än östrogenkomponenten, och kärandenas experter presenterade inga vetenskapliga bevis som visar att antibiotika stör metaboliseringen av gestagen. Även om vetenskapliga bevis visade att antibiotika interfererade med östrogenkomponenten, drog domstolen slutsatsen att progestinkomponenten fortfarande skulle förhindra graviditet. För att fastställa ett specifikt orsakssamband angav domstolen att kärandena skulle behöva visa att interaktionen mellan Penicillin-VK och Triphasil-28 p-piller var den sannolika, inte bara en möjlig, orsak till kärandens graviditet, vilket skulle kräva att de skulle visa att en sådan interaktion inträffar med mer än dubbelt så hög hastighet som den kända misslyckandefrekvensen för enbart orala preventivmedel. Domstolen fann inget behörigt vittnesmål i denna fråga och fann att ingen av de artiklar som åberopades av kärandenas

786

S.A. brunett

experter var kontrollerade, brett baserade studier av förekomsten av en interaktion mellan antibiotika och orala preventivmedel, för att inte tala om den hastighet med vilken en sådan interaktion inträffar. Rätten kom fram till att käranden inte med en övervägande del av bevisen lyckades bevisa att hon blev gravid under den tid hon tog Penicillin-VK. Expertutlåtanden om hur lång tid det tar mellan befruktningen och graviditetstestets förmåga att upptäcka en graviditet, och datumet för administreringen av antibiotikan, stödde en motsatt slutsats att hon blev gravid innan hon började ta antibiotikan. Den närmaste orsaken var följaktligen inte fastställd. Liknande granskning tillämpades av domstolen när domstolen avvisade kärandens orsaksexpert i Haggerty v. The Upjohn Company, 950 F. Supp. 1160 (S.D. Fl. 1996). Målsäganden skadade sin nacke när han arbetade som installatör av gipsväggar, opererades för ett diskbråck och släpptes med ett postoperativt recept på Halcion (triazolam, ett bensodiazepin) för att hjälpa honom att sova. Han hävdade att varningarna som åtföljde Halcion var otillräckliga och misslyckades med att varna honom för potentiella biverkningar, som påstås få honom att engagera sig i bisarrt beteende, med allvarliga konsekvenser. Närmare bestämt hävdade han att han en natt, ungefär två månader efter att han släpptes från sjukhuset, tog en Halcion-tablett, gick och lade sig ungefär 18:30 och att hans nästa minne var att vakna upp i ett sjukhusrum följande morgon med en bruten rygg. Han påstod att intag av Halcion-tabletten avsevärt förändrade hans beteende, vilket fick honom att bli krigande, aggressiv, lida av hallucinationer och uppträda på ett bisarrt och upprört sätt, vilket kulminerade i att han hoppade från balkongen på andra våningen i hans lägenhetskomplex. Dessutom, samma kväll, ska målsäganden ha överfallit och hotat sin bosatta flickvän med en kniv, misshandlat sin 8-årige son och en granne och gått runt i hans lägenhet och byggnad utan kläder. Han hävdade vidare att som ett resultat av hans Halcion-inducerade beteende på kvällen den 20 april, fick hans bosatta flickvän ett besöksförbud för att hindra honom från att återvända till sin lägenhet, hans två barn från ett tidigare äktenskap som hade bott med han dömdes till beroende och placerades i fosterhem, och vid utskrivningen från sjukhuset greps han för grov misshandel, misshandel, grov misshandel och otillbörlig exponering, för vilket han slutligen fängslades och förlorade sina föräldrarättigheter över sina två barn. Den svarande tillverkaren hävdade att käranden missbrukade Halcion genom att inta ett flertal tabletter av drogen samtidigt med stora mängder alkohol och ett okänt antal valiumtabletter. Svaranden presenterade också bevis om målsägandens långa historia av alkohol- och polymissbruk, frekventa fysiska attacker mot kvinnorna som han hade levt med, vanligen inträffade medan han var under påverkan av alkohol och vittnesmål från flera experter som svaranden lidit av. olika psykiatriska personlighetsstörningar. Svaranden lämnade in en yrkande om att utesluta vittnesmålet från kärandens orsaksexpert, som hade en doktorsexamen. i farmakologi, och ett yrkande om summarisk dom på grund av att hennes uppfattning inte kunde tas upp till sakprövning, och käranden saknade därför bevis för att den tilltalades läkemedel orsakat hans skador.

Tvister om narkotikainteraktion

787

Målsägandens expert vittnade vid förhandlingen om motionen i limine att, enligt hennes mening, Halcion orsakade de psykiatriska och beteendemässiga effekter som målsäganden upplevde den aktuella kvällen. Hon vittnade att hennes åsikt baserades på en granskning av spontana rapporter om medicinska biverkningar som involverade Halcion som samlats in av Food and Drug Administration i dess Spontaneous Reporting System (”SRS”), tillsammans med anekdotiska fallrapporter som förekommer i den medicinska litteraturen, referenser i läroböcker till icke-Halcion-studier av psykomotorisk agitation hos råttor och möss, referentgranskade artiklar som sammanfattar primära kliniska fynd som hon inte personligen hade recenserat, tidningsartiklar från lekmannapressen, korrespondens till FDA från en allmänintressegrupp, en sekundär sammanfattning utarbetad av Dr. Anthony Kales som gav en detaljerad lista över primära citat med sammandrag av primära fynd och europeiska övervakningsrapporter efter marknadsföring. Hon vittnade vidare att hon inte hade utfört någon oberoende forskning om de påstådda negativa biverkningarna av Halcion. Målsägandens expert vittnade också om att hon använde en induktiv resonemangsprocess för att komma fram till sina slutsatser, som hon kallade "differentiell etiologi" eller "differentialdiagnos", genom vilken hon kom fram till en slutsats om orsaken till målsägandens beteende genom att överväga möjliga orsaker och försöker eliminera alla andra möjliga orsaker förutom Halcion. Domstolen fann det dock betydelsefullt att vittnet inte åberopade några epidemiologiska studier för att stödja ett orsakssamband mellan Halcion och målsägandens beteende, att hon inte utförde en klinisk undersökning av, eller ens träffade, målsäganden innan hon bildade sin uppfattning om orsakssamband, att hon inte övervägde några psykiatriska eller psykologiska utvärderingar eller diagnoser av målsäganden innan hon bildade sin uppfattning och var omedveten om en psykologisk utvärdering som resulterade i diagnosen borderline personlighetsstörning hos målsäganden, att hon inte hade läst två psykologiska utvärderingar som tydde på att , på grund av sina personlighetsdefekter, var det sannolikt att målsäganden uttryckte sin ilska på ett oförutsägbart och explosivt sätt och riskerade att visa oprovocerade och överdrivna aggressiva utbrott. Vittnet vittnade vidare att en annan möjlig orsak till målsägandens beteende, som borde ha beaktats i hennes differentialdiagnos, var betydande droginteraktion eller missbruk av alkohol, och att hela målsägandens beteende den aktuella kvällen kunde ha varit resultatet. av alkoholförgiftning, vilket skulle ha förvärrat alla befintliga psykologiska eller psykiatriska störningar han kan ha. Slutligen hade vittnet inte granskat räddningsrapporten från den aktuella kvällen, som tydde på att målsäganden drack sex eller sju öl och hade tagit ett okänt antal valiumtabletter den kvällen. Mot bakgrund av det ovan anförda fann domstolen att målsägandens sakkunnigas utlåtande inte grundade sig på vetenskapligt giltiga principer, inte kunde tas upp till sakprövning och biföll svarandens yrkande om avgörande. Table of Case United States Supreme Court Daubert v. Merrell Dow Pharm., 509 U.S. 579, 125 L. Ed. 2d 469, 113 S. Ct. 2786 (1993) General Elec. Co. v. Joiner, 522 U.S. 136, 139 L. Ed. 2d 508, 118 S. Ct. 512 (1997) Kumho Tyre Co., Ltd. v. Carmichael, 526 U.S. 137, 143 L. Ed. 2d 238, 119 S. Ct. 1167 (1999)

788

S.A. brunett

Tabell över fall Seventh Circuit Crisostomo v. Stanley, 857 F.2d 1146 (7th Circ. 1988) Ashman v. SK&F Lab Co., 72 F. Supp. 1401 (N.D. Ill. 1988) Eve v. Sandoz Pharmaceutical Corp., 2001 U.S. Dist. LEXIS 4531 (S.D. Ind. 2001) Eighth Circuit Glastetter v. Novartis Pharm., 107 F. Supp. 2d 1015 (E.D. Mo. 2000) Kittleson v. Sandoz Pharm. Corp., No. CIV 98-2277, 2000 WL 562553 (N.D. Minn. 3 Mar. 2000) Ninth Circuit Brumbaugh v. Sandoz Pharm. Co., 77 F. Supp. 2d 1153 (D. Mont. 1999) Jones v. USA, 933 F. Supp. 894 (N.D. Cal. 1996) Tenth Circuit Eck v. Parke, Davis & Co., 256 F.3d 1013 (10th Circ. 2001) Hollander v. Sandoz Pharm. Corp., 95 F. Supp. 2d 1230, 1238-39 (W.D. Okla. 2000) Eleventh Circuit Globetti v. Sandoz Pharm. Corp., 111 F. Supp. 2d 1174, 1176 (N.D. Ala. 2000) Haggerty v. The Upjohn Company, 950 F. Supp. 1160 (S.D. Fl. 1996) District of Columbia Circuit Whittle v. USA, 669 F. Supp. 501 (D DC 1987) Arizona Lasley v. Shrake's Country Club Pharmacy, Inc., 880 P.2d 1129 (Ariz. 1994) Florida Johnson v. Walgreen Co., 675 So.2d 1036 (Fla. 1st D.C.A. Sanderson 1996) Eckerd Corporation, 780 So.2d 930 (Fla. App. 2001) Georgia Singleton v. Airco, Inc., 314 S.E. 2d 680 (Ga. App. 1984) Illinois Batteast v. Wyeth Laboratories, Inc., 526 N.E.2d 428 (Ill. App. 1988) Frye v. Medicare-Glaser Corporation, 605 N.E. 2d 557 (Ill. 1992) Happel v. Wal-Mart Stores, Inc., 766 N.E.2d 1118 (Ill. 2002) Kansas Fuhs v. Barber, 36 P.2d 962 (Kan. 1934) Louisiana Dean v. K-Mart Corp., 720 So.2d 349 (La. App. 1998) Massachusetts Cottam v. CVS Pharmacy, 764 N.E.2d 814 (Mass. 2002) Linnen v. A. H. Robbins Company, Inc., 1999 Mass. Super LEXIS 552) (1999) Michigan Baker v. Arbor Drugs, Inc., 544 N.W.2d 727 (Mich. App. 1996) Missouri Horner v. Spolito, 1 S.W.3rd 519 (Mo. App. 1999) Ohio Johnson v. State Medical Board of Ohio, 1999 Ohio App LEXIS 4487 (Ohio App 1999) Oregon Bocci v. Key Pharmaceuticals, Inc., 974 P.2d 758 (Or. App. 1999); senare, 22 P.3d 758 (Or. App. 2001)

Tvister om narkotikainteraktion

789

Table of Case Tennessee Dooley v. Revco Discount Drug Centers, Inc., 805 S.W.2d 380 (Tenn. App. 1990) Texas Morgan v. WalMart Stores, Inc., 30 S.W.2d 455 (Tex. App. 2000) Washington Clausing v. . State, 955 P.2d 394 (Wash. App. 1998) McKee v. American Home Products Corp., 782 P.2d 1045 (Wash. 1989) Silves v. King, 970 P.2d 790 (Wash. App. 1999) )

Referenser 1. Kenneth R. Baker, The OBRA 90 Mandate and Its Developing Impact on the Pharmacist’s Standard of Care, 44 Drake L. Rev. 503 (1996). 2. Referenshandbok om vetenskapliga bevis (Federal Judicial Center, 2000) 3. Återställning (andra) av skadestånd, §§323, 324A 4. Återupptagande (andra) av skadeståndsrättsliga handlingar § 402A, kommentar k 5. Advokatavgifter i produktansvarsprocesser , 53 ALR4th 414 6. Åtgärdsorsak mot läkemedelstillverkare för underlåtenhet att varna för biverkningar associerade med receptbelagda läkemedel, 3 COA 815 7. Läkarens skyldighet att varna patienten för senare upptäckt fara från behandling som tidigare givits, 41 ALR. Federal Preemption of State Common Law Products Ansvarsanspråk avseende droger, medicinsk utrustning och andra hälsorelaterade artiklar, 98 ALR Fed 124 9. Sjukhus eller läkares ansvar enligt doktrinen om strikt ansvar vid skadestånd eller brott mot Garanti, för skada orsakad av läkemedel, medicinska instrument eller liknande anordningar som används vid behandling av patient, 54 ALR3d 258 10. Tillverkarens eller säljarens ansvar för skada orsakad av läkemedel eller sålt läkemedel, 79 ALR2d 301 11. Säljarens eller säljarens ansvar för skada eller död som påstås ha orsakats av underlåtenhet att varna angående fara vid användning av vaccin eller receptbelagda läkemedel, 94 ALR3d 748 12. USA:s ansvar enligt Federal Tort Claims Act för skador orsakade av intag eller administrering av droger, vacciner och liknande, godkänd som Säker för användning av statlig myndighet, 24 ALR Fed 467 13. Läkarens ansvar för skada eller dödsfall till följd av biverkningar av läkemedel som avsiktligt administrerats till eller ordinerats för patienten, 45 ALR3d 928 14. Produktansvar: Tillåtlighet av expert eller åsiktsbevis som tillräcklig varning till användaren av produkten, 26 ALR4th 377 15. Produktansvar: Strikt ansvar vid skadestånd där skada är ett resultat av allergiframkallande (biverkningar) reaktion på produkten, 53 ALR3d 298 16. Marknadsföringsinsatser riktade mot receptbelagda läkare som receptbelagda läkare Ansvar för produktorsakad skada, 94 ALR3d 1080 17. Strikt produktansvar: Ansvar för underlåtenhet att varna som beroende av svarandens kunskap om fara, 33 ALR4th 368

Kapitel 17

Psykotropiska mediciner och brott: The Seasoning of the Prozac Defense Michael Welner, Roy Lubit och Jada J. Stewart

Sammanfattning Det här kapitlet diskuterar de fall där undersökta har en historia av att ha behandlats med psykotropa läkemedel under tiden för brottet. I sådana fall konsulteras kriminaltekniska psykiatriker för att ta itu med frågor relaterade till den åtalades mentala förmåga vid tidpunkten för ett påstått brott. Närliggande frågor kretsar kring huruvida medicinen är delvis, helt eller inte alls ansvarig för brottet. Uppmärksamheten på de mest anmärkningsvärda fallen har fått psykiatriker att granska orsakssambandet mellan olika mediciner och våldsamt beteende. Följande stycken undersöker frågan om psykotropa ämnen och kriminalitet inom det medicinska samfundet och bland lagstiftare – dra slutsatsen att undersökning av beteendereaktioner på mediciner eller kombinationer av mediciner är bland de mest komplexa medicinsk-juridiska frågor som rättspsykiatriker står inför.

&ORENSICPSYKIATRISTER ÄR OFTA OM ATT UTFORSKA OCH BEDÖMNA DEN SÅVARANDES STATEN vid tidpunkten för ett påstått brott för att kunna uttala sig om både den tilltalades straffrättsliga ansvar (för potentiellt vansinne och försvar med nedsatt kapacitet), och som en del av insatserna före straff. När en examinand uppvisar en historia av att ha behandlats med psykotropa läkemedel vid tidpunkten för brottet, måste den eventuella roll som läkemedlet har för att påverka den tilltalades mentala tillstånd tas upp. För att bedöma det möjliga inflytandet av den psykotropa medicinen på den tilltalades kriminella beteende, måste psykiatern ta itu med följande frågor: M. Welner (*) 4HE&ORENSIC0ANEL 7ESTTH3TREET Suite 807, 10001 New York, NY, USA New York University School of Medicine, 560 1st Avenue, 10016 New York, NY, USA e-post:[e-postskyddad]

A. Mozayani och L. Raymon (red.), Handbook of Drug Interactions: A Clinical and Forensic Guide, DOI 10.1007/978-1-61779-222-9_17, © Springer Science+Business Media, LLC 2012

791

792

M. Welner et al.

Var behandlingen ansvarig för brottet? Var sjukdomen som behandlades ansvarig för brottet? Var både behandlingen och sjukdomen ansvariga för brottet? Var ingen av dem ansvarig för brottet? Sådan är komplexiteten i mänskliga val och kriminellt beteende, och påverkan av neurofysiologi som interagerar med omgivningen. Att reda ut de potentiella förvirrande faktorerna är en fascinerande utmaning. Försvarsstrategier som tillskriver brottslighet till antidepressiva läkemedel, i synnerhet fluoxetin (Prozac), väckte stor uppmärksamhet på 1990-talet [1]. Inspirerade av fallrapporter från 1990 publicerade av en respekterad Harvard-psykiater som antydde ett starkt samband mellan Prozac och självmord, försökte vissa försvarsadvokater tillskriva mordvåld till de antidepressiva mediciner som de åtalade tog [2]. Kontroversen om ett samband ökade när målsägande väckte civilrättsliga skadeståndsprocesser mot Eli Lilly, tillverkare av Prozac, efter våldsamma händelser och självmord. De mest hyllade av dessa Prozac-fall involverade inget brottsligt försvar alls. Joseph Wesbecker, en deprimerad anställd på Standard Gravure Printing Company i Louisville, Kentucky, gick in på företagets kontor i september 1989 beväpnad med AN!+ OCH FYRA ANDRA VAPEN (FÖRHÅLLADE ATT SKJUTA OCH KILLEIGHTCO ARBETARE och sårade 12 andra, innan han dödade sig själv [1] hade en lång Wesbecker. och bittert förhållande till sin arbetsgivare. Han hade talat om massmord så tidigt som 1 år före attacken. Flera veckor före framfarten hade han börjat ta Prozac. Hans medicinska historia fick postum relevans när, 5 år senare, 28 Målsägande lämnade in en stämningsansökan på 50 miljoner dollar mot Eli Lilly, tillverkare av Prozac. Även om fallet avgjordes – medan en jury övervägde en dom som frikände Prozac – gjorde det kontroversiella bakdörrsbråket inte mycket för att dämpa kontroversen. Nästan 200 civilrättsliga mål följde; andra mediciner åtalades också för civila klagomål, inklusive SSRI-kusiner sertralin (Zoloft) och paroxetin (Paxil) [1, ]. Läkemedelsföretagen fick en imponerande serie av segrar och civilrättsliga stämningar försvann. Ändå finns det tillräckligt med debattpunkter inom det medicinska samfundet till denna dag, och frågor har inte helt förpassats till det förflutna. Uppmärksamheten på dessa ökända fall fick psykiatriker att granska orsakssambandet mellan olika mediciner och våldsbrott. Tyska rapporter om fem gånger högre frekvenser av självmord eller självmordsförsök hos patienter som tog Prozac främjade ytterligare en diskurs inom det medicinska samfundet och bland lagstiftare, medan Eli Lilly kämpade för att skydda ryktet om dess mycket framgångsrika medicin []. Den efterföljande överläggningen inkluderade forskning och sammankallandet av en speciell PANELBYTHE&OODAND$RUG!DMINISTRATION)N ATT PANEL SLUTSADE ATT DET FINNS INGEN LÄNK MELLAN0ROZACANDSJÄLVMORD4HE&$!PANELADDEDATTDEDÅLIGA RESULTATEN var mer sannolikt en produkt av dålig övervakning av depression [5] genom behandling. Ändå pekade skeptiker på vittnesmål inför panelen av en respekterad psykiater som var involverad i de tidigare studierna av drogen. Han hade vittnat om ett kluster av symtom, "ångest, panikattacker, dålig koncentration och sömnlöshet", som var associerat med en högre risk för självmord hos patienter som ordinerats Prozac [6].

Psykotropiska mediciner och brott: kryddningen av Prozac-försvaret

Oavsett om det var kvaliteten på tillgänglig forskning som befriade Prozac och dess kusin SSRI-läkemedel från mord och suicidalitet – eller produkten av enorma juridiska resurser som investerats av läkemedelsföretag för att konfrontera civila och till och med brottmål som skyllde på deras produkt – har brottsdomstolar överväldigande avvisat Prozac försvar hittills [7]. Det har dock funnits undantag. Den 7 september 1999 greps Douglas D. Lund från Annapolis, Maryland för mordförsök efter en attack mot hans fru. Hans fall skulle bli, till denna dag, den mest framgångsrika användningen av ett läkemedelsförsvar. Herr Lund hade ingen tidigare historia av våld. Han hade tidigare diagnostiserats med hyperaktivitetsstörning med uppmärksamhetsbrist och hade nyligen fått diagnosen depression; hans behandling inkluderade antidepressiva sertralin (Zoloft). Vid tidpunkten för brottet upplevde herr Lund sömnlöshet och hade FRÅGA MISKON*O!NNTOGOFORADRIVEAT!-7HILEDRIVING OCH UTAN ORD Herr Lund hakade av sitt säkerhetsbälte, körde in bilen i en stängselstolpe av stål, knuffade ut henne ur bilen och började slå till. huvudet in i trottoaren och kvävde henne. Sedan bar han henne till det närliggande gräset, medan hon vädjade till honom att skona hennes liv och lägga ner henne. Utan förklaring ﬁngade Lund sedan en förbipasserande bilist som ringde 911. Fru Lund fick en bruten rygg, nyckelben och ﬁnger. Baserat på medicinska vittnesmål om att herr Lunds diagnos var bipolär sjukdom, manisk, fann en domare herr Lund oskyldig på grund av vansinne. Han släpptes till samhället I&EBRUARI (ISHUFAS ASSISTENT STATSAKLATOR STÖDDE DEM GENOM DENNA åtal. Ändå ansökte hon om skilsmässa. Det finns många andra mediciner som kan ha en markant inverkan på en individs mentala tillstånd. Vissa mediciner kan utlösa sådana våldsamma episoder. juridiska vansinne kan vara ett hållbart försvar. I Lunds fall var en diagnos av substansinducerad mani rimlig, i ljuset av potentialen för antidepressiv medicin för att inducera en hypoman eller manisk episod hos en individ med egentlig depression eller bipolär sjukdom. störning [8–10]. Även för dem som inte har en så extrem reaktion som mani, eller den mer dämpade hypomanin, kan agitation orsakas av praktiskt taget alla antidepressiva läkemedel. En sådan beteendeförändring, även om den inte stiger till en nivå av galenskap, kan tillräckligt mildra straffansvar för att påverka straffmätningen Tabell 17.1 listar serotonerga och andra antidepressiva medel med hur ofta de orsakar agitation. När det gäller det nyaste antidepressiva läkemedlet Cymbalta (duloxetin), fann metaanalys av 12 placebokontrollerade studier (n = 2 996) inga tecken på en ökad risk för självmordsbeteenden eller idéer med duloxetin jämfört med placebo hos patienter med egentlig depression. Aggression och ilska har dock rapporterats särskilt tidigt i behandlingen och efter avslutad behandling [11]. Därför kan omständigheterna i ett givet fall återspegla vad som har identifierats under kontrollerade forskningsförhållanden; och därmed kan tillämpas på ett mer livskraftigt sätt. Traditionellt har psykiatriker observerat att suicidalrisk ofta sammanfaller med klinisk förbättring. Detta har i allmänhet förklarats som ett resultat av att patienter äntligen har ork att agera på impulser som funnits hela tiden [12]. En sådan förklaring bör övervägas vid bedömningen av våldsbrott, särskilt av suicidal karaktär, som inträffar under en period då kliniska journaler visar en patient som genomgår behandling, till och med visar på symtomatisk förbättring.

M. Welner et al. Tabell 17.1 En lista över serotonerga och andra antidepressiva medel som orsakar agitation. Antidepressiva Incidens av agitation (%) Cymbalta 5 Celexa Paxil 1.1 Prozac >1a Zoloft 6 &ORTOSET SOM INTE HAR SÅEXTREMARE ACTIONASMANI ELLER mer dämpad antidepressiva kan orsakas av nästan all dämpad antidepressiv medicin. En sådan beteendeförändring, även om den inte stiger till en nivå av galenskap, skulle kunna mildra det straffrättsliga ansvaret tillräckligt för att påverka fällandet av en PDR-anteckningsfrekvens i text, inte tabell, Physicians Desk Reference © 2008 Medical Economics Montvale, NJ, sid. 965

Psykiatriska mediciner som orsakar förvirring En annan viktig mental statuseffekt till följd av psykiatriska mediciner är serotoninsyndromet där serotoninöverbelastning orsakar uppriktig förvirring och desorientering [1]. Varje individ upplever känslighet för serotonin på olika sätt, så serotonergt syndrom är lika mycket "överkänslighet" som det är en manifestation av "överbelastning". Serotonergt syndrom kan förekomma även vid till synes låga doser av medicin, vilket speglar individens metaboliska förmåga och relativa känslighet [1]. Det är bäst att överväga när ett brott återspeglar ett mycket oorganiserat och desorienterat beteende, och offret är engagerat utan överlagt plan. Gärningsmannen fortsätter att vara förvirrad efter brottet, men förvirringen avtar när den serotonerga medicinen metaboliseras ut ur systemet, förutsatt att gärningsmannen slutar ta den. Följande är ett hypotetiskt scenario: Sheila M. bor med sin pojkvän Mark. Deras relation är varm och stödjande. Efter att ha utvecklat panikattacker placeras Sheila på ett SSRI. En dag börjar Sheila visa tecken på uppriktig förvirring och desorientering. Mark ringer Sheilas mamma att komma över och stanna hos dem. När alla tre är i köket och förbereder middag, tar Sheila upp en kniv och börjar sticka sin mamma i ryggen. Mark håller tillbaka henne och ropar på hjälp. En granne ringer polisen. Omhändertagen, Sheila babblar om att hon måste laga middag ikväll och att hon vill gå och köpa TOMATFORTHESALAD/VERTHENEXTHOURS SHHE BLIVER FULLSTÄNDIGT LYNORMALA $OKTORER som intervjuar henne i fängelset får veta att hon inte har tagit sin medicin sedan arresteringen. Hon visar djup ånger över händelsen när hon inser att det verkligen hände.

En manisk orsak skulle återspeglas i mindre kognitiv förvirring och i bestående beteendemässig och mental desorganisation, även efter att medicinen har förbrukats av hennes system. Det motivlösa (rationella eller irrationella) brottet som utförs med ett vapen inom hennes räckhåll och mot en nära belägen och icke-hotande figur är också nyckelpunkter i historien. Serotonergt syndrom stöder också det ovanliga påståendet om juridiskt vansinne eftersom svaranden saknade medvetenhet om "naturen och konsekvenserna" av sina handlingar.

Psykotropiska mediciner och brott: kryddningen av Prozac-försvaret

795

De flesta galenskapsförsvarsargument fokuserar på bristen på uppskattning av fel. En högre nivå av desorganisering behövs för att hindra en person från att inse själva naturen och konsekvenserna av hans handlingar. Ett fall från år 2000 utbasunerat som ett framgångsrikt Prozac-försvar av hungriga motståndare till psykiatrin var inte precis det. Ändå bör fallet med Chris DeAngelo noggrant beaktas för de frågor det väcker om interaktioner, sjukdom och berusningsmedlens roll. Mr. DeAngelo, en gift försäkringssäljare från Derby Connecticut, hade ingen kriminell historia och inga kända ekonomiska problem. Ändå var han i slutändan inblandad i flera bankrån och lämnade sig öppen för att bli skjuten av poliser som svarade på händelsen som resulterade i att han till slut greps. Därefter fick man veta att DeAngelo hade behandlats med Prozac och alprazolam (Xanax). Han tog upp ett vansinnesförsvar och åklagaren i fallet gick med på vädjan [15]. Närmare granskning av Mr. DeAngelo åtföljde hans efterföljande sjukhusvistelse, särskilt när läkarna övervägde om han skulle släppas till samhället. Även om DeAngelo hade diagnostiserats med att ha haft en manisk episod inducerad av Prozac han hade ordinerats, fortsatte fler detaljer att dyka upp om hans problematiska drickande. Så småningom blev hans oförmåga att upprätthålla nykterhet vid pass utanför sjukhuset en avgörande fråga som störde hans frigivning. Historien som senare blev tillgänglig på Mr. DeAngelo väckte allvarliga frågor om vad som verkligen ledde till hans brott. Var det Prozac? Sjukdomen? Spriten? Eller alprazolam? Eller en kombination? [16] Vad som ursprungligen verkade vara ett framgångsrikt Prozac-försvar kan ha varit ett slumpmässigt resultat som stöds av åklagarens naivitet eller oärlig kriminalteknisk utredning, eller båda. Detta fall påminner oss om behovet av att göra en fullständig utvärdering av en examinand.

Bensodiazepiner I skuggan av SSRI är bensodiazepiner – särskilt alprazolam – dokumenterade och uppskattade inom den medicinska litteraturen som ansvariga för ovanliga och ibland ganska dramatiska förändringar i beteende [17]. Med tanke på att dessa läkemedel är utformade för att lugna och till och med inducera sömn, är våldsamt beteende egendomligt. Idiosynkratiska vredesreaktioner hos personer som tar bensodiazepiner är inte dosberoende, utan speglar snarare en persons speciella känslighet. Den första rapporten om en sådan reaktion dök upp 1960, om klordiazepoxid (Librium) som tagits av en man som fortsatte med att överfalla sin fru för första gången i deras 20-åriga äktenskap [18]. Sedan dess har paradoxal ilska rapporterats med en mängd olika bensodiazepiner, särskilt alprazolam [19]. Paradoxalt raseri är mest sannolikt att förekomma hos individer med historier om idiosynkratiska reaktioner på alkohol och andra mediciner, och med borderline personlighetsstörning [20]. Fallrapporter har identifierat övergrepp till följd av alprazolam, men inte mord; detta kan spegla klyftan mellan de populationer som inspirerar till klinisk forskning och de som undersöks inom det rättsmedicinska systemets olika prioriteringar. Läkaren som studerar eller rapporterar sin patient som senare har dödat visar oöverträffad ödmjukhet och intellektuell integritet.

796

M. Welner et al.

"ONDEMONSTRATERAD INASAMPLE PATIENTER BEHANDLADE MED ALPRAZOLAMFORPANISK störning, en ökad sannolikhet för aggressiv reaktion på provokation [21]. Detta fynd beskriver disinhibition, ett fenomen som också tillskrivs alkohol. Det är samma disinhibition som utnyttjas av prefekter som säkrar sina rapister som t.ex. tims ' drycker [22]. Samma drog har använts av gäng för att underlätta deras oinhibition för att utföra våldsbrott [2]. Disinhibited av olycka? Disinhibited by design? Var brottet provocerat? Hur provocerat? Oprovocerat? Komplexiteten i disinhibitionsmandat försiktighet och granskning av omständigheterna som föregick de omedelbara brotten. Förutom disinhibition kan bensodiazepiner orsaka förvirring, särskilt hos äldre och hos hjärnskadade [2 25]. Förvirring från bensodiazepiner beror på deras verkan som ett allmänt depressivt medel i centrala nervsystemet , som påverkar GABA-nervcellsreceptorer som finns över hela hjärnan [26] Denna effekt ska jämföras med mani eller agitation, men kan ha en betydande inverkan på våld och brottslighet som förekommer i institutionella miljöer eller av åtalade äldre. Bensodiazepinderivatet, Triazolam (Halcion), som har både en lugnande och egenskaper, har haft ett kontroversiellt förflutet. Inom den medicinska litteraturen orsakade Triazolam våldsamma reaktioner, förvirring och ångest med större incidens än andra bensodiazepiner [27]. Sådana biverkningar har kopplats till triazolams sammansättning och terapeutiska egenskaper, särskilt dess korta halveringstid och höga styrka. I det nuvarande klimatet av psykofarmakologi har bensodiazepiner fallit i onåd trots sina enorma fördelar vid behandling av akut ångest. Kvaliteten på lindring som tillhandahålls av bensodiazepiner är sådan att många människor missbrukar dessa läkemedel [28]. Missbruket kan, om det inte kontrolleras, gå vidare till fysiskt beroende [29]. Även de som ansvarsfullt tar bensodiazepiner kan bli fysiskt beroende av dem och riskera allvarliga abstinensreaktioner om de tvingas att plötsligt stoppa dem på grund av resor, operation och postoperativ sjukhusvistelse, eller helt enkelt tar slut [0]. Abstinens från bensodiazepiner kan ses som en förmildrande faktor för våld som begås under abstinensen. Andra läkemedel har utvecklats, inklusive SSRI, som inte leder till fysiologiskt beroende. Ändå, på grund av den snabbhet med vilken bensodiazepiner producerar lindring av ångest och panik, bibehåller de en säker plats i det psykotropa ARMAMENTARIUM&ORSSON DERAS RELEVANS TILL FRAMTIDA FRÅGOR SOM FRAMTIDA MEDICINER inducerad brottslighet fortsätter, kanske med den mest legitima försvarspotentialen. Med tanke på det oväntade i en raserireaktion, verkar alprazolam vara idealiskt lämpad för FÖRSVARET FINFRIVILLIG INTOXIKATION) OCH DET FÖREGÅENDE INSTÄLLNINGEN AV & LORIDA State v. Boswell, involverade en åtalad som åtalades för första gradens mord på en polis som dömts av en dömd dömd av en polisman och en andra dömd. Efter överklagande konstaterades det av Dr James Poupko, toxikologiexpert, att Boswell vid tidpunkten för brottet tog Prozac och Xanax, som hade nått toxiska nivåer [1]. Det ursprungliga rättegångsbeslutet upphävdes och ärendet återförvisades till ny rättegång. Psykiatrisk diagnostisk klassificering stod för alkohol idiosynkratisk berusning fram till DSM-IV, då konceptet förkastades som kontroversiellt [8, 2]. Ändå finns det gott om dokumenterad förståelse för att vissa är utsökt känsliga för effekterna av alkohol, eftersom de blir oväntat explosiva när de dricker [].

Psykotropiska mediciner och brott: kryddningen av Prozac-försvaret

797

Vad är ofrivilligt berusning (lagligt)? Med ledning av varaktig sedvanerätt åberopade fall från 1800-talet följande definition av ofrivilligt berusning []: Att om en person genom sin läkares oförmåga eller genom sina fienders påhitt äter eller dricker sådant som orsakar en sådan sak. tillfällig eller permanent galenskap ... detta försätter honom i samma tillstånd, med hänvisning till brott, som vilken annan galenskap som helst, och ursäktar honom likaväl [5]

I praktiken har försvar av ofrivilligt berusning endast fått stöd i amerikanska domstolar när olycka, bedrägeri eller påhitt, tvång eller misstag ledde till berusningen. Men många fall föregick sofistikering om effekterna av mediciner och handlade om en farmakopé som inkluderade bootlegged moonshine [6]. Själva föreställningen om läkemedelsinteraktioner var lika avlägsen som datorn. Inte överraskande har de flesta viktiga domstolsbeslut om ofrivilligt berusning handlat om fall där den tilltalade konsumerat alkohol eller olagliga droger. Konsekvent tolkning av lagen finns där den tilltalade villigt konsumerade berusningsmedlet och/eller var medveten om dess möjliga effekter; eller hade tidigare erfarenhet och förtrogenhet med en kombination av medicin och berusningsmedel. I dessa fall har domstolar dömt berusningen frivilligt [5, 7, 8]. Vad sägs om berusning som uppstår när någon stoppar något i en drink, eller snör åt en marijuanacigarett, till exempel? Är detta ofrivilligt eller frivilligt rus? Domstolar har slagit fast att tillsats av ett ämne som den tilltalade visste var berusande, och som ändå intogs, inte utgör ofrivillig berusning, även när individen är förvånad över de yttersta effekterna på hans beteende eller tänkande [9]. Å andra sidan, när en mer ordinär sak, som kaffe, spetsades, har domstolar fastställt ofrivilligt berusning [0]. När berusningsmedlets effekter är oväntade, och hänförs till additiva effekter av försvagande sjukdom, har domstolar dömt berusning frivilligt när den tilltalade var medveten om sitt funktionshinder, men ändå valde att ta in det han visste var ett berusningsmedel [1]. Å andra sidan kan lagar vara mer tillmötesgående om en tilltalad drack alkohol eller tog en olaglig drog för att lindra lidande av en sjukdom som var otillräckligt behandlad [2]. Domstolar har också behandlat frågor om ofrivilligt berusning där ingen alkohol eller olaglig drog fanns bland de intagna medlen. Beroende på staten har domar gett viktiga prejudikat. Försvarsanspråk har fått stöd när ett felaktigt läkemedel administrerats av en bekant []; och, när en person som följde ett vanligt recept drabbades av oväntade effekter []. Det senare återspeglar det tidigare nämnda scenariot med idiosynkratisk ilska som drivs av ordinerat alprazolam eller andra bensodiazepiner. Ändå har domstolar i vissa stater dömt till försvaret i fall där svaranden visste att läkemedlet skulle ha problematiska effekter om det tas i högre doser än vad som föreskrivs [5]; visste att han hade en ärftlig anlag för en känslig reaktion på ett läkemedel [6]; hade varit oregelbundet förenlig med det ordinerade läkemedlet []; eller, i de fall den tilltalade hade ägnat sig åt verksamhet som var oförenlig med läkemedlets kända biverkningar [7].

798

M. Welner et al.

Det sistnämnda fallet är särskilt viktigt för dem som åtalas för att köra berusade och som åberopar läkemedelsförsvar, med tanke på att standardpraxis för informerat samtycke är att läkare ska informera sina patienter som tar psykofarmaka om de potentiella effekterna på deras förmåga att använda ett motorfordon eller tunga maskiner. 8]. I själva verket borde de flesta psykotropa ämnen, korrekt doserade, inte störa det. Läkemedelsföretagen betonar sådana varningar i sin produktlitteratur för att begränsa sin egen PROSPEKTIVA ANSVARLIGHET OCH TOPACIFIERA&$! SOM KONTROLLERA TILLGÅNG TILL!MERICAN-marknadsplatsen. Men många läkemedel, inklusive SSRI, kan orsaka att alkohol ackumuleras i systemet [9]. De som dricker även små mängder kan senare upptäcka – efter att de blivit avdragna och fått alkotest – att deras alkoholhalter i blodet var högre än de hade räknat med. Även när vi förstår mer om läkemedelsinteraktioner och ämnesomsättning, understryker fallen från tidigare år vad vi även ser idag: det vanligaste legitima sambandet mellan psykofarmaka och brottslighet uppstår när läkemedlen interagerar med illegala droger och alkohol för att ge oväntade effekter [50] . Eftersom detta scenario inte nödvändigtvis mildrar ansvaret, särskilt om den tilltalade medvetet konsumerade ett potentiellt berusningsmedel, är en fullständig inventering av de bidragande tillstånden och konsumerade medel avgörande. Förutom distinktionen mellan kända berusningsmedel och läkemedel är den viktigaste aspekten av lagen på detta område vilka kriterier som rör den tilltalades tänkande som behövs för att fastställa ofrivillig berusning. I många stater som utformar sin lag efter modellstrafflagen måste den tilltalade bevisa att berusningen gjorde honom oförmögen att förstå rätt från fel, eller kriterierna för den statens vansinnesförsvar [51, 52]. Andra klasser och typer av psykotropa läkemedel, inklusive antipsykotika och humörstabilisatorer, är mycket mindre benägna att leda till disinhibition eller paradoxalt raseri, eller att påverka kriminellt och moraliskt ansvar. Irritabilitet kan tillskrivas antipsykotika om akatisi föreligger, men den juridiska betydelsen av en sådan effekt är endast relevant för mildring – om alls kliniskt signifikant [5]. Språnget från irritabilitet till påverkan på val och uppskattning av fel anstränger godtrogenhet. Advokater bör dock notera att det atypiska antipsykotiska medlet risperidon har rapporterats orsaka mani i sällsynta fall [5]. Av humörstabilisatorerna har endast karbamazepin i fallrapporter associerats med paradoxal ilska [55]. Detta kan vara av större sannolikhet hos barn och ungdomar. Karbamazepin är också ett läkemedel mot anfall; Det är därför viktigt att fastställa orsaken till att svaranden tog läkemedlet i första hand. Möjligheten av en idiosynkratisk reaktion kan inte ersätta det mer sannolika scenariot med underbehandling för det känslomässiga eller beteendemässiga tillstånd som föranleder förskrivning av läkemedlet i första hand. Antipsykotika är i huvudsak lugnande mediciner som ges för att organisera tankar och för att främja en verklighetsanknytning [56]. Humörstabiliserande läkemedel har kraftfulla gynnsamma effekter på impulskontroll [57]. Vissa läkemedel är sannolikt till och med ansvariga för att förebygga våld. I synnerhet klozapin och litium har antiaggressiva effekter såväl som anti-självmordseffekter [58–61].

Psykotropiska mediciner och brott: kryddningen av Prozac-försvaret

799

Stimulantia som skrivs ut för narkolepsi, ADHD eller för bantning kan orsaka agitation och hallucinationer [62]. I en diagramgenomgång blev 6 % av barnen på stimulantia psykotiska, antingen de blev långsamt paranoida, fick hallucinationer eller fick en stämningskongruent psykos. Författarna tror att frekvensen faktiskt är högre eftersom läkare mycket väl kan ha missat barn som hade problem [6].

Icke-psykiatrisk medicinering med potentiellt viktiga psykiatriska effekter Accutane, ett läkemedel mot akne, har följt en liknande, om än mindre ökänd meritlista än SSRI-preparaten [10]. Fallrapporter i litteraturen har identifierat individer som utvecklade depression när de tog detta läkemedel [6]. Förändrad mental status till följd av att drogen togs har föreslagits som ett brottsligt försvar, med våld tillskrivet [65]. Nyare forskning som specifikt fokuserar på frågan om en koppling mellan akutan och självmord och våld har inte lyckats etablera ett samband. Ändå kommer en högprofilerad civil LAGSTIFTNING PÅ THE'ULF#OASTOF&LORIDA ÅTERBESÖKA DENNA FRÅGA I MÅNADEN SNART. Fallet gäller en tonåring som flög ett privatplan in i en skyskrapa i Tampa och tog sitt liv. Han uttryckte, i ett självmordsbrev som hittats på hans person, en identifikation med Usama bin-Laden och attackerna mot Amerika den 11 september. Han var dock inte arab, inte muslim och hade ingen uppenbar anknytning till politiskt anpassade grupper OPERATINGIN&LORIDA(ISFAMILYSEQUENTLYlLEDSUIAGAINST2OCHE,ABORATORIES Inc., som är företaget som tillverkar Accutane (isotretinoin), och anklagar att hans handlingar inträffade som ett resultat av effekten. av drogen [10, 66]. Med tanke på den oväntade karaktären hos många ungdomsbrott, förekomsten av akne och tonåringars sökande efter lindring, försöker kopplingen akutans-brott att dra uppmärksamhet i framtida brottmål. Ett antal andra mediciner har visat sig påverka en individs mentala status på sätt som kan påverka straffansvaret. Rökavvänjningsläkemedlen vareniklin och bupropion (även ett antidepressivt medel) kan orsaka agitation och självmordstankar. Missbruk av ett antal receptfria läkemedel (OTC) kan orsaka problem i och för sig, eller när de har en problematisk interaktion med receptbelagda mediciner Analgetika kan ge salicylism, med agitation och hallucinationer. Lugnande hypnotisk missbruk kan orsaka toxisk psykos eller förvirringen antikolinergt syndrom. En antikolinerg reaktion som härrör från blandning av antikolinerga (klozapin, tricykliska antidepressiva medel, benadryl, antikolinerga läkemedel som ges för att behandla parkinsonism från antipsykotiska läkemedel) kan orsaka delirium och hallucinationer (termen exciterad delirium används för att beskriva tillstånd av förvirring och associerad beteendestörning) [6] ]. Problem uppstår mest sannolikt hos äldre, hos individer med personlighetsproblem och hos kroniskt sjuka individer, och hos individer under stress [68]. Även hos unga och mindre fysiskt sårbara kan steroider orsaka fientlighet, paranoia, delirium och mani. Steroidmissbruk har varit inblandat i till och med mord

800

M. Welner et al.

våld. Mani kan också orsakas av steroider, levodopa och andra dopaminerga medel, iproniazid, sympatomimetiska aminer, triazolobensodiazepiner [69, 70]. Coricidinförgiftning kan orsaka agitation, desorientering och hallucinationer [71]. Den undersökande rättspsykiatern måste också inventera receptfria och receptfria läkemedel och deras missbruk. Receptfria sömnhjälpmedel (Sominex, Nytol och Sleep Eze), om de tas i överskott, kan orsaka hallucinationer, delirium och förvirring [72]. Pseudoefedrin och dextrometorfan kan orsaka hyperirritabilitet och psykos, om de tas i för höga doser [7]. Olika växtbaserade läkemedel kan också vara skadliga. Naturläkemedel har visat sig vara ansvariga för delirium, hallucinationer och förvirring [7].

Sjukdomen är större än behandlingen & ARMARE SANNOLIK EN PROBLEM FÖR EN INDIVIDUELLFÖRBESKRIVAD DPSYKOTROPICIMEDICIN ÄR påverkan av det psykiatriska tillståndet i sig – eller ett obehandlat samtidigt förekommande tillstånd – på straffansvar. Underbehandling har visat sig vara ett betydande problem för kliniska populationer. Att några av dem som blir underbehandlade så småningom bryter mot lagen borde inte vara förvånande, särskilt med tanke på hur tätbefolkat korrigeringssystemet är tätt befolkat med personer med betydande psykiatrisk historia [75]. Läkemedel som påskyndar metabolismen av psykiatriska mediciner kan leda till oavsiktlig underbehandling och kan därför vara relevanta för ett brottsligt försvar, särskilt om beteendeförändringar sammanfaller med att personen börjar ta en medicin som påverkar metabolismen av en psykiatrisk medicin som han tar. Om patienten följde en läkares instruktioner kan läkemedlets oväntade ineffektivitet mycket väl vara till hjälp för försvaret [76]. När patienter dricker alkohol eller tar otillåtna droger, tillsammans med antipsykotiska läkemedel, kan frågan väckas om det kriminella beteendet härrörde från själva drogerna eller interaktionen mellan drogerna och antipsykotika. Litteraturen som stöder ett samband mellan alkohol och olagliga droger och brott är så tydlig att den överskuggar den mer indirekta möjligheten av en drogs inverkan på metabolismen av en psykotrop [77]. En tilltalad som har varit följsam med mediciner och fortfarande underbehandlas förtjänar större uppskattning för sitt begränsade bidrag till försämringen av hans tillstånd än någon som väljer att inte följa efterlevnaden. Därför bör advokater undersöka svarandens insikt om konsekvenserna av hans bristande efterlevnad och medvetenhet om potentiella läkemedelsinteraktioner. Trots det juridiska mandatet för informerat samtycke, tar psykiatrin i praktiken sällan in på riskerna för kriminalitet som hypotetiskt kan uppstå om patienter missbrukar droger medan de tar medicin, eller hoppar över doser av sin ordinerade behandling. "Du måste ta det här varje dag", och "du ska inte dricka när du är på det här, det kommer att göra dig sjuk," kanske inte är tillräckligt som en förklaring till varför. Den nyligen genomförda rättegången mot Andrea Yates i Houston, Texas visade på sambandet mellan underbehandling och brott. Skulle Mrs Yates ha slutat ta sina mediciner om hon fullt ut insåg att hon kan ha blivit mordisk mot sina fem

Psykotropiska mediciner och brott: kryddningen av Prozac-försvaret

801

barn? Absolut inte. Tragiskt nog är sådana brott så outgrundliga – särskilt i förutseende – att vi måste vara försiktiga med våra förväntningar på bredden av informerat samtycke man kan förvänta sig. I slutändan lämnas frågor om ansvar eller straffmätning till sakprövningen, och poängen med vad en patient borde ha vetat om läkemedelsefterlevnad och sjukdomsåterfall löses i slutändan bäst av de bevis som finns till hands.

Riktlinjer för bedömning Med tanke på de många möjligheter som måste redas ut i en straffrättslig ansvarsutvärdering är några allmänna principer användbara för att vägleda en i varje utvärdering.

Tidigare mönster av våld avspeglar framtida mönster av våld Våld och kriminalitet liknar andra viktiga positiva och negativa beteenden genom att de är ett uttryck som är unikt för en individ. De som faktiskt har en tidigare historia av våld blev det under omständigheter som speglade ett samspel av många potentiella faktorer: deras neurokemi, deras interpersonella tendenser, deras sjukdom, mediciner de tog, individuell känslighet och många andra saker. Även om det säkert är möjligt att dessa faktorer kanske inte alls har varit en del av det ögonblickliga brottet, antar felaktiga val ofta samma dynamik. Denna princip är anledningen till att ingen historia av våld kan vara ett särskilt övertygande argument till stöd för en störning i hjärnans kemi, möjligen till följd av medicinering. En onaturlig åtalad – som inte har något att göra med ras, socioekonomi eller utbildning – är en onaturlig åtalad av en anledning.

Fullständig medicinsk historia Uppmärksamhet på en examinands sjukdomshistoria framkallar fysiologiska sårbarheter och allergier, såväl som faktorer som kan tyda på hans sårbarhet för en paradoxal eller oväntad reaktion på ett läkemedel. Avbildningsstudier för att överväga frontal- eller amygdala-patologi kan visa på en grov strukturell hjärnförsämring som skulle göra en person mer sårbar för effekterna av vissa psykotropa ämnen eller för miljöprovokation. Andra tillstånd associerade med hjärnskador men som kanske inte visar fynd på en CT-, EEG-, MRI- eller PET-skanning är tidig demens, AIDS och neurologiska sjukdomar. Att undersöka medicinska problem och en omfattande genomgång av systemet hjälper granskaren att ta reda på eventuella tillstånd som den tilltalade självmedicinerade och i vilken grad han har drabbats av oförtröttlig smärta och kronisk sjukdom – båda förknippade med en benägenhet att begå självmord.

802

M. Welner et al.

En psykiater bör undersöka särskilda beteendemönster när han tar mediciner och vilka mönster som är avsedda. Bestäm även förändringar av dos, start, stopp och mönster för bristande efterlevnad. Tidpunkten för dosen är viktig. Dessutom utforska beteenden och mönster av psykotropa. Historik om droganvändning behöver samlas i detta sammanhang, inklusive observationer om huruvida intagna droger hade andra effekter på den tilltalade än vanligt, och om dessa förändringar sammanföll med läkemedelsförändringar eller dosering. Även om det är viktigt att bedöma berusning, kan tillbakadragande bidra till kriminella val, irritabilitet och dålig impulskontroll. Metabolisk potential förvärras när en person blir äldre eller hos patienter med leversjukdom [78]. Dessa populationer kan anses vara i riskzonen för läkemedelsinteraktioner eller problem som härrör från ackumulerade läkemedel. Även utan tidigare historia av våldsamt beteende, kan förändringarna i deras fysiologi göra dem sårbara för ogynnsamma effekter av läkemedel som doserats på recept som till och med kan vara blygsamma. &EMALESVISA SNABBMETABOLISK AKTIVITET AVISOENZYME#90! SÄRSKILT I den premenopausala perioden [79]. - ALLA MEDIKATIONER ÄR METABOLISERADE AV LEVERENS CYTOKROM0 OXIDASSYSTEM MED BLANDAD FUNKTION/INTE AV DET MEST VIKTIGASTE AV DENNA BESTÄMMELSER #90! SOM METABOLISERAR AVLÄKEMEDEL – ALLA LÄKEMEDELSFAKTA PÅVERKAN AV#90!cs metabolisering av läkemedel. Läkemedel, som inducerar metabolisering, kan leda till att individen får subterapeutiska doser av medicin och därigenom oavsiktligt leda till underbehandling. Läkemedel som hämmar metaboliseringen av mediciner kan leda till för höga blodnivåer OCH OVÄNTADE BIVERKNINGAR INKLUDERADE FÖRVIRRING & ORENSICEVÄRDERARE SKA BÖRA BEVÖRA de mediciner individen tar och se om behandlingen kan leda till biverkningar eller underbehandling. Antikolesterolläkemedel som kallas statiner har rapporterats orsaka förvirring, agitation och hallucinationer [80=4HEYAREMETABOLISERAD AV#90! En hypotes är att de psykiatriska symtomen uppstår från sänkt kolesterol i hjärnans cellmembran [81].

Fullständig händelsehistorik I den mån det är möjligt är en ögonblick för ögonblick rekonstruktion av perioden fram till brottet, brottsperioden och omedelbart efter. Den mödosamma utredningen samlar alltså information om vad som intagits, varför det intogs, och vilka känslor som fanns, och när och hur de förändrades. Offrets roll i brottet motiverar en toxikologisk profil av offret tillsammans med en motsvarande historia av intagshistoria. Eftersom betydelsen av så många berusningsmedel och kränkande mediciner relaterar till impulsiva handlingar, bör granskaren noggrant urskilja avståndet i tiden från utlösande händelser (om det fanns några) till brottsliga handlingar. Hänsyn till motiv är också ett måste. Ju mindre sannolikt ett motiv kan förklara brottet, desto mer sannolikt var brottet orsakat av ett fysiologiskt fenomen,

Psykotropiska mediciner och brott: kryddningen av Prozac-försvaret

inklusive läkemedel. Och, desto mer sannolikt är ofrivilligheten av ett berusning, om mediciner var det fysiologiska pilotljuset. Ångernivå kan påkalla uppmärksamhet på bristande motiv. Motivlösa brott är typiskt förknippade med djup ånger [82].

Säkerheter Naturligtvis kommer en tilltalad att försöka presentera sin sak på ett så självtjänande sätt som möjligt. Så är fallet, granskaren som förlitar sig på svaranden som den enda informanten gör sanningen en otjänst. Att identifiera och få tillgång till vittnen, historiker och andra med tydlig och detaljerad information kan bekräfta informationens giltighet. Eftersom så många variabler kan påverka examinatorns övergripande slutsatser, är det viktigt att bekräfta historiens sanning. Brottsplatsen kan avslöja många detaljer om graden av desorganisering hos gärningsmannen. Likaså kan en undersökning av hans hem, eller bilder från där han använde droger, visa på bekräftad användning där blodnivåer inte kan fastställas.

Provtagning Ärendet kan och bör göras för drog- och medicintester vid gripande, i händelse av att en tilltalad grips strax efter brottet. Naturligtvis skulle medborgerliga frihetsfrågor konfronteras och kostnaderna skulle bli problematiska. Men vi kan säkert göra ett bättre jobb än i dagsläget när endast i de lyckliga fallen av en delpopulation av åtalade som förs till akuten görs några toxikologiska tester. Av den lilla andelen är toxikologibatteriet ganska ofta ofullständigt. Mysteriet med rättsmedicinska bedömningar av läkemedelsinteraktioner fördjupas vanligtvis eftersom blodanalyser ofta inte görs under den period som skulle ge tillförlitliga och användbara resultat. Följaktligen uppmanas toxikologer ofta att extrapolera blodnivåer baserat på tidpunkten för intag, intag av andra läkemedel och droger, tidpunkt för att äta och andra faktorer som kan påskynda eller bromsa nedbrytningen av medicinen. Även när den konsulterande toxikologen har turen att samla in tillräckligt med information för att komma fram till en numerisk siffra för en blodnivå, kan den siffran inte betraktas i ett vakuum. På samma sätt finns det i en klinisk miljö de som vid mycket låga nivåer av ett läkemedel uppvisar uttalade fysiska och mentala effekter. Alternativt finns det de för vilka nivåer långt över ett normalt intervall knappast påverkar dem alls. Och postmortemnivåer av vissa läkemedel skiljer sig ofta från förväntade antemortemnivåer [82]. Blodnivåer är därför att betrakta som ett verktyg i en samlad klinisk bedömning. Sällsynt kommer numeriska värden på blodnivåerna i ett förskrivet läkemedel att ge absoluta svar i utredningen av ifrågasatt dödsfall och straffrättsligt och civilrättsligt ansvar.

M. Welner et al.

Att komplettera laboratoriestudie med en komplett bakgrundsundersökning om en individ, dödliga idéer, möjliga motiv, kommer att fästa kontextuell relevans till de siffror som finns tillgängliga eller kommit fram till. Så också kommer ytterligare tester, såsom håranalys, som ger en kontextuell uppskattning av testresultaten av en ögonblicksbild i tid jämfört med vad han hade tagit de senaste månaderna. Att testa den tilltalades förmåga att metabolisera droger genom CYP-isoenzymet 2D6 kan hjälpa till vid undersökningar av läkemedelsinteraktioner och straffrättsligt ansvar [8]. Naturligtvis är detta endast relevant om läkemedlen i fråga faktiskt metaboliseras på 2D6-isoenzymet. Dåliga kvinnliga 2D6-metaboliserare kan hämmas ytterligare av lägre aktivitet under menstruationscykelns luteala fas [8]. Sambandet mellan denna metabola förändring med mer dramatiska beteendeförändringar av dysfori i sen lutealfas, eller med postpartum händelser, har ännu inte påvisats. Psykotropa läkemedel metaboliseras genom isoenzymerna CYP 1A2, 2D6, 2C19, OCH!-ALLT AV DESSA LÄKEMEDEL ÄRMETABOLISERAT GENOM MER ÄN ETT SYSTEM, DÄRFÖR kommer förändringar i aktiveringen eller hämningen av ett isoenzym inte nödvändigtvis att dramatiskt och KUTUKALLYELLT OCH ÖVERKONTROLELLA REDELNITIVA orsak-verkan-samband mellan specifik isoenzymaktivitet, specifika läkemedel, interaktioner och en påverkan på en brottslighet. I detta skede är antagandet om en sådan koppling i ett givet fall just det, utan mer än de etablerade teoretiska vägarna. Vi har sannolikt ännu inte identifierat alla vägar för alla droger. ANDRA UPPTICKLINGAR KOMMER ATT GÄLLA VIKTIGA INSIKTER PÅ SKILLNADERNA INOM etniska grupper och subpopulationer, precis som studier av den genetiska koden har gett unika sekvenser. En del av problemet är bristen på tillgängliga psykotropa och psykofarmakologiska forskningsdata, som inkluderar ett stort urval av icke-vita, kvinnliga försökspersoner. Vi är fortfarande några år från den praktiska tillämpningen av dessa idéer för att ge slutsatser av medicinsk säkerhet i ett givet fall.

Avslutande tankar Att bedöma medicinens roll, eller bristen på adekvat medicinering, för mänskligt beteende och straffansvar är en av de mest komplicerade uppgifterna en rättspsykiater står inför. Olika mediciner och kombinationer av mediciner kan orsaka agitation, förvirring och till och med hallucinationer och vanföreställningar. Vid bedömning av straffansvar måste kriminaltekniska utvärderare vara bekanta med läkemedels potentiella effekter och kunna analysera effekterna av medicinering från effekterna av den underliggande sjukdomen och individens grundläggande personlighet och traditionella livsval.

Referenser 'RINFELD- 7ELNER- 0ILLFÖRGIFT4HESKRIDNINGAVLÄKEMEDELSFÖRSVAR4HE&ORENSIC %CHO n 2. Teicher M, Glod C, Cole, J (1990) Uppkomsten av intensiv självmordspreoccupation under ﬂuoxETIN*0SYMERISK BEHANDLING!

Psykotropiska mediciner och brott: kryddningen av Prozac-försvaret

805

0ASTERNAK$ ,OCI4 ,OCI4 #ANDRUGSSPARKACTSOFVIOLENCE53.EWS7ORLD2EPORT 128(9): 50 'ARRET 20ROZACREVISITEDASDRUGGETSREMADE -AY 4HE"OSTON'LOBE 5. Walsh MT, Dinoviolan TGsuptorn och 2 selekterad inhibition: recension av THEAVAILABLEVIDENCE!CTA0SYCHIATR3CAND n &AWCETT* 4HE2ELATIONSKAPET MELLAN$EPRESSION 3UICIDALITET OCH4BEHANDLING(ÖRANDE INNAN $LÄGENHET OF (HÄLSA OCH (UMAN 3TJÄNSTER &EDERAL $RUG !ADMINISTRATION Psykofarmakologiska läkemedels rådgivande kommitté. (vittnesbörd) #BILDSELÅT#; . EW9ORK .9 ABC News 8. American Psychiatric Association. (1987). Alkohol Idiosynkratisk berusning. Diagnostiska och STATISTISKA MANUELLA AV MENTALISKA STÖRNINGAR REDAD TEXTREVISION P 7ASHINGTON$# ,EVERICH3 !LTSHULER,, &RYE-! SWITTA I MÄNNISKA OCH MÄNNISKA patienter med 2 MÄNSKA PÅ MÄNNISKA OCH MÄNNISKOR Depression under akuta och fortsättningsförsök av venlafaxIN SERTRALINE OCH BUPROPIONASADJUNKTSTOMMÖDSTABILISERINGAR&OCUS n 10. Physicians Desk Reference. (2008) Medical Economics Montvale, NJ 11. Acharya N, Rosen AS, Polzer J P, et al (2006) Duloxetine: meta-analyser av självmord i kliniska beteenden och självmordsanalyser. Depressiv sjukdom. J Clin Psychopharm n 12. Mittal V, Brown WA, Shorter E (2009) Har patienter med depression en ökad risk för suicid ATT BÖRJA ATT ÅTERHÄLTA0SYKIATRIC3ERVn "ROWN4- 3KOP"0 -ARETH4 0ATOFYSIOLOGYOCHHANTERING AV DEN ANDRA ANDRA OCH HANTERING AV DEN ANDRA ANDRA OCH HANTERING AV HANNA 0 OCH HANTERING AV HANNA 0 OCH ANDRA! EROTONINSYNDROM INDUCERAD AV LÅG DOSEVVENLAFAXINE4HE!NNALS AV 0HARMAKOTERAPI n 15. State of Connecticut v. Christopher DeAngelo, CR 97010866S (Conn. Super., 2000) "OND!* 3ILVEIRA*# 4HECOMBINATIONOFALPRAZOLAMANDALCOHOLONBEHAVIORALAGGRESSION*3TUD!LCOHOL VERSION AND #OLE#STAVENTI AND #OLE#ESTA/STAVENTI! KINGALPRAZOLAM OCH ANDRA BENSODIAZEPINER*#LIN0SYCHIAT3UPPL 18. Ingram IM, Timbury GC (1960) Biverkningar av librium Lancet 2: 766 19. Dietch J, Jennings R (1988) Aggressiv dyskontroll hos patienter som behandlas med bensodiazepiner *#LIN0SYCHIAT n 20. Gardner D, Cowdry R (1985) Alprazolam-Alprazolam inducerad dyskontroll i Borderline Personality $ISORDER!M*0SYCHIAT n 21. Bond AJ, Curran H, Bruce M et al (1995) Behavioural aggression in Panic Disorder after eight WEEKSTREATMENTWITHALPRAZOLAM*!FFECT$ISORDERS n 22. Welner M (2001) Drug-2001 underlättat sexuella övergrepp. Academic Press, New York $ADERMAN!- &REDRIKSSON" +RISTIANSSON- 6IOLENTBETEENDE IMPULSIVT beslutsfattande och anterograd amnesi under berusning av ﬂunitrazepam och alkohol eller andra DRUGSACASESTUDIER INFORENSICPSYKIATRISKA PATIENTER*! RAKTISK GERIATRIK ANVÄNDNING AV BENSODIAZEPINER BLAND ELDERLYPATIENTS0SYCHIATRIC3ERVn 25. Sadock BJ, Sadock AS (2007) Synopsis of psychiatry, 10th edn, Lippincott Williams Wilkins, Philadelphia 26. Roy-Byrne P (2005) GABA-Benzodiazepin-funktionen, CHIAT-INX-receptorn, receptorn för GABA-benzodiazepin och IEATINXN-strukturen, CHIAT-INX-receptorn 27. Abrahm J (2002) Transnationell industrimakt, läkarkåren och tillsynsstaten: biverkningar av läkemedel och krisen över halcions säkerhet i Nederländerna och Storbritannien. Soc Sci Med 55:1671–1690 28. Busto U, Sellers E M, Narango C A, et al (1986) Patterns of benzodiazepine abuse and dependence"RIT*!DDICTn ,ADER- "ENZODIAZEPINEDEPENDENCE)NT2EV0SYENZIEUSIA ANDDEPENDENCE*#LIN0SYCHIATR n

806

M. Welner et al.

"OSWELLV3TATE 3OD&LA!PP !MERICAN0SYCHIATRIC!SSOCIATION $IAGNOSTICOANDSTATISTICALMANUALOFMENTALDISORDERS TH%D4EXT2EVISION7ASHINGTON $# -ALETZKY" 4HEDIAGNOSOF0ATHOLOGICAL)TUNCOLICATIONOFn $NTOXICATIONOFn $nOL$DOXICATIONOFNSHOL$NTOXICATIONOFN SHUN$N SHINGTON RIMINAL,AW,12EV 4ACKETTV#OMMONWEALTH+Y 37+Y #OMMONWEALTHV7ALKER0A